銀屑病治療歷史的回顧和展望

1、銀屑病治療歷史的回憶和展望【摘要】由于銀屑病尚不能根治，其治療史是從單純依靠藥物走向?qū)颊哒w的適宜處理、改善病情的過程?！娟P(guān)鍵詞】銀屑??；治療；回憶；展望銀屑病是常見的慢性皮膚病之一，據(jù)我國1984年大規(guī)模流行調(diào)查，其患病率為1.23，發(fā)病率為0.1，患病率雖然較西方國家低，但我國人口眾多，那么并不意味患者數(shù)目少，如隨著我國人口增加，同時考慮到城市化的進展，患病率增加，采用遞推的方法計算，目前患者至少有400500萬，銀屑病仍然是我國重點防治的皮膚病之一，盡管多年的研究進展，此病的防治至今尚未打破，仍然是皮膚科研究工作者的難題。縱觀銀屑病藥物治療的歷史，我國從20世紀50年代學習前蘇聯(lián)的芥子

2、氣軟膏、普魯卡因封閉、自血療法；60年代的白血寧到70年代的乙亞胺、80年代的乙雙嗎啉，大多數(shù)藥物或因其療效不明顯，或因其不良反響大而被淘汰，這和國際上的情況類似。英國學者Fry(1988)在回憶銀屑病治療史時提到，近百年來不斷有抗銀屑病的藥物問世，但多數(shù)是風行一時，許多藥物或是療效不顯著，或是有嚴重副作用而被淘汰如重金屬和抗腫瘤藥物，真正平安有效、經(jīng)得起時間考驗的卻為數(shù)不多，而且銀屑病不能根治，遲早要復發(fā)，他在結(jié)論中希望再有100年銀屑病可以治愈。回憶我國近半個世紀以來，銀屑病的治療情況也確實如此，至今，銀屑病仍是一種終身的皮膚病，不能治愈。據(jù)國外歷史中的記載，早年治療銀屑病最為有效的口服藥

3、為砷劑如Fler氏液亞砷酸鉀溶液，其次還有松節(jié)油、銻劑、斑蝥和磷；外用有肥皂、水楊酸酊和堿水浴去除鱗屑，以及焦油制劑、萘酚、麝香草酚、白降汞、焦性沒食子酸、松節(jié)油和柯椏素(hrysarbin，過去稱驅(qū)蟲豆素等。值得一提的是，國內(nèi)除用煤焦油外，在中醫(yī)文獻中有黑豆餾油治療皮膚病的記載，該制劑用于銀屑病比其他焦油制劑刺激性?？聴克貋碜园臀鞯目聴繕?，是柯椏樹中的柯椏粉Gapder，從巴西由葡萄牙人進口到印度，用來治療癬菌病，由于誤診，發(fā)現(xiàn)治療銀屑病有效，首先由BalannSquire(1876)報告用大黃酸軟膏治療銀屑病，而大黃酸是來自柯椏粉，以后證實柯椏粉中有效成分是柯椏素?？聴克厥?-甲基地蒽酚蒽

4、林，即地蒽酚的前身。1916年Galesky等合成了地蒽酚用于銀屑病的治療，地蒽酚療效肯定，長期應用無系統(tǒng)毒副作用，一直是治療銀屑病的外用藥之一。后來又有該藥的構(gòu)造和劑型、用法的改進如十一酰地蒽酚，硬膏的短暫療法，主要是減少其對皮膚的染色和刺激性。1900年開始用X-ray治療銀屑病，大約有50年的歷史。Behet1936認為雖然該方法暫時有效，但不能治愈銀屑病，到20世紀4050年代由于X-ray的致癌和其他副作用，該方法逐漸被淘汰。Finsen(1903)首先用紫外線(UVR)來治療尋常性狼瘡；Aldersn(1923)報告其對銀屑病有好的作用。為了增加紫外線對皮膚的作用，Gekeran研

5、究光敏劑，并在1925年報告，在照光前外用粗制煤焦油能增加紫外線的效果。此法一直應用至今。1953年Ingra建議，煤焦油水浴后照射紫外線，再用地蒽酚軟膏能增加治療銀屑病的效果，所謂Ingra療法。另外，早在古代埃及人根據(jù)民間的經(jīng)歷，用生長在尼羅河畔的植物大阿美Aiajus的種子含補骨脂素的衍生物來治療白癜風，1947年埃及的化學家從這種植物中提出有效成分，主要是8-甲氧基補骨脂素8-P，是一種強光敏劑，后來結(jié)合紫外線廣泛用于白癜風的治療。1973年先是Trnnier和Shule外用補骨脂素類加UVA，繼而Parish等報告口服該制劑加高強度的UVA治療銀屑病即PUVA獲得很好的效果。但所限制

6、的是長期應用有致皮膚癌的問題。1950年，皮質(zhì)類固醇類如ATH、可的松和氫化可的松問世，開始用于皮膚病治療，但對銀屑病沒有什么效果，外用氫化可的松也是如此。在20世紀50年代經(jīng)改變此激素的分子構(gòu)造，合成潑尼松和曲安西龍口服，說明對銀屑病有中等的療效，但和其他治療相似，這些藥物只是暫時抑制，停藥后疾病又復發(fā)。由于長期皮質(zhì)類固醇治療的副作用和停藥后的反跳，這些藥不能被廣泛承受。到20世紀60年代早期，進一步改變激素的分子構(gòu)造，引進了強效皮質(zhì)類固醇制劑，如氟輕松和倍他米松17戊酸酯治療銀屑病有效，特別是用封包療法能增加藥物的吸收，但到了60年代末期，人們更熟知其副作用，長期應用會造成皮膚萎縮，大面積

7、應用會抑制垂體腎上腺軸。70年代更強的外用類固醇類如丙酸氯倍他索合成，其抗銀屑病的效果也更強，但副作用仍然和強效皮質(zhì)類固醇一樣。如今看來很明顯，這類制劑不是治療銀屑病所希望的靈丹妙藥，主要是副作用限制了它們的長期應用。此外，不斷連續(xù)外用，效果會降低，即發(fā)生了所謂的快速免疫tahyphylaxis，機體的應答性逐漸減低。1951年Gubner用葉酸拮抗藥氨蝶呤白血寧，ainpterine治療風濕性關(guān)節(jié)炎，其中有一患者同時有銀屑病，發(fā)現(xiàn)銀屑病皮損很快消退。接著他用其治療銀屑病得到很好的效果。在20世紀50年代包括我國用其治療銀屑病興盛一時，但其副作用較大，特別是發(fā)生白血病，很快被其衍生物甲氨蝶呤T

8、X所替代，到20世紀60年代TX廣泛用于銀屑病的治療，但要注意其有肝毒性的副作用。自從Karrer等1931測出視黃醇retinl的構(gòu)造式，獲得了諾貝爾獎后，僅僅12年維生素A就合成成功。1943年Straufjrd開始用維生素A治療尋常性痤瘡，由于其治療指數(shù)低，開始尋找高效低毒的化合物。1946年合成了全反式維A酸all-transretiniaid，at-RA，tretinin，1959年開始外用，至1960年德國皮膚病學家Stuttgen用于治療各種角化不良以及角化過度性皮膚病，如銀屑并魚鱗病等。1955年異維A酸13-isretiniaid，istretinin問世，1971年以后開始

9、用于口服治療痤瘡，1982年美國FDA批準其治療嚴重性和囊腫性痤瘡。1972年Bllag發(fā)現(xiàn)阿維A酯etretinate，Tigasn和阿維Aaitretin，netigasn對化學誘導嚙齒動物的乳頭瘤有良好的治療指數(shù)。1986年美國開始用阿維A酯治療銀屑病，其后，羅氏Rhe藥廠用阿維A替代了阿維A酯(Kligan，1998)。維甲酸類藥外用方面，為了進步療效的同時降低不良反響，醫(yī)藥工業(yè)又研制出受體選擇性的維A酸類藥，1990年合成了阿達帕林adapalene，此藥得到了美國FDA批準用來治療痤瘡，顯示出刺激性小，進步了患者的依從性；1992年又合成另一個新藥乙炔化維A酸aetyleniret

10、inid他扎羅汀tazartene，顯示出治療銀屑病的價值，而且能延長緩解期。但維A酸類藥物有致畸等的副作用。維生素D3膽骨化醇在體內(nèi)代謝，轉(zhuǎn)化為活性產(chǎn)物骨化三醇alitril，即二羥基維生素D3，其在調(diào)節(jié)腸道鈣吸收、骨鈣代謝和預防佝僂病中起重要作用。1985年，rit等在日本用骨化三醇前體1(H)維生素D3，0.75g/d口服治療1例老年骨質(zhì)疏松患者，意外發(fā)現(xiàn)患者的嚴重銀屑病也得到了改善。隨后，筆者又給17例銀屑病患者口服此劑1.0g/d，經(jīng)6周治療，13例改善。由此人們開始研究骨化三醇治療銀屑病，由于骨化三醇有升高鈣的作用，不適于治療銀屑病，人們開發(fā)了卡泊三醇aliptril，1988年K

11、ragballe等首次用其治療銀屑病，獲得滿意結(jié)果。我國最早試用該藥丹麥利昂公司消費，商品名大力士軟膏是北京醫(yī)科大學第一醫(yī)院皮膚科1994年用其治療銀屑病患者，獲得令人鼓舞的效果?，F(xiàn)已廣泛外用治療銀屑玻近30年研制出治療銀屑病的藥物還有環(huán)孢素ylsprin，它有免疫抑制作用，用來增加器官移植的效果，后來發(fā)現(xiàn)其對自身免疫疾病也有好的作用。1979年euller和Herann，一樣于氨蝶呤，用環(huán)孢素治療類風濕性關(guān)節(jié)炎，同時對銀屑病有好的效果，但不象Gubner用氨蝶呤，他們和皮膚科學界都沒有對這一效果進一步觀察，如Rk等1986年的皮膚病教科書中還沒有關(guān)于環(huán)孢素治療銀屑病的文獻。隨著Baker觀察

12、到在銀屑病表皮中T輔助細胞的進入和激活，提出激活的T輔助細胞在銀屑病發(fā)病機理中的重要性，環(huán)孢素的抑制T細胞作用對銀屑病去除是有效的，確實，至今該藥說明治療銀屑病有高效，但應用可能受腎毒性的副作用和高血壓危險的限制。祖國醫(yī)藥治療銀屑病也有多年的歷史，中醫(yī)對銀屑病的辨證多采用趙炳南老中醫(yī)的血熱與血燥兩大型類，也有的加上了血淤型。辨證施治對該病有良效。但仍以回憶性的個案報道居多，而按照合理性、代表性、隨機化和可重復設(shè)計的臨床試驗較少，特別是缺乏辨證分型的客觀實驗室指標，缺乏通過系統(tǒng)的臨床和實驗研究，以客觀為根據(jù)的統(tǒng)一證型挑選出確切的方藥，難以按循證醫(yī)學evidene-basedediine的要求，進

13、展薈萃分析(eta-analysis)。而且說明其療效機制也是今后研究銀屑病治療的方向。我國開發(fā)的抗銀屑病藥物是雷公藤多甙，該藥是衛(wèi)茅科植物雷公藤Tripterygiuilfrdii去皮根中提取的有效成分。雷公藤在民間用來治療關(guān)節(jié)炎有效，20世紀試用其治療麻風反響，效果顯著，不但能使神經(jīng)痛、關(guān)節(jié)痛減輕，而且發(fā)現(xiàn)能使結(jié)節(jié)性紅斑消退。中國醫(yī)學科學院皮膚病研究所用其開發(fā)出雷公藤多甙，并發(fā)現(xiàn)其有較強的抗炎和免疫抑制作用，能治療類風濕性關(guān)節(jié)炎和多種皮膚病，其中包括關(guān)節(jié)病型銀屑病，后來又發(fā)現(xiàn)對紅皮病型和膿皰型銀屑病及點滴狀銀屑病和急性進展期銀屑病也有好的效果，但對慢性斑塊狀銀屑病效果不佳?？傊中驼撝?/p>

14、，嚴格控制用藥劑量，注意用藥過程的不良反響。正如Fry1988所提出，現(xiàn)今可用的治療藥物是根據(jù)經(jīng)歷，經(jīng)過很多淘汰，逐步開發(fā)出來的，所以并不奇怪其開展很慢。以后的開發(fā)新藥，或者是遇到時機有幸發(fā)現(xiàn)，或更可能是由于對銀屑病發(fā)病機理的認識，從而研制出新的療法。正是后者，由于近年來，隨著對該病發(fā)病機制的深化理解以及生物工程技術(shù)的迅速開展，已開發(fā)和正在研制多種生物制劑，包括與銀屑病有關(guān)的抗細胞因子制劑，為中等到嚴重銀屑病患者帶來平安、有效和長期治療的希望。生物制劑，特別是TNF-封閉劑的研制和臨床應用是在銀屑病治療史上一大進展。雖然達不到根治本病的目的，一些制劑在近期療效上已顯示出其獨特的優(yōu)勢。然而，這一

15、類制劑價格非常昂貴，在美國患者如沒有保險或其他支付途徑，大多數(shù)人通常難以應用。因此，目前應用此制劑尚不符合我國國情。另外還存在不良反響等問題。據(jù)ShEinfeld(2022)查閱大量文獻認為，TNF-封閉劑并發(fā)的副作用通常很輕、耐受好、自限和少有理由停藥，但確偶有副作用；該劑與發(fā)生淋巴瘤只有微弱的聯(lián)絡，可能在嚴重充血性心衰患者中防止使用和在輕度心衰患者中慎重使用。假設(shè)預先監(jiān)測有結(jié)核，要防止促進結(jié)核活動發(fā)生。這些制劑，特別是英利昔單抗是致免疫性的，能導致發(fā)生中和抗體，其作用必須評估和再評估。少見的系統(tǒng)和皮膚副作用的發(fā)生、危險和好處必須與患者討論?？傊?，在銀屑病的發(fā)病機理上，針對一種細胞因子，設(shè)法

16、改變其活性，但也難免影響到人體整個免疫系統(tǒng)的不平衡狀況，其后果尚難意料?？傊镏苿┰谂R床觀察中，值得慎重選擇適應證，權(quán)衡其利弊。近期國外學者在銀屑病處理中認為，影響選擇的治療因素包括：年齡、銀屑病的類型、皮損涉及的部位及程度、過去的治療和合并的疾?。黄渌玫乃幬锖头椒閿?shù)并不多，局部治療：糖皮質(zhì)激素、地蒽酚、維生素D類似物、他扎羅廷窄波紫外線或PUVA光化學療法；系統(tǒng)治療：口服維甲酸、甲氨蝶呤TX、環(huán)孢素及生物制劑。但特別是泛發(fā)銀屑病及特殊型的患者應得到有經(jīng)歷的皮膚科醫(yī)生處理，如采用結(jié)合或輪換等方法治療。值得注意，興隆國家的衛(wèi)生世紀從20世紀開始到中葉醫(yī)藥時代以后，衛(wèi)生世紀已進入生活方式時

17、代，人民安康狀況的根本改善在于環(huán)境條件的改善，而不是醫(yī)療照顧。實際上影響安康的原因是慢性病，如腦血管并心臟并腫瘤、糖尿并意外、自殺等成為主要死因。而這些死因主要是行為因素造成的，如吸煙、飲食、酗酒和缺少體育鍛煉等，還有環(huán)境污染等導致的現(xiàn)代的環(huán)境災害。同樣，銀屑病是有遺傳背景、受環(huán)境影響的慢性皮膚病，在國外300年前陽光對其有好的作用，100年前其在夏季有好轉(zhuǎn)。人們熟知，海濱療養(yǎng)院是銀屑病患者的天堂。1991年美國出版了JhnPegan?治愈銀屑勃自然療法?HealingPsriasis：TheNaturalAlternative一書，2001年在舊金山世界銀屑病大會上，作者介紹該書中用養(yǎng)生法治

18、療銀屑病的研究結(jié)果，得到了很高的評價。他的假說符合對一些疾舶藥療不如食療的概念，強調(diào)患者自我照顧的重要性，如合理飲食、不吸煙飲酒、堅持鍛煉、堅決信心、重視友誼、小心用藥等養(yǎng)生之道。像銀屑病這種不能根治的心身疾病應從改善生活方式入手，研究適宜我國銀屑病患者的自然綠色療法。雖然銀屑病不能根治，但值得慶幸的是，我國學者對占有絕大多數(shù)的尋常型銀屑病患者進展大規(guī)模長期隨訪，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，患者病情的輕重可分為6型，初發(fā)病例有1/5患者疾病只發(fā)作一次便可長期15年以上處于臨床痊愈狀態(tài)，也只有不多的患者才可以稱為“頑癥，而且相當一局部和治療不當，沒有注意適當處理有關(guān)。據(jù)我國1984年對銀屑病的流行調(diào)查，北方患者多

19、于南方，城市患者多于農(nóng)村，缺醫(yī)少藥的農(nóng)村銀屑病患者病情并不比城市患者的病情嚴重，說明當時城市的藥物治療總體上并沒有改善患者疾玻上述的6種分型是基于長期隨訪的結(jié)果，推測決定銀屑病的病情輕重除環(huán)境因素外遺傳背景可能起決定作用，只是目前尚無客觀指標如實驗室的方法測定出的指標可以預知患者屬于哪一型，需要進一步來研究。目前對銀屑病患者病情的輕重分型，以及判斷治愈標準，多不包括緩解和隨訪的復發(fā)情況，這是由于觀察患者病情只能是根據(jù)患者的近期的臨床表現(xiàn)，并不能理解患者的遠期的轉(zhuǎn)歸。不過人們開始從患者生活質(zhì)量的角度來評價銀屑病的嚴重程度，重視機體整體性的測量hlistieasure，包括患者的心理缺陷和承受治療的程度，看來，這樣的評價更趨向合理?，F(xiàn)今在沒有找到銀屑病的致病基因和有可靠的基因療法，使該病根治之前，要注意改善患者的環(huán)境和生活方式及合理用藥，盡可能地延長疾病的緩解期，使患者生活得更美妙。(作者簡介：邵長庚，1932年生。1955年畢業(yè)于北京醫(yī)科大學，1956