有機(jī)合成1課件

1、有機(jī)合成Organic Synthesis劉萍 河南師范大學(xué)王玉爐教授主編科學(xué)出版社出版“十一五”國家規(guī)劃教材 主要參考書廈門大學(xué) 黃培強 有機(jī)合成清化大學(xué) 巨勇 有機(jī)合成化學(xué)與路線設(shè)計 徐家業(yè) 高等有機(jī)合成主要參考書 吳毓林現(xiàn)代有機(jī)合成化學(xué)主要參考書1.1 有機(jī)合成的定義 有機(jī)合成：是指利用化學(xué)方法將單質(zhì)、簡單的無機(jī)物或簡單的有機(jī)物制備成較復(fù)雜的有機(jī)物的過程。（簡之：有機(jī)反應(yīng)的組合） 根據(jù)目標(biāo)產(chǎn)物的不同，這一過程可能僅需一步反應(yīng)及簡單后續(xù)分離操作，在數(shù)小時內(nèi)即可完成。 也可能前后經(jīng)過幾十個有機(jī)反應(yīng)、需要幾十人花費數(shù)十年才能成功。1. 阿司匹林的合成：2. VB12的合成：在Prof. Woo

2、dward的領(lǐng)導(dǎo)下，14個國家共110名科學(xué)家，經(jīng)過8年的艱苦努力，完成該化合物的合成。共51步1828年 Wohler 合成尿素Organic Chemistry1.2 有機(jī)合成的發(fā)展簡介產(chǎn)生階段11845年 H. Kolbe 實現(xiàn)了從元素單質(zhì)合成乙酸，并第一次用到“合成”這個詞來描述從其他物質(zhì)制取化合物的過程。 Synthesis 此后，有機(jī)合成方面的研究工作開始受到重視，從事研究工作的科學(xué)家日益增多，涌現(xiàn)出一批致力于有機(jī)合成研究的青年學(xué)者，合成的目標(biāo)也轉(zhuǎn)向了較為復(fù)雜的分子。然而在嘗試合成奎寧的過程中， Perkin得到了第一個人工染料-苯胺紫，從而開創(chuàng)了合成染料的新時代。第一個工業(yè)精細(xì)有

3、機(jī)合成香豆素的合成開創(chuàng)了香料工業(yè)初期階段的復(fù)雜天然產(chǎn)物的全合成E. Fischer完成的(+)-葡萄糖的合成官能團(tuán)的復(fù)雜性， 立體化學(xué)控制獲得1902年諾貝爾化學(xué)獎代表19世紀(jì)末有機(jī)合成的最高水平階段2(+)-葡萄糖托品酮的合成 1) 1903年，德國化學(xué)家 Willstatter 合成了托品酮21 steps, overall yield 0.75%2）1917年，英國化學(xué)家 Robinson用新的方法合成了托品酮overall yield 90%Robinson為什么能發(fā)現(xiàn)這條合成路線？Mannich Reaction (1912) Robinson將化學(xué)結(jié)構(gòu)、反應(yīng)性、反應(yīng)過程以合成方法學(xué)

4、的觀點聯(lián)系起來，使有機(jī)合成第一次作為一門課程開設(shè)出來。 由于在生物堿合成等方面所取得的突出成就，他于1947年獲Noble 化學(xué)獎。3）recently，Nicolaou通過“一鍋法”反應(yīng)合成了托品酮yield 80%20 世紀(jì)下半葉, 以美國的 R. B . Woodward （1917-1979）為代表的有機(jī)合成化學(xué)家向最復(fù)雜的天然產(chǎn)物發(fā)起挑戰(zhàn)，并取得了卓越的成就。Woodward因在天然產(chǎn)物合成方面的突出成就而獲得了1965年的諾貝爾化學(xué)獎。二戰(zhàn)后的快速發(fā)展for his outstanding achievements in the art of organic synthesis階段

5、31948年從動物肝臟中提取出1954年英國女性化學(xué)家Hodekin用X-ray確定結(jié)構(gòu)Hodekin 因此在1964年獲得Nobel Prize維生素B12的合成在Prof. Woodward的領(lǐng)導(dǎo)下，14個國家的共110名科學(xué)家，經(jīng)過8年的艱苦努力，完成該化合物的合成。共51步Woodward領(lǐng)導(dǎo)下另一代表性工作: 紅霉素的合成18個手性中心,理論上有242144個異構(gòu)體Selected Synthesis by the Corey Group 如果說Woodward 一生奮斗的成就是將有機(jī)合成作為一種藝術(shù)展現(xiàn)在世人面前，那么Corey 則是將有機(jī)合成從藝術(shù)轉(zhuǎn)變成為科學(xué)的一個關(guān)鍵人物。他的

6、逆合成分析是現(xiàn)代有機(jī)合成化學(xué)的重要基石，推動了20世紀(jì)70年代以來整個有機(jī)合成領(lǐng)域的蓬勃發(fā)展。當(dāng)今最難的合成 ?？舅氐暮铣晒鸫髮W(xué)Kishi 小組于1989年合成成功“有機(jī)合成的珠穆朗瑪峰” -20世紀(jì)有機(jī)合成工作的標(biāo)志分子式：C129H223N3O54，分子量2680，64個手性中心1.3 有機(jī)合成的任務(wù) 1. 為科學(xué)技術(shù)的發(fā)展、社會的進(jìn)步、改善人們的物質(zhì)文明生活提供具有各種性能的分子，并建立有效的生產(chǎn)方法。 生命科學(xué)：生物大分子，生物活性分子，生化分析試劑等 醫(yī) 藥 學(xué)： 藥物及藥理、病理分析試劑等農(nóng) 業(yè)： 農(nóng)藥及農(nóng)用化學(xué)品石 油： 石油化工產(chǎn)品材料科學(xué)：高分子化合物，功能材料Aspir

7、in AZT2. 有機(jī)合成化學(xué)要為理論工作提供具有特殊結(jié)構(gòu)和特殊性能的分子，以驗證和發(fā)現(xiàn)新的理論。 分子式 (CH)x3. 合成天然存在的具有特定活性、但含量較少，不能滿足人們需要的化合物。 美國的“國家癌癥研究中心”從天然植物紅豆杉的樹皮中萃取出紫杉醇(Taxol) ，發(fā)現(xiàn)它具有抗癌的效果，尤其對晚期、轉(zhuǎn)移性卵巢癌、乳腺癌、肺癌有十分顯著的療效。經(jīng)臨床試驗，后來正式制成制劑用來治療卵巢癌與乳腺癌。由于它的治療效果甚佳，使得紅豆杉被預(yù)言為二十世紀(jì)對人類貢獻(xiàn)最大的植物。紫杉醇 秋日的紅豆杉，枝葉間的紅色果實和翠綠的枝葉相映成趣 不過紅豆杉生長緩慢，從樹皮萃取紫杉醇的產(chǎn)量又甚低，得到1克紫杉醇就需

8、要砍伐二到三棵 50 60 年生的紅豆杉，如要萃取一公斤的紫杉醇，就需要砍伐二千至四千株的杉樹。有人估計，即使將全世界的紅豆杉全部砍伐用于提取紫杉醇，也只能挽救12.5萬個生命。因此，原料的短缺造成了紫杉醇產(chǎn)品價位居高不下。于是全世界研發(fā)人員開始投入如何大量生產(chǎn)紫杉醇的研究工作。 對化學(xué)家而言，研究致力于由簡單且容易取得的化學(xué)物質(zhì)作為原料合成紫杉醇具有重要的意義。1995年合成紫杉醇的實驗取得了成功，共經(jīng)過 28 個步驟，產(chǎn)率雖然只有 0.5，但化學(xué)家并不氣餒，他們知道如果將合成的步驟縮短，就有商業(yè)化生產(chǎn)的價值。 經(jīng)過多方尋覓，最后發(fā)現(xiàn)紅豆杉的萃取物中含有濃度很高的紫杉醇主要結(jié)構(gòu)baccati

9、n，這種成分在少數(shù)紅豆杉品種的枝葉中濃度是紫杉醇的近十倍。利用 baccatin作為合成的起始物，需大約 10 個步驟就可合成紫杉醇，并且收率大大提高。 1.4 有機(jī)合成反應(yīng)和方法學(xué)有機(jī)合成的三大要素：有機(jī)合成基元反應(yīng)有機(jī)合成方法與技術(shù)有機(jī)合成設(shè)計策略碳碳鍵的形成、斷裂和重組有機(jī)合成反應(yīng)官能團(tuán)的引入和轉(zhuǎn)換有機(jī)合成 新試劑有機(jī)合成方法學(xué)有機(jī)合成新技術(shù)有機(jī)合成路線設(shè)計逆合成分析法分子簡化法官能團(tuán)置換或消去法分子拆解法逆合成分析法是有機(jī)合成路線設(shè)計的最簡單、最基本同時也是最常用的方法。從目標(biāo)分子結(jié)構(gòu)出發(fā)，經(jīng)過一系列邏輯推理推出起始原料和合成路線的方法。合成步驟：SM: Starting Materi

10、alTM: Target Molecule逆合成分析步驟：利用逆合成分析法合成化合物：分析：合成：請對下面苯乙醇的兩種合成路線作比較：1.5 有機(jī)合成反應(yīng)中的重要問題 1.5.1 有機(jī)合成反應(yīng)的速率控制和平衡控制 當(dāng)一個有機(jī)反應(yīng)有可能按兩種或兩種以上的反應(yīng)途徑進(jìn)行時，其產(chǎn)物的分布可以是依據(jù)產(chǎn)物的穩(wěn)定性來確定，也可以依據(jù)各個反應(yīng)的速率來確定。若前者是確定因素，此反應(yīng)是熱力學(xué)控制 (thermodynamic control)，也叫平衡控制；若后者是確定因素，則此反應(yīng)是動力學(xué)控制 (kinetic control)，也叫速率控制。動力學(xué)控制與熱力學(xué)控制在較低溫度下，因為位較活潑，反應(yīng)速度快，因此在

11、位磺化是主反應(yīng)，主要得到速率控制（即動力學(xué)控制）產(chǎn)物。邢其毅等 有機(jī)化學(xué) p302升高反應(yīng)溫度后， 位磺化的逆反應(yīng)（水解反應(yīng)）速度加快，生成后易脫磺化。而-位磺化產(chǎn)物則由于其穩(wěn)定性高不易回到起始原料。這樣，經(jīng)過多次平衡過程，就主要得到-位萘磺酸這一平衡控制（即熱力學(xué)控制）產(chǎn)物。（一）按選擇方式大致分為三種:1、化學(xué)選擇性（Chemoselectivity）2、區(qū)域選擇性（Regioselectivity）3、立體選擇性（Stereoselectivity）1.5.2 有機(jī)合成反應(yīng)的選擇性 1、化學(xué)選擇性（Chemoselectivity） 分子中的官能團(tuán)，不需要加以保護(hù)和特殊的活化，某一官能團(tuán)

12、本身就有選擇性的反應(yīng)。 2、區(qū)域選擇性（Regioselectivity） 在反應(yīng)中，反應(yīng)試劑定向地進(jìn)攻反應(yīng)物的某一位置，或定向地發(fā)生在作用物的某一位置，而生成指定結(jié)構(gòu)的產(chǎn)物。 沃爾齊格勒 (Whl-Ziegler) 反應(yīng) Diels-Alder 反應(yīng) 3、立體選擇性（stereoselectivity） 凡是在一個反應(yīng)中，一個立體異構(gòu)體的產(chǎn)量超過或是大大超過其他可能的立體異構(gòu)體，即為立體選擇性反應(yīng)。其與作用物的位阻、過渡狀態(tài)的立體化學(xué)要求以及反應(yīng)條件有關(guān)。 學(xué)習(xí)選擇性的目的就是要學(xué)會利用選擇性達(dá)到對目標(biāo)產(chǎn)物的選擇性合成。1.6 有機(jī)合成化學(xué)的研究方法 1、文獻(xiàn)檢索2、設(shè)計合成路線3、實驗研究4、總結(jié)及論文撰寫前人都做了什么？如何做的？前人還沒有做的自己能不能做？前人已做過的是否需要進(jìn)一步完善？最終確定自己要做什么？1、文獻(xiàn)檢索 設(shè)計合成路線是在查閱文獻(xiàn)的基礎(chǔ)上，對所獲資料認(rèn)真分析研究，根據(jù)實際條件制定出合理的合成路線。 要成功的進(jìn)行路線設(shè)計，要熟悉有機(jī)化學(xué)的理論知識和有機(jī)反應(yīng)。 一個好的路線不僅是可行的，而且要考慮原料的來源、反應(yīng)的安全性以及反應(yīng)的環(huán)境意義等問題。2、設(shè)計合成路線 實驗是對合成路線設(shè)計的正確與否的唯一檢驗標(biāo)準(zhǔn)。 進(jìn)