低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)在動脈硬化性心血管疾病ASCVD的發(fā)生發(fā)展重要作用(全文)

1、低密度脂蛋白膽固醇（）在動脈硬化性心血管疾病的發(fā)生發(fā)展中起著重要作用（全文）盡管有大量的基礎(chǔ)和臨床研究，動脈硬化性心血管疾?。ǎ┤匀皇侨澜绶秶鷥?nèi)最常見的死亡原因。目前普遍認(rèn)為，低密度脂蛋白膽固醇（）是動脈粥樣硬化最重要的危險因素，在的發(fā)生發(fā)展中起著重要作用。盡管不乏有效、安全的降膽固醇藥物，但大多數(shù)人群的循環(huán)水平仍然超過目標(biāo)水平。因此，的一級預(yù)防仍然是一個難以實(shí)現(xiàn)的目標(biāo)。年，、在上發(fā)表了一篇，描述了雙鏈對線蟲的遺傳干擾，證明了雙鏈激活了導(dǎo)致基因沉默的酶促機(jī)制，分子中的遺傳密碼決定了要沉默的基因，在年獲得諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎。同年，等人認(rèn)識到干擾的治療潛力，因此，一種新型藥物，小干擾核糖核酸（

2、）進(jìn)入開發(fā)。是主要在肝臟中合成的前蛋白，增加了受體的溶酶體降解，干擾途徑清除，提高血清濃度。循環(huán)可被單克隆抗體阻斷，降低循環(huán)，并改善高危的臨床結(jié)果。然而，這種方法存在兩個問題，特別是對于無癥狀人群的一級預(yù)防：（）相對較短的半衰期需要每或周進(jìn)行一次皮下注射，維持?jǐn)?shù)年或者一生，導(dǎo)致對長期依從性的擔(dān)憂，（）當(dāng)用于無癥狀人群的一級預(yù)防時，需要相對大量的抗體導(dǎo)致相對較高的成本?；虻墓δ塬@得性突變會導(dǎo)致嚴(yán)重的高膽固醇血癥和早發(fā)性，而功能喪失性突變則會產(chǎn)生相反的效果。英克西蘭（）是一種，可迅速被肝臟吸收，降低的表達(dá)，從而抑制的溶酶體降解，增加其數(shù)量，減少循環(huán)。因此，該作用類似于功能喪失突變。隨后進(jìn)行了系列

3、臨床研究，證明了在降低正常受試者、患者、家族性和其他類型高膽固醇血癥患者的循環(huán)和方面的安全性和有效性。重要的是，它的半衰期約天，每個月皮下注射可使接受耐受他汀類治療的患者的降低。每年僅給藥一次時，在注射后約個月降至最低點(diǎn)，然后逐漸升高，在下一次注射時降低。每年重復(fù)注射，該年平均濃度比基線降低。的致動脈粥樣硬化作用取決于循環(huán)水平和持續(xù)時間。動脈粥樣硬化負(fù)荷可以用“膽固醇年”或“低密度脂蛋白膽固醇年”來表示，類似于吸煙，表示為“每日吸煙支數(shù)吸煙年數(shù)”。等人提出，當(dāng)累積年負(fù)荷達(dá)到閾值時，的臨床證據(jù)變得明顯。如圖所示，行代表一個人的平均水平為（），無論是自然還是服用他汀，在歲時達(dá)到閾值克年。行代表一名

4、未經(jīng)治療的家族性雜合性高膽固醇血癥患者，為（），患者在歲時達(dá)到該閾值。作者的建議是，從歲開始，每年給行中的受試者接受的，因此，他們的將從降至（行），動脈粥樣硬化負(fù)荷的進(jìn)展速度將下降，年后，當(dāng)受試者達(dá)到歲時，才達(dá)到克年的閾值。誠然，這種延遲的建議被大大簡化了。在存在其他致動脈粥樣硬化危險因素（如高血壓、糖尿病和家族史）的情況下，閾值會降低，而終生健康的生活方式會提高閾值。延遲閾值還取決于受試者的年齡，越早越好。此外，尚未考慮長期間歇性治療可能產(chǎn)生的副作用，也沒有考慮在降低的幾十年里可能發(fā)生的濃度變化。結(jié)論：在每年注射流感（可能還有新冠）疫苗的基礎(chǔ)上，皮下注射是非常簡單的。這種一級預(yù)防方法會顯著降低水平，延遲的發(fā)生。研究也提出血脂疫苗的概