頑固高血壓課件

1、惠汝太2015-03-16頑固性高血壓頑固性高血壓還是叫難治性高血壓定義：Resistant, or difficlult to treatTreat resistant 治療頑固的高血壓American Heart Association (AHA) defined resistant hypertension in a 2008 scientific statement.5AHA頑固性高血壓定義：順應(yīng)服用3類不同降壓藥，包括一個(gè)利尿劑，最大耐受量，血壓仍不達(dá)標(biāo)。類治療頑固的高血壓-apparent treatment resistant hypertension(aTRH) has bee

2、n used in the literature to encompass patients with BP 140/90 mm Hg who take 3 antihypertensive medications, 包括白大衣高血壓，以及降壓藥依從性不太好的高血壓患者12and13Lastly, the termrefractory hypertensionmay refer to patients whose BP remains uncontrolled after 3 visits to a hypertension clinic over 6 months.14劑量？服藥時(shí)間？糖尿病

3、患者，慢性腎病患者達(dá)標(biāo)一樣（2014，JNC-8）Date of download: 7/14/2014From: Resistant Hypertension: A Review of Diagnosis and ManagementJAMA. 2014;311(21):2216-2224. doi:10.1001/jama.2014.5180First-Line 3-Drug Treatment With Diuretic Therapy for Resistant HypertensionFigure Legend:Date of download: 7/14/2014From: Res

4、istant Hypertension: A Review of Diagnosis and ManagementJAMA. 2014;311(21):2216-2224Fourth- and Fifth-Line Drug Therapy for Resistant HypertensionFigure Legend:the termrefractory hypertensionmay refer to patients whose BP remains uncontrolled after 3 visits to a hypertension clinic over 6 months.14

5、Proceedings from Duke Resistant Hypertension Think TankSreekanth Vemulapalli,MDa,Jamy Ard,MDb,George L. Bakris,MDc,Deepak L. Bhatt,MD, MPHd,Alan S. Brown,MDe,William C. Cushman,MDf,Keith C. Ferdinand,MDg,John M. Flack,MD, MPHh,Jerome L. Fleg,MDi,Barry T. Katzen,MDj,John B. Kostis,MDk,Suzanne Oparil,

6、MDl,Chet B. Patel,MDa,m,Carl J. Pepine,MDn,Ileana L. Pia,MD, MPHo,Krishna J.Rocha-Singh,MDp,Raymond R. Townsend,MDq,Eric D. Peterson,MD, MPHa,m,Robert M. Califf,MDa,m,Manesh R. Patel,MDa,m, /science/journal/00028703 Volume 167, Issue 6, June 2014, Pages 775788.診斷：排除診斷法Treatment-resistant hypertensio

7、n diagnosis擬診為 證實(shí)測(cè)量準(zhǔn)確， 最佳藥物依從 ， 真正頑固性 解除干擾血壓的 排除繼發(fā)性治療高血壓 生活習(xí)慣 高血壓 頑固 高血壓排除生活習(xí)慣的干擾鹽干擾降壓的物質(zhì)：止疼藥，甘草，滴鼻藥，前列腺肥大-受體興奮劑酒肥胖排除繼發(fā)性高血壓Renal parenchymal diseaseRenal artery diseaseAldosteronismHyperthyroidismHypothyroidismCoarctation of the aortaCushings syndromePheochromocytoma患病率 10%-15%？ An analysis of the N

8、ational Health and Nutrition Examination Survey found that the prevalence of uncontrolled hypertensive patients taking 3 antihypertensive medications has increased from 15.9% (1998-2004) to 28.0% (2005-2008) of treated patients (P .001).實(shí)際患病率比以前報(bào)告的低得多20萬新診斷高血壓患者中，治療頑固的高血壓占1.9%，Among 205,750 newly di

9、agnosed hypertensive patients in the combined Kaiser databases, 1.9% were found to have aTRH, defined as uncontrolled BP on 3 antihypertensive medications or controlled BP on 4 antihypertensive medications, plus 80% medication adherence at one-and-a-half years of follow-up. （Kaiser 北加利福尼亞 與 Kaiser C

10、olorado 數(shù)據(jù)庫）頑固性高血壓-高CVD風(fēng)險(xiǎn)平均隨訪3.8 年, CV 事件, 死亡, 心梗, 充血性心衰, 腦中風(fēng), 慢性腎病, aTRH 組明顯增高(18% vs 13.5%;P .001); a矯正混淆因素, aTRH 仍然是CV 事件的高危因素 ( HR 1.47; 95% CI 1.33-1.62).15風(fēng)險(xiǎn)高69,055 例高血壓研究（international Reduction of Atherothrombosis for Continued Health Registry of individuals with known atherothrombotic CV di

11、sease or multiple risk factors for atherosclerosis ）發(fā)現(xiàn)，高血壓患者中aTRH,患病率12.7，與沒有 aTRH的高血壓患者比較, aTRH患者心血管死亡，心肌梗死，腦中風(fēng)風(fēng)險(xiǎn)增高 。多因素分析(HR 1.11; 95% CI 1.02-1.20) (P= .017), 非致命性腦中風(fēng)風(fēng)險(xiǎn)增加26% (HR 1.26; 95% CI 1.10-1.45)(P= .0008) ，心衰住院 風(fēng)險(xiǎn)增加36% (HR 1.36; 95% CI 1.23-1.51) (P .0001).家測(cè)血壓，12小時(shí)動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測(cè)白大衣高血壓 30%隱蔽性高血壓10

12、%晨峰血壓升高頑固性高血壓-最常用的4類降壓藥1.RAAS靶向藥物: ACEIs, ARBs, 直接腎素抑制劑, -阻滯劑, 利尿劑:腎功2.CCBs: 擴(kuò)張動(dòng)脈,減少周圍阻力 3. -阻滯劑:降低去甲腎上腺素的突觸后縮血管效應(yīng),沒有詢證醫(yī)學(xué)證據(jù)臨床會(huì)獲益4. 作用于中樞的藥物，減少交感輸出。 可樂寧(0.075mg qd), 利美尼定（Rilmenidine) 1mg qd, 莫索尼定（Moxonidine)0.2mg-0.6mg qd, 副作用比可樂定輕 甲基多巴利尿劑劑量一般推薦12.5mg-25mg，但是臨床試驗(yàn)最有效劑量50mg或50mg以上 ；a meta-analysis of

13、randomized trials with ambulatory blood pressure monitoring (ABPM) outcomes indicated that it was less efficacious at these doses than at 50 mg.34（）。氯噻酮25mg qd，24小時(shí)平穩(wěn)降壓，將夜間血壓，由于雙克50mg qd。利尿劑最佳使用方式1.根據(jù)腎功能加利尿劑:eGFR2.無效加量(雙克每天不要超過25mg; 每天12.5mg不會(huì)增加糖尿病風(fēng)險(xiǎn)), 3.有糖尿病: 吲哚帕胺不增加糖尿病風(fēng)險(xiǎn)4.尿酸高或痛風(fēng): 阿米洛利,氨苯蝶啶, 科素亞+12

14、.5mg雙克),醋氮酰胺5.更換利尿劑袢利尿劑“抗利鈉利尿反跳效應(yīng)”rebound antinatriuretic effect (braking phenomenon)攀利尿劑血漿半衰期相當(dāng)短（托拉塞米 torsemide 除外），利尿藥效很快消失，若一天一次，在下一次給藥前既已消失，鈉重吸收增加，完全抵消前一次藥的利鈉利尿作用。 因此，治療效果大打折扣。克服方法：若用短效袢利尿劑，每日要多次給藥。拖拉塞米：作用時(shí)間長，一日一次沒有反跳，減少左心室肥厚效果好）噻嗪類螺內(nèi)酯，速尿 ，阿米洛利傳統(tǒng)老藥聯(lián)合治療 ，特別是鈉平衡與RAS, 影響血壓控制的主要因素；新策略：使用作用于不同腎節(jié)段的利尿劑

15、聯(lián)合治療頑固性高血壓（sequential nephron blockage，SNB) （J Cardiovasc Pharmacol. 1997;29:367-372）；另一策略：聯(lián)合不同RAS 阻斷劑（sequential RAS blockage (SRASB：ACEI+阻滯劑) Circulation. 2004;109:2492-2499, 目的減少負(fù)反饋帶來的降壓消極效應(yīng)。速尿螺內(nèi)酯Amiloride-sensitive sodium channel (ENaC) subunitsin the late distal convoluted tubules, connecting t

16、ubules, and collecting ducts in thekidneys(the same fortriamterene)序貫治療嘗試噻嗪3年隨訪, 利尿劑與beta1 阻滯劑沒有顯著升高血糖為農(nóng)民找便宜降壓藥國家863項(xiàng)目：河南大別山地區(qū)農(nóng)村高血壓、腦中風(fēng)危險(xiǎn)因素早期識(shí)別與干預(yù)。3年隨訪, 利尿劑與beta1 阻滯劑沒有顯著增加糖尿病發(fā)生率為農(nóng)民找便宜降壓藥國家863項(xiàng)目：河南大別山地區(qū)農(nóng)村高血壓、腦中風(fēng)危險(xiǎn)因素早期識(shí)別與干預(yù)。亞臨床與臨床類鹽皮質(zhì)類固醇增多占aTRH多達(dá)20% ，2008 AHA 頑固性高血壓專家共識(shí)推薦醛固酮拮抗劑作為治療的組成部分an40加醛固酮受體拮抗劑是

17、aTRH血壓進(jìn)一步下降aTRH ：利尿劑+ACEI或ARB，再加螺內(nèi)酯12.5-50 mg/day of spironolactone ，6周平均降低21/10 mm Hg ，6個(gè)月治療平均降壓 25/12 mm Hg Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes TrialBlood Pressure Lowering Arm, spironolactone was associated with a 21.9/9.5 mm Hg reduction in BP (95% CI: 20.8-23.0/9.0-10.1 mm Hg;P .001) in the app

18、roximately 1,400 patients who received this agent as their fourth-line drug.42噻嗪利尿劑（抑制腎臟遠(yuǎn)曲小管Na-Cl共轉(zhuǎn)運(yùn)體），能夠逆轉(zhuǎn)這些病征。 提示KLHL3 與CUL3 在此腎遠(yuǎn)端單位部位表達(dá), KLHL3 與CUL3突變與本病之間存在一種機(jī)制上的聯(lián)系, 增加 Na-Cl重吸收, 導(dǎo)致高血壓、高血鉀、代謝性酸中毒。噻嗪利尿劑PHAII ，小劑量噻嗪利尿劑有效。醛固酮患者60歲男，血清肌酐高，沒有用醛固酮受體拮抗劑血壓190-210/110-130mmHg 降壓藥： 早 晚奧美沙坦 20mg， 20mg氫氯噻嗪

19、12.5mg X緩釋倍他樂克 47.5mg X施慧達(dá) 5mg X拜阿司匹林 100mg X特拉唑嗪 X 4mg舒降之 X 20mg4周以后，155-130/80-85 mmHg RegionCompoundStatusGlobalNeutral endopeptidase inhibitor (with ARB)Phase 2/3EUDopamine -hydroxylase inhibitorPhase 2USEndothelial nitric oxide synthase modulatorPhase 2JapanIkappaB kinase inhibitorPhase 2EUNa+/

20、K+ATPase modulatorPhase 2USNatriuretic peptide receptor agonistPhase 2EUPhosphodiesterase 5 inhibitorPhase 2NAUricosuric agent (w/diuretic)Phase 2EUVaccine (angiotensin I)Phase 2APACORL1 receptor agonist (w/ diuretic)Phase 1USPhosphodiesterase 5 inhibitorPhase 1USVIP 2 receptor agonistPhase 1EUVacci

21、ne (angiotensin II)Suspended in phase 2EU, European Union;US, United StatesNA, not applicable;APAC, Asia Pacific;Na+/K+, sodium potassium;ATPase,.13類新的降壓藥在1-3期臨床試驗(yàn)療效精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)詢證醫(yī)學(xué)EffectivenessEfficiencyEfficacy排除繼發(fā)性高血壓：頑固性高血壓病例70歲，男性，慢性腎病III期，血脂異常，來高血壓門診看頑固性高血壓高血壓病史39年，一直到5 -6年前血壓一直控制很好，1）用藥：替米沙坦，氫氯噻嗪，阿替洛

22、爾。 盡管已經(jīng)用到最大量，但是收縮壓仍然185-210 mm Hg，舒張壓90 -100 mm Hg之間。2）替米沙坦，氫氯噻嗪，阿替洛爾+Aliskiren：血壓仍不能控制；3）替米沙坦，氫氯噻嗪，阿替洛爾+Aliskiren +氨氯地平：出現(xiàn)下肢水腫，停氨氯地平；改新的6個(gè)藥的治療方案：纈沙坦, 160 mg qd; eplerenone, 50 mg bid; carvedilol, 25 mg bid ; hydralazine, 100 mg tid ; clonidine, 0.1 mg bid;bumetanide, 1 mg qd,家測(cè)血壓（135/85,夜間90 mL/min

23、 per 1.73 m2).血鉀低正常提示原發(fā)性醛固酮增多癥；為了檢查原醛，調(diào)整降壓藥； 停用已知改變血漿腎素與醛固酮水平的藥物（內(nèi)分泌學(xué)會(huì)建議），包括依普利酮, 纈沙坦, 布美他尼停藥6周, 取代他們的是多沙唑嗪，肼苯噠嗪，卡維地洛，可樂寧。6周后進(jìn)行原醛篩查試驗(yàn)：血清醛固酮52 ng/dL，明顯升高(正常 16 ng/dL; 轉(zhuǎn)變成pmol/L, X 27.75) ，而血漿腎素活性明顯抑制，該實(shí)驗(yàn)室化驗(yàn)方法可以查到的下限1 ng/mL /小時(shí) (正常, 2.9-10.8 ng/mL /小時(shí))確診試驗(yàn)：靜脈鹽水抑制試驗(yàn)（方法，2000ml，4小時(shí)），盡管鹽負(fù)荷，血清醛固酮仍然26 ng/dL

24、（應(yīng)當(dāng)抑制在50%以上）；原醛腺瘤？定位診斷：腹部增強(qiáng)CT顯示8 mm -10 mm 直徑的結(jié)節(jié)，兩側(cè)，無惡性特征（惡性特征？）分側(cè)腎上腺靜脈取血化驗(yàn)醛固酮：右側(cè)分泌高醛固酮。治療：右側(cè)腎上腺切除，血壓明顯降低（血鉀與血壓恢復(fù)的比例與時(shí)間？），術(shù)后只需要2個(gè)降壓藥，血壓控制在 140/90 mm Hg.Date of download: 7/14/2014Copyright 2014 American Medical Association. All rights reserved.From: Resistant Hypertension: A Review of Diagnosis and

25、ManagementJAMA. 2014;311(21):2216-2224. doi:10.1001/jama.2014.5180Secondary Forms of Hypertension Associated With Resistant HypertensionFigure Legend:頑固性高血壓當(dāng)中繼發(fā)性高血壓309例16-30歲（平均24.05.2歲）青年難治性高血壓住院（2002-2008年）患者病因分析 青年難治性高血壓有40%能找到原因，解除病因，免得終生服藥。 比率 原發(fā)性高血壓 185例 59.9% 繼發(fā)性高血壓占 124例 40.1% 腎動(dòng)脈性高血壓 88例 28

26、.5% 主動(dòng)脈縮窄 13例 4.2% 原醛 9例 2.9% 腎實(shí)質(zhì)高血壓 5例 1.6% Liddle 綜合征 3例 1.0% 其他原因 3例 1.0% 未分類 3例 1.0% 其他原因：1例白大衣高血壓，1例柯興氏，1例腎素瘤 吳燕，惠汝太等，未發(fā)表資料，2010 43 Liddle 氏綜合征：我室已經(jīng)確診4個(gè)家系 汪一波,惠汝太等，Clinical Endocrinology 2007患者22歲，男，13歲查體發(fā)現(xiàn)高血壓，2006年來阜外就診, 血壓: 160/120mmHg，4個(gè)降壓藥無效?；?yàn): 血鉀：3.05mEq/L, 24小時(shí)尿鉀：37mmol（血鉀30mEq，提示存在高醛固酮血

27、癥）雙腎上腺增強(qiáng)CT：正常；雙腎超聲：無異常；血漿腎素活性（PRA）：立位 0.03ngAI/ml/小時(shí)， 血醛固酮：78.5 pg/ml（參考值63.0239.6pg/ml）24小時(shí)尿醛固酮：0.42ug（參考值1.08.0ug）治療反應(yīng)：安體舒通160mg/天；兩周，血壓、血鉀無反應(yīng)。 臨床特點(diǎn)少年高血壓（95有繼發(fā)原因）降壓藥反應(yīng)不好：難治性高血壓低血鉀,高血壓：提示原醛或GRA（血、尿醛固酮高）血、尿醛固酮正常安體舒通治療無效，但血壓也沒加重。CT：腎上腺無占位病變，無增生擬診：非原醛低血鉀高血壓： （1） Liddle 氏綜合征：上皮鈉通道突變； (2) 妊娠加重的高血壓：鹽皮質(zhì)類固

28、醇受體突變； （安體舒通加重高血壓） （3） AME（類鹽皮質(zhì)類固醇增多癥）：11HSD 2突變， （噻嗪類/螺內(nèi)酯有效，本例螺內(nèi)酯無效）Liddle 氏綜合征是一種罕見的常染色體遺傳病，由上皮鈉通道C末端- 或-亞單位截短或錯(cuò)義突變所致；上皮鈉通道由基因SCNN1B 或SCNN1G編碼；這些突變使上皮鈉通道不能被胞飲失活，導(dǎo)致鈉通道持續(xù)激活，鈉重吸收增加，高血壓，低血鉀噻嗪利尿劑醛固酮ENaCLiddle 氏綜合征：最常見的單基因高血壓診斷：周圍血基因組DNA上皮鈉通道基因突變治療：低鈉飲食，ENaC抑制劑：阿米洛利 5mg-10mg qd ）；氨苯蝶啶：100mg，兩周后血壓維持在130-

29、120/80-70mmHg，血鉀4.0mEq/L。去美國留學(xué)。可以做選擇性生育！鹽皮質(zhì)類固醇受體拮抗劑無效分泌鹽皮質(zhì)類固醇醛固酮分泌糖皮質(zhì)類固醇腎上腺性激素腎上腺髓質(zhì)嗜鉻細(xì)胞分泌腎上腺素和去甲腎上腺素，兒茶酚胺激素。 51鹽敏感單基因高血壓負(fù)擔(dān) 單基因高血壓 患病率糖皮質(zhì)激素可以抑制的醛固酮增多癥（GRA） 罕見Liddle氏綜合征 罕見（4個(gè)家系）AME-擬鹽皮質(zhì)類固醇增多癥： 原發(fā)目前報(bào)告100例左右， 但是高甘草攝入很多，抑 制11HSD-2鹽皮質(zhì)激素受體突變：妊娠高血壓綜合征患病率為6.1%，年出生1600萬 S810 L （江西二附院，中華高血壓雜志2008年3期）， 妊娠高血壓患病

30、率也已達(dá)到5%-10% ，年80萬-160萬 MR突變?nèi)焉锔哐獕赫既焉锔哐獕旱?%（5萬-10萬）Gordon綜合征 罕見 先天性腎上腺皮質(zhì)增生 典型病例的患病率約為10/10萬（14萬）， 而非典型的患病率約為典型的10倍（140萬）， 并有種族特異性。52典型的患病率約為10/10萬，而非典型的患病率約為典型的10倍，并有種族特異性。160萬患者1、21-羥化酶缺乏癥，占典型病例的9095， 21-羥化酶基因定位于第6號(hào)染色體短臂（6p21.3），與HLA基因 族緊密連鎖，由A基因（CYP21A）和B基因（CYP21B）兩個(gè)基 因座構(gòu)成，CYP21B又稱CYP2，是21羥化酶的編碼基因：

31、CIP21A又稱CYP21p，是無功能的假基因。表現(xiàn)三種類型： （1）單純男性化型 （2）失鹽型 （3）非典型型 2、11-羥化酶缺陷，約占本病的58，3、3-羥類固醇脫氫酶缺乏癥4、17-羥化酶缺乏癥8/37先天性腎上腺皮質(zhì)增生- 鹽敏感高血壓,伴性腺紊亂53繼發(fā)性高血壓發(fā)病年齡 血漿腎素活性醛固酮K遺傳方式致病基因病因治療糖皮質(zhì)激素可以抑制的醛固酮增多癥（GRA）2030 常染色體顯性CYP11B2嵌合CYP11B1基因；治療：地塞米松Liddle氏綜合征30 常染色體顯性SCNN1B,SCNN1G 治療：阿米洛利氨苯蝶啶AME-擬鹽皮質(zhì)類固醇增多癥兒童或成人 常染色體陰性11HSD-2，甘草。治療：螺內(nèi)酯，補(bǔ)鉀、限鈉，激素糾低鉀鹽皮質(zhì)激素受體突變 20或30 常染色體顯性MR，6%妊娠高血壓，螺內(nèi)酯加重高血壓，終止妊娠Gordon 綜合征，家族性高鉀性高血壓或型假性低醛固酮20或30，高血鉀、高血氯、低腎素性高血壓 /-常染色體顯性WNK1、WNK4 噻嗪類利尿劑非常有效先天性腎上腺皮質(zhì)增生兒童或青春期 /-/-常染色體陰性CYP11B1CYP17 臨床表型：皮質(zhì)-臨床+生化+