肺癌的維持治療課件

1、 肺癌的維持治療 Maintenance Therapy for Lung Cancer內(nèi)容提要維持治療的來龍去脈NSCLC的維持治療探索SCLC的維持治療維持治療的來龍去脈維持治療最早出現(xiàn)在結(jié)核（抗癆）治療中上世紀(jì)70年代，St. Jude研究小組最先提出了根治兒童急淋的序貫治療的全面方案：誘導(dǎo)緩解、鞏固、中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）防治、維持 這四個(gè)階段的治療來全力根治疾病 氨甲喋呤維持 對照病例數(shù)n 57 181年持續(xù)緩解率37/57（65%） 2/18（11%）Pinkel D. Five year followup of “Total Therapy” of childhood lymph

2、ocytic leukemia J. JAMA, 1971, 216: 648652. 維持治療的來龍去脈維持治療在一些實(shí)體瘤的治療中同樣取得成功：生殖細(xì)胞腫瘤、卵巢癌、腦膠質(zhì)瘤等。概念：在先期切實(shí)有效的誘導(dǎo)治療將大部分腫瘤細(xì)胞清除之后，選擇性地給予有效、低毒、方便的藥物長期治療至腫瘤進(jìn)展的模式，以期大幅度延長無進(jìn)展生存期，進(jìn)而延長總生存時(shí)間。維持治療的來龍去脈晚期NSCLC的維持治療探索SCLC的維持治療晚期NSCLC的維持治療一線含鉑兩藥化療僅給予最佳支持治療二線治療，單藥以往的模式2進(jìn)展治療直至再次進(jìn)展無治療間期一線含鉑兩或三藥化療至進(jìn)展的時(shí)間更長后續(xù)二線治療維持治療的全新模式2進(jìn)展維持

3、治療晚期NSCLC的維持治療早期探索階段-增加化療周期數(shù)（鞏固化療）n方案結(jié)果pSmith 308MVP* 3 vs. *61年生存率22%vs.25%MOS: 6m vs. 7m negSocinski 230TC*4 vs. TC持續(xù)至進(jìn)展 negWesteel 573MIC*4R NVB維持 vs. 觀察1年生存率42% vs.50%2年生存率20% vs.20% neg失敗原因：1，誘導(dǎo)治療方案選擇問題；2，維持治療方案副反應(yīng)較大晚期NSCLC的維持治療碩果初結(jié)階段-進(jìn)入指南 *換藥維持： JMEN：培美曲塞 SATURN: 厄羅替尼 INFORM：吉非替尼？ *原藥維持： E4599

4、 & AVAiL: 貝伐單抗 FLEX: 西妥昔單抗 PARAMOUNT: 培美曲塞 ？： 吉西他濱換藥維持（switch maintenance)培美曲塞厄洛替尼吉非替尼？晚期NSCLC的維持治療JMEN Ciuleanu T, et al. Lancet 2009; 374: 1432-1440.JMEN (總體人群生存)HR=0.50 (95% CI=0.42-0.61)P0.0001無進(jìn)展生存率PFS0612180.2240.01.00.80.60.44.32.6降低進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)50%時(shí)間 (月)生存率061230182436420.01.00.80.60.40.213.410.6HR=0

5、.79 (95%CI=0.65-0.95)P=0.012降低死亡風(fēng)險(xiǎn)21%OSJMEN（非鱗癌亞組）HR=0.44 (95%CI=0.36-0.55)P0.0001時(shí)間 (月)無進(jìn)展生存率0.01.00.80.60.40.24.52.6降低進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)56%06121824N=481時(shí)間 (月)生存率N=4810.01.00.80.60.40.215.510.306123018243642HR=0.70 (95%CI=0.56-0.88)P=0.002降低死亡風(fēng)險(xiǎn)30%JMEN（毒性反應(yīng)）非血液學(xué)毒性力比泰 (n=441)安慰劑 (n=222)所有級別 (%)3/4級 (%)所有級別 (%)3/4

6、級 (%)谷丙轉(zhuǎn)氨酶升高10140谷草轉(zhuǎn)氨酶升高8040乏力245*101厭食19250感染5220腹瀉5130惡心19151嘔吐9110感覺神經(jīng)病變9140口腔炎/粘膜炎7120皮疹2110* P0.051:1既往未化療IIIB/IV期NSCLC N=1949無進(jìn)展CR, PR, SDN=8894 個(gè)療程含鉑兩藥一線化療*安慰劑PD厄洛替尼150mg/dayPD腫瘤取樣(強(qiáng)制性)次級 終點(diǎn):所有患者與 EGFR IHC+患者OS; EGFR IHC 者OS與PFS;生物標(biāo)記分析;安全性; 癥狀進(jìn)展時(shí)間; QoLCo-初級 終點(diǎn):所有患者PFSEGFR IHC+患者PFSCappuzzo F,

7、 et al. J Clin Oncol 2009; 27(Suppl. 15):407s (Abs. 8001);:1.00.80.0.0081624324048566472808896時(shí)間 (周)HR=0.71 (0.620.82)時(shí)序檢驗(yàn)： p0.0001HR=0.71(0.62-0.82)P0.0001特羅凱(n=437)安慰劑(n=447)12 周 PFS (%)53406個(gè)月 PFS (%)2515中位 (周)12.311.1:亞組分析: 遺憾由于標(biāo)本獲取不足，造成EGFR突變狀態(tài)的亞組分析論證強(qiáng)度低。n%HR(PFS)PEGFR M40110.090.0006EGFR WT328

8、890.81研究吉非替尼維持治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC的隨機(jī)、安慰劑對照、平行組臨床研究的療效與耐受性數(shù)據(jù)：INFORM (C-TONG 0804)Zhang L, et al. 2011 ASCO Abstract 7511.吉非替尼 (n=148)安慰劑 (n=148)年齡 65歲 (%)87.287.9中位年齡 范圍 (歲)54 31-7954 20-75性別：女性 (%)43.937.8亞裔 (%)100100WHO PS：0/1/2 (%)46.6/51.4/2.048.6/48.6/2.7吸煙歷史 ：是(過去或現(xiàn)在)/否 (%)46.6/53.445.3/54.7組織學(xué) ：腺癌

9、/鱗癌 (%)70.9/18.270.3/20.3疾病分期：IIIB/IV (%)28.4/71.621.6/77.7一線含紫杉類化療 (%)40.544.6一線治療療效 (CR/PR, SD) (%)39.2/60.834.5/65.5：總體HR (95% CI) = 0.42 (0.33, 0.55); p0.0001吉非替尼(n=148)安慰劑(n=148)中位 PFS, 月6-個(gè)月 PFS, %12-個(gè)月 PFS, %4.847.333.22.615.02.901640567296112PFS概率 (%)01040608010020305070908243248648088104自隨機(jī)

10、時(shí)間 (周)：亞組020406080100081624324048566472808896104112PFS (%)時(shí)間 (周)020406080100081624324048566472808896104112PFS (%)時(shí)間 (周)HR (95% CI) = 0.17 (0.07, 0.42)吉非替尼 (n=15) 中位 PFS, 16.6 個(gè)月安慰劑 (n=15) 中位 PFS, 2.8 個(gè)月EGFR 突變陽性HR (95% CI) = 0.86 (0.48, 1.51)吉非替尼 (n=25) 中位 PFS, 2.7 個(gè)月安慰劑 (n=24) 中位 PFS, 1.5 個(gè)月EGFR 突變

11、陰性：不良事件所有不良事件治療相關(guān)不良事件n (%)吉非替尼 (n=147)安慰劑 (n=148)吉非替尼 (n=147)安慰劑 (n=148)不良事件118 (80.3)79 (53.4)98 (66.7)34 (23.0)嚴(yán)重不良事件10 (6.8)5 (3.4)3 (2.0)0 (0.0)導(dǎo)致死亡的不良事件9 (6.1)2 (1.4)3 (2.0)0 (0.0)導(dǎo)致停藥的不良事件9 (6.1)2 (1.4)3 (2.0)0 (0.0)CTC 3-5級22 (15.0)4 (2.7)10 (6.8)0 (0.0)ILD類的不良事件2 (1.4)0 (0.0)2 (1.4)0 (0.0)原藥

12、維持（continuation maintenance) 貝伐單抗 西妥昔單抗 培美曲塞 吉西他濱ECOG 4599一項(xiàng)大規(guī)模的化療+靶向治療一線治療晚期非鱗NSCLC III期研究TC+貝伐單抗 vs. TC 納入878例非鱗NSCLCgroupRR%mPFSmOSPTC+B27.26.4M12.5M0.007TC10.04.5M10.2M N Engl J Med, 2005;353:123 FLEXNP+西妥昔單抗 一線治療各種細(xì)胞類型NSCLC的大規(guī)模研究N=1125groupOS1-y OSPNP+C11.3M47%0.044NP10.1M42% Lancet 2009;373:15

13、25PARAMOUNT納入939例非鱗癌晚期NSCLC患者一線4周期AP化療后539例未進(jìn)展患者隨機(jī)（2:1）進(jìn)入培美曲塞維持+BSC組或單純BSC組J Clin Oncol. 2013 Aug 10;31(23):2895 PARAMOUNTmPFS（自維持）HRPmOSHRPPEM維持+BSC3.9mHR=0.62，P0.0113.9mHR=0.78，P=0.0195 BSC2.6m11.0m培美曲塞維持治療組的1年和2年生存率分別為58%和32%；而安慰劑組分別為45%和21%。 J Clin Oncol. 2013 Aug 10;31(23):2895 Gem維持納入464例經(jīng)GP方案

14、化療4周期后未進(jìn)展晚期NSCLC患者。隨機(jī)分為：1，觀察組 2，吉西他濱維持組 3，厄洛替尼維持組 *GEM：1250mg/m2, D1,8 /21天，至腫瘤進(jìn)展。JCO OCT 1, 2012:3516-3524 PFS ： GEM vs. O (median, 3.8 v 1.9 months; hazard ratio HR, 0.56; 95% CI, 0.44 to 0.72; log-rank P .001) erlotinib vs. O (median, 2.9 v 1.9 months; HR, 0.69; 95% CI, 0.54 to 0.88; log-rank P =

15、 .003)Gem維持JCO OCT 1, 2012:3516-3524 晚期NSCLC的維持治療小結(jié)：，對于晚期的維持治療，已經(jīng)取得了初步成果（既有化療藥物亦有靶向治療藥物）。，個(gè)體化的維持治療仍需進(jìn)一步研究：找尋最適宜維持治療的人群找尋最佳的給藥模式與雙豐收鱗癌、野生型患者怎么辦？維持治療的來龍去脈晚期NSCLC的維持治療探索SCLC的維持治療SCLC的治療現(xiàn)狀除了PCI，LS-SCLC的同步放化療以外，SCLC治療領(lǐng)域近20年來沒有特別值得關(guān)注的進(jìn)展。ES-SCLC的治療模式ES-SCLC治療現(xiàn)狀一線方案EP中位PFS約24個(gè)月；中位OS約8個(gè)月1年, 2年，3年 生存率大約為 35%,

16、 10% ， 1% 探索SCLC的維持治療2005年META分析（2年P(guān)FS，OS）Cancer 104:2650-2657, 2005 探索SCLC的維持治療n方案結(jié)果P1993G Giaccone 434(SCLC)CED*6周期后維持至12周期或觀察治療相關(guān)死亡2.4%（主要血液學(xué)毒性）。PFS:177d vs. 114d, P=0.004. OS:無差異PFS: posOS: neg1996JP Sculier 235(LS-SCLC)IDE同步化療*6周期VE維持12周期或觀察療效維持時(shí)間：25 vs. 12 周。OS：48周vs.38周OS：neg2008J Han45(ES-SC

17、LC) IP*6-8周期I單藥維持6周期或觀察 PFS:7.2 vs. 9.9月OS:14 vs. 20月neg2007Arnold ?vandetanib 維持?neg探索SCLC的維持治療總結(jié)前期研究 （1）維持治療的副反應(yīng)過大； （2）維持時(shí)間不足（準(zhǔn)確表述應(yīng)為鞏固化療）； （3）目前的靶向藥物不可??； （4）SD患者應(yīng)不應(yīng)該進(jìn)入維持治療？ （5）維持治療不方便。華西II研究口服依托泊甙維持治療一線EP方案化療有效的廣泛期小細(xì)胞肺癌的II期注冊臨床研究 （OEM-II）注冊號：ChiCTR-TRC-00000357 研究設(shè)計(jì)：ES-SCLCEP*46周期CR（PCI）+PR口服VP16維

18、持至腫瘤進(jìn)展 *主要終點(diǎn)為3，4度毒性反應(yīng)和無進(jìn)展生存時(shí)間（PFS）；次要終點(diǎn)為生存期（OS） 華西II期研究2009-2010年入組54例ES-SCLC，共31例進(jìn)入維持治療階段。誘導(dǎo)化療療效（可評價(jià)52例）： 36例（69.2%）有效（CR：8例+PR：28例），16例（30.8%）無效（SD:5例+PD：11例） 華西II期研究治療完成情況： 到統(tǒng)計(jì)分析時(shí)，31例患者總共完成150周期維持治療，中位完成周期數(shù)為4周期（2-12周期），22例（71%）患者因腫瘤進(jìn)展停止維持治療，9例（29%）因毒性反應(yīng)不能耐受而中止維持治療。 毒性反應(yīng)： 無治療相關(guān)性死亡發(fā)生?？诜劳胁催熬S持治療常見的3,4度血液學(xué)毒性依次為粒細(xì)胞減少