外源化合物在體內(nèi)的生物轉(zhuǎn)運(yùn)和轉(zhuǎn)化市公開課獲獎?wù)n件

1、第三章外源化學(xué)物在體內(nèi)生物轉(zhuǎn)運(yùn)和生物轉(zhuǎn)化衛(wèi)生毒理學(xué)教研室 . 51第1頁第1頁內(nèi)容概要 第一節(jié) 生物膜和生物轉(zhuǎn)運(yùn) 第二節(jié) 吸 收 第三節(jié) 分 布 第四節(jié) 排 泄 第五節(jié) 毒物代謝轉(zhuǎn)化2第2頁第2頁第一節(jié) 生物膜和生物轉(zhuǎn)運(yùn)一、外源化學(xué)物體內(nèi)動態(tài)外源化學(xué)物接觸皮膚肺消化道糞接觸排泄肝吸取再吸取膽汁代謝血液循環(huán)白蛋白結(jié)合型游離型吸取靶器官(損害)器官組織(貯存)分布腎肺分泌腺尿呼氣乳汁、汗排泄圖3-1 外源化學(xué)物在體內(nèi)動態(tài)過程3第3頁第3頁Absorption Distribution Metabolism Excretion第一節(jié) 生物膜和生物轉(zhuǎn)運(yùn)一、外源化學(xué)物體內(nèi)動態(tài)4第4頁第4頁Toxicok

2、inetics (毒物動力學(xué) )Toxicodynamics (毒物效應(yīng)動力學(xué))Biotransportation (生物轉(zhuǎn)運(yùn))Biotransformation (生物轉(zhuǎn)化)一、外源化學(xué)物體內(nèi)動態(tài)第一節(jié) 生物膜和生物轉(zhuǎn)運(yùn)5第5頁第5頁二、生物膜和生物轉(zhuǎn)運(yùn)生物膜構(gòu)成脂質(zhì)糖蛋白質(zhì)：結(jié)構(gòu)蛋白、受體、酶、載體、 離子通道等結(jié)構(gòu)：液態(tài)鑲嵌模型功效隔離功效生化反應(yīng)和生命活動場合內(nèi)外環(huán)境物質(zhì)互換屏障第一節(jié) 生物膜和生物轉(zhuǎn)運(yùn)6第6頁第6頁二、生物膜和生物轉(zhuǎn)運(yùn)生物轉(zhuǎn)運(yùn)積極轉(zhuǎn)運(yùn)(active transport)被動轉(zhuǎn)運(yùn)膜動轉(zhuǎn)運(yùn)(cytosis)簡樸擴(kuò)散(simple diffusion)易化擴(kuò)散(facili

3、tated diffusion)濾過(filtration)胞吞(endocytosis),胞飲(pinocytosis)胞吐(exocytosis)第一節(jié) 生物膜和生物轉(zhuǎn)運(yùn)7第7頁第7頁影響生物轉(zhuǎn)運(yùn)原因： 外源化學(xué)物本身結(jié)構(gòu)、分子量大小、脂/水分派系數(shù)大小、帶電性、與內(nèi)源性物質(zhì)相同性等。影響簡樸擴(kuò)散主要原因： 生物膜濃度梯度、厚度、面積、脂/水分派系數(shù)、解離度等。脂/水分派系數(shù)(lipid/water partition coefficient)： 化學(xué)物在含有脂和水體系中，在分派達(dá)到平衡時在脂相和水相溶解度比值。二、生物膜和生物轉(zhuǎn)運(yùn)第一節(jié) 生物膜和生物轉(zhuǎn)運(yùn)8第8頁第8頁 吸?。╝bosor

4、ption）:外源化學(xué)物從接觸部位，通常是機(jī)體外表面或內(nèi)表面生物膜轉(zhuǎn)運(yùn)至血循環(huán)過程。 first-pass effect: 一、經(jīng)胃腸道吸取： 吸取特點(diǎn)和影響原因： 小腸結(jié)構(gòu)特點(diǎn) 外源化學(xué)物本身理化性質(zhì)、胃腸液PH值、胃腸道 內(nèi)食物量和質(zhì)、腸內(nèi)茵叢影響 第二節(jié) 吸 收9第9頁第9頁二、經(jīng)呼吸道吸取： 吸取部位： 氣態(tài)物質(zhì)水溶性 影響原因： blood/gas partition coefficient:氣體在呼吸膜兩側(cè)分壓達(dá)到動態(tài)平衡時，在血液內(nèi)濃度與在肺泡空氣中濃度之比。 三、經(jīng)皮膚吸?。?不同部位皮膚對毒物通透性不同：陰囊腹部額部手掌足底四、其它：注射第二節(jié) 吸 收10第10頁第10頁 分

5、布(distribution)指外源化學(xué)物吸取進(jìn)入血流或淋巴液后，隨體循環(huán)分散到全身組織器官過程。 不同外源化學(xué)物在體內(nèi)各器官組織分布不均勻。 影響原因： 組織或器官血流量、外源化學(xué)物親合力。 redistribution: 如 鉛 第三節(jié) 分 布11第11頁第11頁一、毒物在組織中貯存：毒理學(xué)意義（雙重） 血漿蛋白質(zhì)作為貯存庫：清蛋白 肝臟和腎臟作為貯存庫 脂肪組織作為貯存庫 骨骼組織作為貯存庫二、特殊屏障： 血腦屏障(blood-brain barrier) 胎盤屏障(placental barrier) 其它屏障 第三節(jié) 分 布12第12頁第12頁 排泄（excretion）是外源化學(xué)物

6、及其代謝產(chǎn)物向機(jī)體外轉(zhuǎn)運(yùn)過程，是生物轉(zhuǎn)運(yùn)最后一個環(huán)節(jié)。 腎臟排泄： 腎小球過濾 腎小管重吸取 腎小管分泌 糞便排泄：與未吸取食物混合 膽汁排泄 腸肝循環(huán) （毒理學(xué)意義） 肺排泄 其它：乳汁排泄 第四節(jié) 排 泄13第13頁第13頁一、生物轉(zhuǎn)化和毒物代謝酶二、相反應(yīng)三、相反應(yīng)四、影響生物轉(zhuǎn)化原因第五節(jié) 毒物代謝轉(zhuǎn)化14第14頁第14頁一、生物轉(zhuǎn)化和毒物代謝酶：生物轉(zhuǎn)化（biotransformation）：外源化學(xué)物在機(jī)體內(nèi)經(jīng)各種酶催化代謝轉(zhuǎn)化。 相反應(yīng)和相反應(yīng)代謝產(chǎn)物(metabolites)：生物轉(zhuǎn)化產(chǎn)物。主要擔(dān)負(fù)生物轉(zhuǎn)化器官是肝臟。其它器官如腎臟、小腸、肺臟和皮膚等生物轉(zhuǎn)化能力明顯低于肝臟。

7、生物轉(zhuǎn)化意義：水溶性增長、毒性減少代謝解毒(metabolic detoxication)：經(jīng)生物轉(zhuǎn)化大部分外源化學(xué)物代謝產(chǎn)物，毒性減少，易于排出體外，此為解毒反應(yīng)。代謝活化(metabolic activation)：經(jīng)生物轉(zhuǎn)化其毒性被增強(qiáng)現(xiàn)象。生成親電子劑、自由基、親核劑、氧化還原劑。第五節(jié) 毒物代謝轉(zhuǎn)化15第15頁第15頁 生物轉(zhuǎn)化酶基本特性： 廣泛底物特異性 一些酶含有多態(tài)性 含有立體選擇性 有結(jié)構(gòu)酶和誘導(dǎo)酶之分 毒物代謝酶分布： 肝臟：不同組織對外源化學(xué)物生物轉(zhuǎn)化能力顯著區(qū)分對于解釋化學(xué)物損傷組織特異性含有主要毒理學(xué)意義。 內(nèi)質(zhì)網(wǎng)（微粒體）或脂質(zhì)可溶部分（胞漿）第五節(jié) 毒物代謝轉(zhuǎn)化1

8、6第16頁第16頁第五節(jié) 毒物代謝轉(zhuǎn)化二、相反應(yīng)： 相反應(yīng)(phase biotransformation)指通過氧化、還原和水解等反應(yīng)使外源化學(xué)物暴露或產(chǎn)生極性基團(tuán)，如-OH、-NH2、-SH、-COOH等，水溶性增高并成為適合于相反應(yīng)底物。17第17頁第17頁I相反應(yīng)類型氧化作用還原作用水解作用硝基和偶氮還原羰基還原含硫基團(tuán)還原醌還原脫鹵還原酯酶酰胺酶環(huán)氧化物水化酶第五節(jié) 毒物代謝轉(zhuǎn)化18第18頁第18頁氧化作用P-450催化氧化脂肪族和芳香族羥化:八甲磷雙鍵環(huán)氧化：雜原子(S-,N-,I-)氧化和N-羥化雜原子(O-,S-,N-)脫烷基氧化基團(tuán)轉(zhuǎn)移 (氧化脫氨、脫硫、脫鹵素)酯裂解(羧酸

9、酯、磷酸酯)脫氫微粒體含黃素加單氧酶醇、醛、酮氧化和胺類氧化第五節(jié) 毒物代謝轉(zhuǎn)化19第19頁第19頁親電子劑形成苯并(a)芘benzo (a) pyrene，BaP 7,8-環(huán)氧苯并(a)芘 7,8-二羥-BaP 7,8-二羥基-9,10-環(huán)氧BaP P-450環(huán)氧化物水解酶 (終致癌物)20第20頁第20頁 P-450第五節(jié) 毒物代謝轉(zhuǎn)化21第21頁第21頁三、相反應(yīng)： 相反應(yīng)(phase biotransformation)指含有一定極性外源化學(xué)物與內(nèi)源性輔因子(結(jié)合基團(tuán))進(jìn)行化學(xué)結(jié)合反應(yīng)(conjugation)。第五節(jié) 毒物代謝轉(zhuǎn)化22第22頁第22頁 內(nèi)源性輔因子需要經(jīng)生物合成來提供

10、。除乙?；图谆Y(jié)合反應(yīng)外，其它相反應(yīng)都使外源化學(xué)物水溶性明顯增長，增進(jìn)其排泄。葡糖醛酸結(jié)合、硫酸結(jié)合、乙?；饔谩⒓谆饔蒙婕盎罨?“高能”)輔因子，而與谷胱甘肽(GSH)結(jié)合和與氨基酸結(jié)合則是與活化外源化學(xué)物反應(yīng)。大多數(shù)相生物轉(zhuǎn)化酶存在于胞漿，但UDP-葡糖醛酸轉(zhuǎn)移酶是微粒體酶。普通能夠?qū)?nèi)源性輔因子作為體內(nèi)防御性因子，但有例外。有些含有極性基團(tuán)外源化學(xué)物能夠不通過相反應(yīng)而直接參與相反應(yīng)。第五節(jié) 毒物代謝轉(zhuǎn)化23第23頁第23頁結(jié)合反應(yīng)類型：葡糖醛酸結(jié)合硫酸結(jié)合乙酰化作用甲基化作用 谷胱甘肽(GSH)結(jié)合氨基酸結(jié)合 結(jié)合酶：UDP-葡糖醛酸轉(zhuǎn)移酶 磺酸轉(zhuǎn)移酶乙?；D(zhuǎn)移酶甲基轉(zhuǎn)移酶谷胱甘肽

11、-S-轉(zhuǎn)移酶?；D(zhuǎn)移酶第五節(jié) 毒物代謝轉(zhuǎn)化24第24頁第24頁四、影響生物轉(zhuǎn)化原因：代謝是化學(xué)物毒作用決定原因。諸多原因可影響外源化學(xué)物生物轉(zhuǎn)化，包括機(jī)體遺傳生理原因和環(huán)境原因兩大類。遺傳生理原因有動物物種、性別、年齡等，常表達(dá)在代謝酶種類、數(shù)量和活性差別上，代謝酶多態(tài)性也是影響毒性反應(yīng)個體差別主要原因。各種環(huán)境原因主要通過影響代謝酶和輔酶合成過程以及催化過程來干擾外源化學(xué)物生物轉(zhuǎn)化，如代謝酶誘導(dǎo)和克制。另外，其它影響原因尚有營養(yǎng)狀態(tài)、疾病等。 第五節(jié) 毒物代謝轉(zhuǎn)化25第25頁第25頁代謝酶多態(tài)性外源化學(xué)物代謝酶誘導(dǎo) 誘導(dǎo)(induction)指有些外源化學(xué)物可使一些代謝過程催化酶系酶蛋白合成

12、量增長，伴有活力增強(qiáng)。能引起酶誘導(dǎo)物質(zhì)稱為誘導(dǎo)劑(inducer)。 外源化學(xué)物代謝酶克制（inhibition） 第五節(jié) 毒物代謝轉(zhuǎn)化26第26頁第26頁外源化學(xué)物代謝酶誘導(dǎo)P-450系誘導(dǎo)劑有5類：巴比妥類，如苯巴比妥(PB)誘導(dǎo)2B1/2、2C、3A1/2；多環(huán)芳烴類，如3-甲基膽蒽(3MC)、TCDD(2,3,7,8-四氯二苯二惡烷，二惡英)等，誘導(dǎo)1A1/2；醇酮，如乙醇、異煙阱，誘導(dǎo)2E1；甾類，如孕烯醇酮16-腈、地塞米松，誘導(dǎo)3A1/2；氯貝特(安妥明)類過氧化物酶體誘導(dǎo)劑，誘導(dǎo)4A1/2。另外,多氯聯(lián)苯(PCB)兼有PB和3MC樣誘導(dǎo)作用。 第五節(jié) 毒物代謝轉(zhuǎn)化27第27頁第27頁外源化學(xué)物代謝酶誘導(dǎo)誘導(dǎo)劑對外源化學(xué)物代謝和毒作用影響可有下列幾種： (1)假如化學(xué)物僅經(jīng)一個路徑代謝，誘導(dǎo)可增長其代謝速率。如該化學(xué)物經(jīng)此路徑代謝解毒，誘導(dǎo)可減少毒性。 (2)假如化學(xué)物經(jīng)幾種路徑代謝，而僅有一個路徑被誘導(dǎo)，誘導(dǎo)可改變這些代謝路徑間平衡，增強(qiáng)或減少毒性。 (3)如被誘導(dǎo)同工酶不涉及某化學(xué)物代謝，則誘導(dǎo)不影響該化學(xué)物代謝。 (4)誘導(dǎo)還也許