2022年FXR激動劑在非酒精性脂肪性肝炎治療中的應(yīng)用(全文)

1、年激動劑在非酒精性脂肪性肝炎治療中的應(yīng)用（全文）非酒精性脂肪性肝?。ǎ┦且愿渭?xì)胞脂質(zhì)過度沉積為特征的一種疾病，其在組織學(xué)上可包含單純性非酒精性脂肪肝（）和非酒精性脂肪性肝炎（）。病理學(xué)上僅表現(xiàn)為單純的肝細(xì)胞脂肪變而無肝細(xì)胞損傷，則在肝細(xì)胞脂肪變基礎(chǔ)上存在肝細(xì)胞損傷、炎癥以及纖維化表現(xiàn)且最終可進(jìn)展為肝硬化甚至肝癌。由于多與不良的生活方式和飲食習(xí)慣有關(guān)，并且與型糖尿病、肥胖、血脂異常等代謝紊亂密切相關(guān)，因此國際上一些專家建議將更名為代謝相關(guān)性脂肪性肝病（），以便更好地對這種疾病進(jìn)行理解和分類。目前針對的治療主要包括：在調(diào)整飲食和運動控制體質(zhì)量的基礎(chǔ)上選擇合適的藥物來調(diào)節(jié)糖脂代謝紊亂，減少肝臟脂質(zhì)沉

2、積，改善胰島素敏感性，抗氧化應(yīng)激反應(yīng)，減輕肝臟炎癥、纖維化以及控制相關(guān)并發(fā)癥等方面。法尼醇受體（）是一種在肝臟和小腸中高度表達(dá)的核受體，膽汁酸作為其天然配體，它們共同調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝和葡萄糖穩(wěn)態(tài)以及肝臟炎癥、纖維化。近年來，以奧貝膽酸（）為代表的激動劑在中的應(yīng)用逐漸增多，各項研究結(jié)果顯示其對的病理改變尤其是在減輕纖維化方面有一定的改善作用。本文就激動劑在治療中的應(yīng)用作一綜述。、激動劑在治療中的作用機制是核受體超家族中的一員，年研究者發(fā)現(xiàn)法尼醇可激活該轉(zhuǎn)錄因子而將其命名為法尼醇受體。年因發(fā)現(xiàn)膽汁酸是的天然內(nèi)源性配體，故其又被命名為膽汁酸受體。主要在肝臟和回腸中高度表達(dá)，其在膽汁酸和糖脂質(zhì)代謝中起到關(guān)

3、鍵作用。在調(diào)節(jié)糖脂代謝方面，可負(fù)調(diào)控膽固醇羥化酶（）促進(jìn)膽固醇代謝轉(zhuǎn)化，從而減少血漿中低密度脂蛋白膽固醇（）水平，增加高密度脂蛋白膽固醇（）水平，且可誘導(dǎo)小異二聚體伴侶（）表達(dá)而抑制固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白（）的轉(zhuǎn)錄，進(jìn)而下調(diào)脂肪生成關(guān)鍵酶的活性，減少肝脂質(zhì)沉積?？缮险{(diào)成纖維細(xì)胞生長因子（）的表達(dá)，通過體液循環(huán)作用于肝細(xì)胞中成纖維細(xì)胞生長因子受體（），促進(jìn)肝糖原和蛋白質(zhì)合成，進(jìn)而改善高血糖狀態(tài)，且通過上調(diào)纖維細(xì)胞生長因子（）的表達(dá)引起肝外組織中葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白的表達(dá)增強，從而改善基礎(chǔ)葡萄糖攝取，減輕肝臟代謝壓力。此外，可通過上調(diào)過氧化物酶體增殖物激活受體（）來提高脂肪酸氧化途徑限速酶的表達(dá)，進(jìn)而增加

4、脂肪酸的分解代謝。在抗炎免疫方面，可通過對的負(fù)調(diào)節(jié)作用，進(jìn)而減弱其對、誘導(dǎo)型一氧化氮合酶和環(huán)氧合酶等多種炎癥介質(zhì)的誘導(dǎo)。能夠下調(diào)單核細(xì)胞趨化蛋白的表達(dá)，進(jìn)而減少巨噬細(xì)胞在肝組織中的浸潤。此外，可通過激活內(nèi)皮細(xì)胞中的信號通路來修復(fù)腸道血管黏膜屏障的損傷，減少細(xì)菌向肝臟移位進(jìn)而減輕肝臟炎癥。以上可知，激動劑可發(fā)揮改善個體糖脂代謝狀態(tài)以及抗炎作用，為的治療提供了理論依據(jù)。、激動劑在治療中的應(yīng)用奧貝膽酸（）作為一種成熟且有效的激動劑在臨床上廣泛使用。目前一項關(guān)于的新藥申請在期和期臨床試驗中均提示對纖維化患者纖維化消退具有一定的療效，。該藥物最近完成了研究（評估治療對纖維化影響的全球期隨機對照研究）的期

5、試驗。在該試驗中，患者被隨機分配接受每天或的或安慰劑，并在個月時進(jìn)行中期分析以評估組織學(xué)變化。該試驗表明，在每天組中，有例患者（）（）的纖維化得到改善且無其他方面指標(biāo)的惡化，在組中有例患者（）（），而在安慰劑組為例患者（）。盡管在纖維化分期為或的意向治療人群中未觀察到消退（；），但在纖維化分期的完整療效分析人群中，在不加重纖維化的情況下，組的消退率顯著高于安慰劑組（；）。瘙癢是該期臨床試驗中觀察到的最普遍的不良事件，在組中發(fā)生率為，在安慰劑組中發(fā)生率為，且在組中有的患者因這個問題停止服藥。與安慰劑組相比，組還出現(xiàn)水平升高，該組中使用他汀類藥物治療的患者數(shù)量是安慰劑組倍，并且在使用他汀類藥物個月

6、后水平升高才出現(xiàn)逆轉(zhuǎn)。可能會增加膽固醇飽和度和膽汁酸疏水性，這兩者都會降低膽固醇在膽汁中的溶解度導(dǎo)致膽結(jié)石的形成。與安慰劑組（）相比，組（）患者更常出現(xiàn)膽結(jié)石或膽囊炎等其他副作用。因此，盡管對的病理學(xué)具有改善效果，但仍需要對使用過程中的不良事件進(jìn)行監(jiān)測。作為一種非膽汁酸激動劑，其在小鼠模型的研究中表明該藥可逆轉(zhuǎn)多個參與脂質(zhì)合成、炎癥和纖維化基因的異常表達(dá)。一項期的研究中期結(jié)果顯示該藥物對患者具有獨立的治療效果，該研究通過對肝臟脂肪含量進(jìn)行測量，發(fā)現(xiàn)在和劑量下分別可將肝臟脂肪含量降低和。類似地，比基線水平分別降低了和。不良反應(yīng)方面，給藥與輕度增加相關(guān)，在和劑量下，分別有和的受試者發(fā)生瘙癢，而安慰

7、劑組為。是一種有效的非甾體激動劑。在一項期臨床試驗中，組中有的患者肝脂肪含量降低了以上，而這一比例在接受安慰劑的患者中僅有（）。不良反應(yīng)方面，組患者中有出現(xiàn)中度至重度瘙癢，而安慰劑組僅為。與此同時，組患者血清水平較安慰劑組增加了（）。另一項期臨床試驗評估了和乙酰輔酶羧化酶抑制劑（）的聯(lián)合用藥效果，通過測量，發(fā)現(xiàn)肝臟脂肪分?jǐn)?shù)相對下降的患者中有接受了聯(lián)合治療，與此同時，聯(lián)合治療使得肝臟硬度也明顯降低（）。是一種新型有效的非甾體激動劑。一項在小鼠模型中的研究表明，組小鼠肝損傷標(biāo)志物（）和（）水平較安慰劑組出現(xiàn)顯著降低。此外，與安慰劑組相比，組小鼠的血清總膽固醇顯著降低（）。肝組織病理證實，與安慰劑組

8、相比，組肝脂肪變性（）、炎癥（）、肝細(xì)胞氣球樣變（）和纖維化（）均顯著減少，而且在接受高劑量組中，肝臟脂肪變性和肝細(xì)胞氣球樣變均不存在。此外，一項對藥物安全性評估的研究顯示，在健康人群中連續(xù)使用治療劑量的并未增加瘙癢的發(fā)生率。是一種新型甾體、非膽汁酸激動劑。一項期臨床研究對該藥在治療中的安全性、耐受性、藥代動力學(xué)和有效性進(jìn)行了評估。相對于安慰劑，在接受的受試者中觀察到該劑量藥物與和總膽固醇的降低有關(guān)，與瘙癢發(fā)生率增加有關(guān)，但與的增加無關(guān)。最近，一項研究報道了在基因敲除建立的膽管纖維化以及蛋氨酸膽堿缺乏飲食誘發(fā)的脂肪性肝炎小鼠模型中發(fā)現(xiàn)，可顯著改善小鼠膽道和肝臟代謝疾病模型中預(yù)先建立的肝損傷和肝

9、纖維化。是一種新型激動劑，具有獨特的非膽汁酸結(jié)構(gòu)和持續(xù)的藥代動力學(xué)（）和藥效學(xué)（）特性，支持每日次口服給藥。一項對治療效果評估的研究結(jié)果顯示，在治療后，患者水平較前降低了，肝臟脂肪分?jǐn)?shù)較前下降。并且，在該試驗的例患者中未出現(xiàn)瘙癢，盡管在整個試驗過程中水平較前下降了，但水平并未增加。另一項研究使用對患者進(jìn)行了為期周的隨機對照研究，結(jié)果顯示在周內(nèi)顯著降低了患者的肝臟脂肪含量且僅有較輕的副作用，證明激動劑可通過結(jié)構(gòu)優(yōu)化來增強其風(fēng)險收益。是一種新型、有效且有選擇性的激動劑，一項正在進(jìn)行的在小鼠模型中的臨床試驗研究表明，可減少小鼠肝臟炎癥、纖維化以及肝細(xì)胞氣球樣變?？偨Y(jié)與展望作為一種普遍流行的肝臟疾病，能夠?qū)е赂卫w維化和肝硬化的發(fā)生發(fā)展，嚴(yán)重危害人類健康。目前有多種正在開發(fā)用于治療的甾體和非甾體激動劑。作為第一個在患者中完成期試驗的激動劑，在減輕纖維化中起到了積極作用。目前從患者中使用激動劑的臨床試驗來看，其可減緩甚至逆轉(zhuǎn)患者的肝脂肪變性或肝纖維化的嚴(yán)重程度，但也觀察到與劑量依賴、類別相關(guān)的副作用，包括瘙癢、血漿膽固醇