銀屑病治療歷史的回顧和展望

1、銀屑病治療歷史的回憶和展望【摘要】由于銀屑病尚不能根治，其治療史是從單純依靠藥物走向?qū)颊哒w的適宜處理、改善病情的過程?！娟P(guān)鍵詞】銀屑病；治療；回憶；展望銀屑病是常見的慢性皮膚病之一，據(jù)我國(guó)1984年大規(guī)模流行調(diào)查，其患病率為1.23，發(fā)病率為0.1，患病率雖然較西方國(guó)家低，但我國(guó)人口眾多，那么并不意味患者數(shù)目少，如隨著我國(guó)人口增加，同時(shí)考慮到城市化的進(jìn)展，患病率增加，采用遞推的方法計(jì)算，目前患者至少有400500萬(wàn)，銀屑病仍然是我國(guó)重點(diǎn)防治的皮膚病之一，盡管多年的研究進(jìn)展，此病的防治至今尚未打破，仍然是皮膚科研究工作者的難題。縱觀銀屑病藥物治療的歷史，我國(guó)從20世紀(jì)50年代學(xué)習(xí)前蘇聯(lián)的芥子

2、氣軟膏、普魯卡因封閉、自血療法；60年代的白血寧到70年代的乙亞胺、80年代的乙雙嗎啉，大多數(shù)藥物或因其療效不明顯，或因其不良反響大而被淘汰，這和國(guó)際上的情況類似。英國(guó)學(xué)者Fry(1988)在回憶銀屑病治療史時(shí)提到，近百年來(lái)不斷有抗銀屑病的藥物問世，但多數(shù)是風(fēng)行一時(shí)，許多藥物或是療效不顯著，或是有嚴(yán)重副作用而被淘汰如重金屬和抗腫瘤藥物，真正平安有效、經(jīng)得起時(shí)間考驗(yàn)的卻為數(shù)不多，而且銀屑病不能根治，遲早要復(fù)發(fā)，他在結(jié)論中希望再有100年銀屑病可以治愈。回憶我國(guó)近半個(gè)世紀(jì)以來(lái)，銀屑病的治療情況也確實(shí)如此，至今，銀屑病仍是一種終身的皮膚病，不能治愈。據(jù)國(guó)外歷史中的記載，早年治療銀屑病最為有效的口服藥

3、為砷劑如Fler氏液亞砷酸鉀溶液，其次還有松節(jié)油、銻劑、斑蝥和磷；外用有肥皂、水楊酸酊和堿水浴去除鱗屑，以及焦油制劑、萘酚、麝香草酚、白降汞、焦性沒食子酸、松節(jié)油和柯椏素(hrysarbin，過去稱驅(qū)蟲豆素等。值得一提的是，國(guó)內(nèi)除用煤焦油外，在中醫(yī)文獻(xiàn)中有黑豆餾油治療皮膚病的記載，該制劑用于銀屑病比其他焦油制劑刺激性?？聴克貋?lái)自巴西的柯椏樹，是柯椏樹中的柯椏粉Gapder，從巴西由葡萄牙人進(jìn)口到印度，用來(lái)治療癬菌病，由于誤診，發(fā)現(xiàn)治療銀屑病有效，首先由BalannSquire(1876)報(bào)告用大黃酸軟膏治療銀屑病，而大黃酸是來(lái)自柯椏粉，以后證實(shí)柯椏粉中有效成分是柯椏素?？聴克厥?-甲基地蒽酚蒽

4、林，即地蒽酚的前身。1916年Galesky等合成了地蒽酚用于銀屑病的治療，地蒽酚療效肯定，長(zhǎng)期應(yīng)用無(wú)系統(tǒng)毒副作用，一直是治療銀屑病的外用藥之一。后來(lái)又有該藥的構(gòu)造和劑型、用法的改進(jìn)如十一酰地蒽酚，硬膏的短暫療法，主要是減少其對(duì)皮膚的染色和刺激性。1900年開始用X-ray治療銀屑病，大約有50年的歷史。Behet1936認(rèn)為雖然該方法暫時(shí)有效，但不能治愈銀屑病，到20世紀(jì)4050年代由于X-ray的致癌和其他副作用，該方法逐漸被淘汰。Finsen(1903)首先用紫外線(UVR)來(lái)治療尋常性狼瘡；Aldersn(1923)報(bào)告其對(duì)銀屑病有好的作用。為了增加紫外線對(duì)皮膚的作用，Gekeran研

5、究光敏劑，并在1925年報(bào)告，在照光前外用粗制煤焦油能增加紫外線的效果。此法一直應(yīng)用至今。1953年Ingra建議，煤焦油水浴后照射紫外線，再用地蒽酚軟膏能增加治療銀屑病的效果，所謂Ingra療法。另外，早在古代埃及人根據(jù)民間的經(jīng)歷，用生長(zhǎng)在尼羅河畔的植物大阿美Aiajus的種子含補(bǔ)骨脂素的衍生物來(lái)治療白癜風(fēng)，1947年埃及的化學(xué)家從這種植物中提出有效成分，主要是8-甲氧基補(bǔ)骨脂素8-P，是一種強(qiáng)光敏劑，后來(lái)結(jié)合紫外線廣泛用于白癜風(fēng)的治療。1973年先是Trnnier和Shule外用補(bǔ)骨脂素類加UVA，繼而Parish等報(bào)告口服該制劑加高強(qiáng)度的UVA治療銀屑病即PUVA獲得很好的效果。但所限制

6、的是長(zhǎng)期應(yīng)用有致皮膚癌的問題。1950年，皮質(zhì)類固醇類如ATH、可的松和氫化可的松問世，開始用于皮膚病治療，但對(duì)銀屑病沒有什么效果，外用氫化可的松也是如此。在20世紀(jì)50年代經(jīng)改變此激素的分子構(gòu)造，合成潑尼松和曲安西龍口服，說明對(duì)銀屑病有中等的療效，但和其他治療相似，這些藥物只是暫時(shí)抑制，停藥后疾病又復(fù)發(fā)。由于長(zhǎng)期皮質(zhì)類固醇治療的副作用和停藥后的反跳，這些藥不能被廣泛承受。到20世紀(jì)60年代早期，進(jìn)一步改變激素的分子構(gòu)造，引進(jìn)了強(qiáng)效皮質(zhì)類固醇制劑，如氟輕松和倍他米松17戊酸酯治療銀屑病有效，特別是用封包療法能增加藥物的吸收，但到了60年代末期，人們更熟知其副作用，長(zhǎng)期應(yīng)用會(huì)造成皮膚萎縮，大面積

7、應(yīng)用會(huì)抑制垂體腎上腺軸。70年代更強(qiáng)的外用類固醇類如丙酸氯倍他索合成，其抗銀屑病的效果也更強(qiáng)，但副作用仍然和強(qiáng)效皮質(zhì)類固醇一樣。如今看來(lái)很明顯，這類制劑不是治療銀屑病所希望的靈丹妙藥，主要是副作用限制了它們的長(zhǎng)期應(yīng)用。此外，不斷連續(xù)外用，效果會(huì)降低，即發(fā)生了所謂的快速免疫tahyphylaxis，機(jī)體的應(yīng)答性逐漸減低。1951年Gubner用葉酸拮抗藥氨蝶呤白血寧，ainpterine治療風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，其中有一患者同時(shí)有銀屑病，發(fā)現(xiàn)銀屑病皮損很快消退。接著他用其治療銀屑病得到很好的效果。在20世紀(jì)50年代包括我國(guó)用其治療銀屑病興盛一時(shí)，但其副作用較大，特別是發(fā)生白血病，很快被其衍生物甲氨蝶呤T

8、X所替代，到20世紀(jì)60年代TX廣泛用于銀屑病的治療，但要注意其有肝毒性的副作用。自從Karrer等1931測(cè)出視黃醇retinl的構(gòu)造式，獲得了諾貝爾獎(jiǎng)后，僅僅12年維生素A就合成成功。1943年Straufjrd開始用維生素A治療尋常性痤瘡，由于其治療指數(shù)低，開始尋找高效低毒的化合物。1946年合成了全反式維A酸all-transretiniaid，at-RA，tretinin，1959年開始外用，至1960年德國(guó)皮膚病學(xué)家Stuttgen用于治療各種角化不良以及角化過度性皮膚病，如銀屑并魚鱗病等。1955年異維A酸13-isretiniaid，istretinin問世，1971年以后開始

9、用于口服治療痤瘡，1982年美國(guó)FDA批準(zhǔn)其治療嚴(yán)重性和囊腫性痤瘡。1972年Bllag發(fā)現(xiàn)阿維A酯etretinate，Tigasn和阿維Aaitretin，netigasn對(duì)化學(xué)誘導(dǎo)嚙齒動(dòng)物的乳頭瘤有良好的治療指數(shù)。1986年美國(guó)開始用阿維A酯治療銀屑病，其后，羅氏Rhe藥廠用阿維A替代了阿維A酯(Kligan，1998)。維甲酸類藥外用方面，為了進(jìn)步療效的同時(shí)降低不良反響，醫(yī)藥工業(yè)又研制出受體選擇性的維A酸類藥，1990年合成了阿達(dá)帕林adapalene，此藥得到了美國(guó)FDA批準(zhǔn)用來(lái)治療痤瘡，顯示出刺激性小，進(jìn)步了患者的依從性；1992年又合成另一個(gè)新藥乙炔化維A酸aetyleniret

10、inid他扎羅汀tazartene，顯示出治療銀屑病的價(jià)值，而且能延長(zhǎng)緩解期。但維A酸類藥物有致畸等的副作用。維生素D3膽骨化醇在體內(nèi)代謝，轉(zhuǎn)化為活性產(chǎn)物骨化三醇alitril，即二羥基維生素D3，其在調(diào)節(jié)腸道鈣吸收、骨鈣代謝和預(yù)防佝僂病中起重要作用。1985年，rit等在日本用骨化三醇前體1(H)維生素D3，0.75g/d口服治療1例老年骨質(zhì)疏松患者，意外發(fā)現(xiàn)患者的嚴(yán)重銀屑病也得到了改善。隨后，筆者又給17例銀屑病患者口服此劑1.0g/d，經(jīng)6周治療，13例改善。由此人們開始研究骨化三醇治療銀屑病，由于骨化三醇有升高鈣的作用，不適于治療銀屑病，人們開發(fā)了卡泊三醇aliptril，1988年K

11、ragballe等首次用其治療銀屑病，獲得滿意結(jié)果。我國(guó)最早試用該藥丹麥利昂公司消費(fèi)，商品名大力士軟膏是北京醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院皮膚科1994年用其治療銀屑病患者，獲得令人鼓舞的效果?，F(xiàn)已廣泛外用治療銀屑玻近30年研制出治療銀屑病的藥物還有環(huán)孢素ylsprin，它有免疫抑制作用，用來(lái)增加器官移植的效果，后來(lái)發(fā)現(xiàn)其對(duì)自身免疫疾病也有好的作用。1979年euller和Herann，一樣于氨蝶呤，用環(huán)孢素治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，同時(shí)對(duì)銀屑病有好的效果，但不象Gubner用氨蝶呤，他們和皮膚科學(xué)界都沒有對(duì)這一效果進(jìn)一步觀察，如Rk等1986年的皮膚病教科書中還沒有關(guān)于環(huán)孢素治療銀屑病的文獻(xiàn)。隨著Baker觀察

12、到在銀屑病表皮中T輔助細(xì)胞的進(jìn)入和激活，提出激活的T輔助細(xì)胞在銀屑病發(fā)病機(jī)理中的重要性，環(huán)孢素的抑制T細(xì)胞作用對(duì)銀屑病去除是有效的，確實(shí)，至今該藥說明治療銀屑病有高效，但應(yīng)用可能受腎毒性的副作用和高血壓危險(xiǎn)的限制。祖國(guó)醫(yī)藥治療銀屑病也有多年的歷史，中醫(yī)對(duì)銀屑病的辨證多采用趙炳南老中醫(yī)的血熱與血燥兩大型類，也有的加上了血淤型。辨證施治對(duì)該病有良效。但仍以回憶性的個(gè)案報(bào)道居多，而按照合理性、代表性、隨機(jī)化和可重復(fù)設(shè)計(jì)的臨床試驗(yàn)較少，特別是缺乏辨證分型的客觀實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，缺乏通過系統(tǒng)的臨床和實(shí)驗(yàn)研究，以客觀為根據(jù)的統(tǒng)一證型挑選出確切的方藥，難以按循證醫(yī)學(xué)evidene-basedediine的要求，進(jìn)

13、展薈萃分析(eta-analysis)。而且說明其療效機(jī)制也是今后研究銀屑病治療的方向。我國(guó)開發(fā)的抗銀屑病藥物是雷公藤多甙，該藥是衛(wèi)茅科植物雷公藤Tripterygiuilfrdii去皮根中提取的有效成分。雷公藤在民間用來(lái)治療關(guān)節(jié)炎有效，20世紀(jì)試用其治療麻風(fēng)反響，效果顯著，不但能使神經(jīng)痛、關(guān)節(jié)痛減輕，而且發(fā)現(xiàn)能使結(jié)節(jié)性紅斑消退。中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院皮膚病研究所用其開發(fā)出雷公藤多甙，并發(fā)現(xiàn)其有較強(qiáng)的抗炎和免疫抑制作用，能治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和多種皮膚病，其中包括關(guān)節(jié)病型銀屑病，后來(lái)又發(fā)現(xiàn)對(duì)紅皮病型和膿皰型銀屑病及點(diǎn)滴狀銀屑病和急性進(jìn)展期銀屑病也有好的效果，但對(duì)慢性斑塊狀銀屑病效果不佳。總之，要分型論治

14、，嚴(yán)格控制用藥劑量，注意用藥過程的不良反響。正如Fry1988所提出，現(xiàn)今可用的治療藥物是根據(jù)經(jīng)歷，經(jīng)過很多淘汰，逐步開發(fā)出來(lái)的，所以并不奇怪其開展很慢。以后的開發(fā)新藥，或者是遇到時(shí)機(jī)有幸發(fā)現(xiàn)，或更可能是由于對(duì)銀屑病發(fā)病機(jī)理的認(rèn)識(shí)，從而研制出新的療法。正是后者，由于近年來(lái)，隨著對(duì)該病發(fā)病機(jī)制的深化理解以及生物工程技術(shù)的迅速開展，已開發(fā)和正在研制多種生物制劑，包括與銀屑病有關(guān)的抗細(xì)胞因子制劑，為中等到嚴(yán)重銀屑病患者帶來(lái)平安、有效和長(zhǎng)期治療的希望。生物制劑，特別是TNF-封閉劑的研制和臨床應(yīng)用是在銀屑病治療史上一大進(jìn)展。雖然達(dá)不到根治本病的目的，一些制劑在近期療效上已顯示出其獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)。然而，這一

15、類制劑價(jià)格非常昂貴，在美國(guó)患者如沒有保險(xiǎn)或其他支付途徑，大多數(shù)人通常難以應(yīng)用。因此，目前應(yīng)用此制劑尚不符合我國(guó)國(guó)情。另外還存在不良反響等問題。據(jù)ShEinfeld(2022)查閱大量文獻(xiàn)認(rèn)為，TNF-封閉劑并發(fā)的副作用通常很輕、耐受好、自限和少有理由停藥，但確偶有副作用；該劑與發(fā)生淋巴瘤只有微弱的聯(lián)絡(luò)，可能在嚴(yán)重充血性心衰患者中防止使用和在輕度心衰患者中慎重使用。假設(shè)預(yù)先監(jiān)測(cè)有結(jié)核，要防止促進(jìn)結(jié)核活動(dòng)發(fā)生。這些制劑，特別是英利昔單抗是致免疫性的，能導(dǎo)致發(fā)生中和抗體，其作用必須評(píng)估和再評(píng)估。少見的系統(tǒng)和皮膚副作用的發(fā)生、危險(xiǎn)和好處必須與患者討論?？傊?，在銀屑病的發(fā)病機(jī)理上，針對(duì)一種細(xì)胞因子，設(shè)法

16、改變其活性，但也難免影響到人體整個(gè)免疫系統(tǒng)的不平衡狀況，其后果尚難意料。總之，生物制劑在臨床觀察中，值得慎重選擇適應(yīng)證，權(quán)衡其利弊。近期國(guó)外學(xué)者在銀屑病處理中認(rèn)為，影響選擇的治療因素包括：年齡、銀屑病的類型、皮損涉及的部位及程度、過去的治療和合并的疾?。黄渌玫乃幬锖头椒閿?shù)并不多，局部治療：糖皮質(zhì)激素、地蒽酚、維生素D類似物、他扎羅廷窄波紫外線或PUVA光化學(xué)療法；系統(tǒng)治療：口服維甲酸、甲氨蝶呤TX、環(huán)孢素及生物制劑。但特別是泛發(fā)銀屑病及特殊型的患者應(yīng)得到有經(jīng)歷的皮膚科醫(yī)生處理，如采用結(jié)合或輪換等方法治療。值得注意，興隆國(guó)家的衛(wèi)生世紀(jì)從20世紀(jì)開始到中葉醫(yī)藥時(shí)代以后，衛(wèi)生世紀(jì)已進(jìn)入生活方式時(shí)

17、代，人民安康狀況的根本改善在于環(huán)境條件的改善，而不是醫(yī)療照顧。實(shí)際上影響安康的原因是慢性病，如腦血管并心臟并腫瘤、糖尿并意外、自殺等成為主要死因。而這些死因主要是行為因素造成的，如吸煙、飲食、酗酒和缺少體育鍛煉等，還有環(huán)境污染等導(dǎo)致的現(xiàn)代的環(huán)境災(zāi)害。同樣，銀屑病是有遺傳背景、受環(huán)境影響的慢性皮膚病，在國(guó)外300年前陽(yáng)光對(duì)其有好的作用，100年前其在夏季有好轉(zhuǎn)。人們熟知，海濱療養(yǎng)院是銀屑病患者的天堂。1991年美國(guó)出版了JhnPegan?治愈銀屑勃自然療法?HealingPsriasis：TheNaturalAlternative一書，2001年在舊金山世界銀屑病大會(huì)上，作者介紹該書中用養(yǎng)生法治

18、療銀屑病的研究結(jié)果，得到了很高的評(píng)價(jià)。他的假說符合對(duì)一些疾舶藥療不如食療的概念，強(qiáng)調(diào)患者自我照顧的重要性，如合理飲食、不吸煙飲酒、堅(jiān)持鍛煉、堅(jiān)決信心、重視友誼、小心用藥等養(yǎng)生之道。像銀屑病這種不能根治的心身疾病應(yīng)從改善生活方式入手，研究適宜我國(guó)銀屑病患者的自然綠色療法。雖然銀屑病不能根治，但值得慶幸的是，我國(guó)學(xué)者對(duì)占有絕大多數(shù)的尋常型銀屑病患者進(jìn)展大規(guī)模長(zhǎng)期隨訪，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，患者病情的輕重可分為6型，初發(fā)病例有1/5患者疾病只發(fā)作一次便可長(zhǎng)期15年以上處于臨床痊愈狀態(tài)，也只有不多的患者才可以稱為“頑癥，而且相當(dāng)一局部和治療不當(dāng)，沒有注意適當(dāng)處理有關(guān)。據(jù)我國(guó)1984年對(duì)銀屑病的流行調(diào)查，北方患者多

19、于南方，城市患者多于農(nóng)村，缺醫(yī)少藥的農(nóng)村銀屑病患者病情并不比城市患者的病情嚴(yán)重，說明當(dāng)時(shí)城市的藥物治療總體上并沒有改善患者疾玻上述的6種分型是基于長(zhǎng)期隨訪的結(jié)果，推測(cè)決定銀屑病的病情輕重除環(huán)境因素外遺傳背景可能起決定作用，只是目前尚無(wú)客觀指標(biāo)如實(shí)驗(yàn)室的方法測(cè)定出的指標(biāo)可以預(yù)知患者屬于哪一型，需要進(jìn)一步來(lái)研究。目前對(duì)銀屑病患者病情的輕重分型，以及判斷治愈標(biāo)準(zhǔn)，多不包括緩解和隨訪的復(fù)發(fā)情況，這是由于觀察患者病情只能是根據(jù)患者的近期的臨床表現(xiàn)，并不能理解患者的遠(yuǎn)期的轉(zhuǎn)歸。不過人們開始從患者生活質(zhì)量的角度來(lái)評(píng)價(jià)銀屑病的嚴(yán)重程度，重視機(jī)體整體性的測(cè)量hlistieasure，包括患者的心理缺陷和承受治療的程度，看來(lái)，這樣的評(píng)價(jià)更趨向合理?，F(xiàn)今在沒有找到銀屑病的致病基因和有可靠的基因療法，使該病根治之前，要注意改善患者的環(huán)境和生活方式及合理用藥，盡可能地延長(zhǎng)疾病的緩解期，使患者生活得更美妙。(作者簡(jiǎn)介：邵長(zhǎng)庚，1932年生。1955年畢業(yè)于北京醫(yī)科大學(xué)，1956