抗菌藥物藥學特征-協(xié)和醫(yī)院

1、抗菌藥物的藥動/藥效學特殊個體抗菌藥物合理應用 抗菌藥物的不良反應抗菌藥物相關概念一、抗菌藥物相關概念抗菌藥細 菌人 體 耐藥性藥效學感染抗感染（免疫）不良反應體內(nèi)處置抗菌藥、細菌、人體相關示意圖抗菌藥物治療時需考慮的因素 臨床效果 細菌清除 患者依從性 耐受性 耐藥產(chǎn)生藥物對細菌MIC感染部位濃度結(jié)果藥代動力學吸收、分布、代謝、排泄（給藥方案）藥效學抗菌譜基本概念1. 抗菌譜2. 抗菌機制3.抗菌活性(MIC/MBC)4. 抗生素后效應(PAE)5. 抗生素聯(lián)合抗菌譜(Antimicrobial spectrum）系泛指一種或一類抗生素（或抗菌藥物）所能抑制（或殺滅）微生物的類、屬、種范圍。

2、窄譜廣譜廣譜好于窄譜？抗菌譜 （SPECTRUM）G(+)CG(-)CG(+)BG(-)EBG(-)BspirochetsmycoplasmaothersG(+)CG(-)CG(-)EBG(-)BspirochetsmycoplasmachlamydiaothersG(+)CG(-)CG(-)EBG(-)Bspirochetsmycoplasmachlamydiaothers抗生素針對菌萬古霉素氟喹諾酮類G(+)BchlamydiaG(+)B抗菌藥物抗菌譜抗菌藥物抗菌譜本表為概括性，由于抗菌藥物使用導致細菌耐藥發(fā)生,各國家/地區(qū)/醫(yī)院間細菌耐藥性差異巨大,本表所示抗菌譜主要指我國現(xiàn)階段抗菌藥物

3、敏感性,并非各種抗菌藥物上市之初的情況,臨床用藥最好根據(jù)各醫(yī)療機構細菌耐藥情況選擇。此表主要依據(jù)國內(nèi)近年來耐藥監(jiān)測結(jié)果(如Mohanrin),但由于監(jiān)測藥物、目標細菌所包括內(nèi)容的限制，國內(nèi)缺乏資料主要依據(jù)國外結(jié)果。選定大于60%（而不是大于90%）作為敏感菌判定閾值以反應不同地區(qū)差異敏感菌的持續(xù)變化，若應用大于90%作為判定敏感菌的閾值將遺漏很多有效的藥物。因此本表中：+：表示敏感菌超過60%；：表示敏感率30%-60%；0：敏感菌低于30%；空白為無資料?？咕幬镒饔脵C制選擇性毒性是抗菌藥物作用的基礎beta-lactams轉(zhuǎn)肽酶轉(zhuǎn)肽酶Linezolid, tetracyclin, amin

4、oglycosideMacrolide, streptogramin, clindamycin抗菌活性 (MIC/MBC) MIC:體外培養(yǎng)基中孵育18-24小時后，能抑制細菌生長的最低抗生素濃度。 MBC:體外培養(yǎng)基中孵 育18-24小時后，能殺滅 99.9%細菌的最低抗生 素濃度。 殺菌劑與抑菌劑存在作用程度與速度的區(qū)別殺菌和抑菌是相對的足量藥物及其組織穿透力為維持殺菌效能的關鍵?？咕钚?(MIC/MBC)活性比較：頭孢哌酮鈉他唑巴坦鈉與頭孢哌酮舒巴坦鈉？抗生素后效應 (PAE)抗生素后效應 (Postantibiotic effect, PAE) 系指細菌與抗菌藥物短暫接觸，當藥物清除

5、后，細菌生長仍然受到持續(xù)抑制的效應，是抗菌藥物對其作用靶細菌特有的效應。聯(lián)合藥敏指數(shù)（FIC）（Fractional inhibitory concentration index）B藥FIC指數(shù)=MICA藥聯(lián)用/MICA藥單用+MICB藥聯(lián)用/MICB藥單用FIC0.5-1 相加效應FIC1-2 無關效應FIC2 拮抗效應抗菌藥物聯(lián)合用藥抗菌藥物聯(lián)合用藥-聯(lián)合殺菌曲線聯(lián)合用藥的優(yōu)點1.取得協(xié)同抗菌作用 磺胺+TMP 青霉素+氨基甙類 兩性霉素 B+氟胞密啶2.處理混合性感染3.減少耐藥菌產(chǎn)生4.嚴重感染的經(jīng)驗治療聯(lián)合用藥的缺點1.不適當聯(lián)合，可能產(chǎn)生拮抗作用2.增加毒副反應發(fā)生的可能3.增加醫(yī)

6、療費用4.不恰當使用可能增加耐藥菌產(chǎn)生二、抗菌藥物的藥動/藥效學 藥物對機體的作用(What the drug does to the body)，著重于研究劑量與藥理效應作用關系，也就是藥物的作用機制以及藥物濃度與藥物效果、藥物毒性的關系?？咕幬锏乃幮W參數(shù)包括體內(nèi)外MICs、MBCs、FIC、Sub-MIC、PAE、PALE、MPC、MSW以及體內(nèi)的ED50 與LD50/ED50（TI）等。 藥效學 （Pharmacodynamic, PD）藥代動力學(Pharmacokinetics)TmaxA、 T1/2、 AUCCmaxClu VdC=Ae-at-Be-btSite concent

7、rationsExcretion生物利用度臨床療效抗菌藥物給藥方案融入 PK / PD的概念研究抗菌藥物在人體內(nèi)動態(tài)變化中如何 發(fā)揮抗菌作用，并用PK與PD參數(shù)綜合描述藥物抗菌特征，以期優(yōu)化給藥方案，使抗菌療效極大化、不良反應最小化、并避免細菌耐藥性出現(xiàn)。 PK/PD藥代條件下的藥效 Parameters：PK：Cmax、AUC、T1/2 PD：MIC （ MIC50, MIC90, MIC mode, MIC range） PK/PD：AUC/MIC Cmax/MIC TMIC抗菌藥物藥效學和藥動學的結(jié)合點 抗菌藥物藥效學和藥動學的結(jié)合點MIC是體外藥效學的量化參數(shù)，是體外抗菌作用的定量指標

8、，將MIC與藥動學參數(shù)（體內(nèi)）Cmax結(jié)合起來，則Cmax/MIC，進一步表達了對于濃度依賴性抗菌藥所要求的峰濃度與最小抑菌濃度的量化關系，動物模型與臨床研究都證明濃度依賴性抗菌藥其Cmax/MIC必須大于810倍，才能獲得更好的療效。 MIC與給藥間隔相結(jié)合，則TMIC進一步表達了對時間依賴性抗菌藥所要求的高于MIC的時間與MIC的量化關系。動物模型與臨床研究都證明，時間依賴性抗菌藥其TMIC必須大于40（給藥間隔），才能獲得更好的療效。 抗菌藥物藥效學和藥動學的結(jié)合點PK/PD關系曲線Sub-MIC PAEAUC/MIC抗菌藥物的PK/PD分類殺菌曲線與抗菌藥物分類LogCFU3.52.5

9、1.54.55.56.59.58.57.502463.52.51.54.55.56.59.58.57.502463.52.51.54.55.56.59.58.57.502468control1/4MICMIC4MIC16MIC64MICTobramycinCiprofloxacinTime（h）Ticarcillin濃度依賴性抗菌作用（AUC/MIC）Effective rates01009080706050403020100-62.562.5-125125-250250-500500clin curebacteriologicAUC/MIC時間依賴性抗菌作用（TMIC）TMIC (% )40

10、2010080600204060801000PSSPPISP-PRSPH. influenzae表示進入體內(nèi)藥物總量既有藥物濃度的概念也有藥物持續(xù)時間概念AUC濃度依賴性抗生素:與時間關系不密切PK/PD參數(shù):Cmax/MICAUC0-24/MIC也可時間依賴性抗生素(無PAE):與濃度關系不密切PK/PD參數(shù):TMIC 40% 時間依賴性抗生素(有PAE):與濃度關系不密切與進入體內(nèi)藥量有關PK/PD: AUC0-24/MIC感染治療效果與抗生素進入體內(nèi)量有關，多成正比PK/PD優(yōu)化用藥方案的臨床意義優(yōu)良方案：最有效地清除細菌最大程度地減少不良反應避免細菌發(fā)生耐藥性方便用藥 MPC新概念現(xiàn)行

11、以MIC為根據(jù)的抗菌治療立足于“消除感染”，為防止突變株出現(xiàn)和進而被選擇形成耐藥菌群，在新氟喹諾酮類藥物以及在金葡菌、肺炎鏈球菌和分枝桿菌的研究中提出“防突變濃度”（Mutant Prevention Concentration；MPC）的新概念。MPC與MSW的概念MPC概念：防止第一步耐藥突變菌株選擇性增殖所需的最低抗生素濃度。在此濃度下，病原菌必須同時發(fā)生兩種突變才能生長?；蛘咴谝粋€菌群中，對第一步耐藥變異菌株的最小抑菌濃度。MSW概念：在MIC與MPC之間的濃度范圍。6.Joseph M.Blondeau et al.Antimicro.Agents and Chemotherapy,

12、Feb.2001,p.433-438耐藥選擇窗( Mutation selection window, MSW)MSWMPCMICSerum or tissue drug concentration MPC 療效佳，無突變MSW 療效可，易突變 MIC 無效，亦無突變Time post-administrationMutant Selection WindowMPC和耐藥選擇窗 藥效學理論的延伸。 對臨床治療和防止耐藥以及新藥開發(fā)具有重要意義。 目前尚在體外試驗和理論探索階段，需要在活體和臨床病人中進一步證實。三、特殊人群抗菌藥物合理應用特殊人群抗菌藥物應用原則腎功能減退患者肝功能減退患者老年

13、患者新生兒患者小兒患者妊娠期哺乳期患者透析患者參考國外文獻為主，如新生兒、小兒、妊娠期（FDA）腎功能減退時抗菌藥物的應用腎功能減退的感染者接受抗菌藥物治療時，主要經(jīng)腎排泄的抗菌藥物及代謝產(chǎn)物可在體內(nèi)積聚，以致發(fā)生毒性反應，一些腎毒性抗菌素尤易發(fā)生此種情況；因此腎功能減退時根據(jù)患者情況調(diào)整給藥方案是使抗菌治療有效而安全的重要措施。腎功減退時抗菌藥物劑量調(diào)整的依據(jù)腎功能損害程度抗菌藥物對腎毒性的大小藥物的體內(nèi)過程，即藥動學特點藥物經(jīng)血液透析或腹膜透析后可清除的程度藥物半衰期是調(diào)整用藥的重要依據(jù)因個體差異，腎功嚴重受損者最好進行血藥濃度監(jiān)測，設計個體化給藥方案。腎功能損傷者感染抗菌藥物選用根據(jù)抗菌

14、藥物體內(nèi)代謝過程和排泄途徑，對腎臟和其他重要臟器毒性的大小，可將抗菌藥分為：原劑量或劑量略減者劑量適當調(diào)整者劑量必須減少者不宜應用者原劑量或劑量略減的抗菌藥物這類藥物由肝臟代謝或主要自肝膽系統(tǒng)排泄，可用原劑量；包括大環(huán)內(nèi)酯類、利福平、多西環(huán)素、青霉素和頭孢菌素的部分品種。腎功輕度損傷時可用原劑量，中度損傷時應略減量的品種有氨芐西林、哌拉西林、苯唑西林、頭孢哌酮、頭孢曲松、頭孢噻肟。氯霉素、兩性霉素B雖然t1/2變化不大，但因兩藥對血液和腎臟毒性，因此應根據(jù)病情權衡利弊后再予以減量應用。劑量需適當調(diào)整的抗菌藥物這類藥物無明顯腎毒性或輕度腎毒性，但由于排泄途徑主要為腎臟，腎功能減退時藥物可在體內(nèi)積

15、聚，t1/2延長，因此在腎功減退時均需根據(jù)腎功能減退情況適當調(diào)整劑量。如: 青霉素血藥濃度超過100mg/l或腦脊液濃度超過8mg/l 時則有出現(xiàn)“青霉素腦病”的可能；在青霉素每日劑量超過1000萬U ，而患者的內(nèi)生肌酐清除率低于0.334 ml/s 時，則很易發(fā)生。梭芐西林治療嚴重銅綠假單孢菌感染時劑量大，腎功減退者除有發(fā)生“腦病”外，還可導致電解質(zhì)紊亂。2022/9/1846劑量必須減少的抗菌藥物這類藥物均有明顯腎毒性，且主要經(jīng)腎排泄。氨基糖苷類和萬古霉素均應在調(diào)整劑量時監(jiān)測血藥濃度以防耳腎毒性的發(fā)生；血液透析可清除大部分氨基糖苷類，因此透析后可加用全量或半量；腹膜透析后也需補給劑量。多粘

16、菌素類腎毒性大，盡量避免應用。不宜應用的抗菌藥物這類藥物有四環(huán)素類（多西環(huán)素除外）呋喃類、奈啶酸等。四環(huán)素、土霉素的應用可加重氮質(zhì)血癥；呋喃類和奈啶酸可在體內(nèi)明顯積聚，產(chǎn)生對神經(jīng)系統(tǒng)的毒性反應。腎功能減退時給藥方案的調(diào)整根據(jù)腎功試驗調(diào)整劑量根據(jù)內(nèi)生肌酐清除率調(diào)整劑量和給藥間隔 根據(jù)血藥濃度監(jiān)測結(jié)果制定個體化給藥方案腎功能衰竭者透析治療時抗菌藥物劑量的調(diào)整某些抗菌藥物可通過透析從體內(nèi)清除，使血藥濃度降低而影響療效，此時需補給劑量，而有些藥物則不受透析影響或影響甚小，此時劑量則不需調(diào)整。氨基糖苷類、多數(shù)-內(nèi)酰胺類可通過透析清除，需補給劑量。氯唑西林、頭孢克肟、紅霉素、林可霉素、克林霉素、氯霉素、酮

17、康唑、多西環(huán)素、多粘菌素和兩性霉素B等不受影響，無需補充劑量。 2022/9/1850肝功能減退時應用抗菌藥物的依據(jù)目前常用的肝功能實驗并不能反映肝臟對藥物的代謝清除能力，因此不能作為調(diào)整給藥方案的依據(jù)。肝病時抗菌藥物選用及其給藥方案制定的參考：肝功能減退對該類藥物的藥動學影響肝病時該類藥物發(fā)生毒性反應的可能性肝功能減退時抗菌藥物的應用藥物大環(huán)內(nèi)酯類林可類氯霉素利福平異煙肼兩性B四環(huán)素磺胺酮康唑、咪康唑哌拉、阿洛西林頭孢噻肟、噻吩對肝臟的作用自肝膽系統(tǒng)清除減少；酯化物具肝毒性半減期延長，清除減少轉(zhuǎn)氨酶增高在肝內(nèi)代謝減少，血液系毒性可致肝毒性，可與膽紅素競爭酶結(jié)合致高膽紅血癥乙酰肼清除減少，具肝

18、毒性肝毒性、黃疸嚴重肝脂肪變性肝內(nèi)代謝，與膽紅素競爭血漿蛋白結(jié)合，引起高膽紅素血癥肝內(nèi)代謝滅活，肝病時滅活減少腎、肝清除，肝病時清除減少腎、肝清除，嚴重肝病清除減少肝病時應用按原量慎用減量應用，避免應用其酯化物減量慎用避免使用避免使用，尤應避免與異煙肼同用避免使用或慎用禁用避免使用避免使用避免使用，或監(jiān)測血藥濃度慎用嚴重肝病時間減量慎用嚴重肝病時間減量使用抗菌藥物肝功能減退時應用青霉素頭孢唑啉頭孢他啶慶大霉素妥布霉素阿米卡星等氨基糖苷類萬古霉素去甲萬古霉素多粘菌素氧氟沙星左氧氟沙星環(huán)丙沙星諾氟沙星按原治療量應用甲硝唑氟羅沙星氟胞嘧啶伊曲康唑哌拉西林阿洛西林美洛西林羧芐西林林可霉素紅霉素酯化物四環(huán)素類氯霉素頭孢噻吩頭孢噻肟頭孢曲松頭孢哌酮培氟沙星兩性霉素B酮康唑咪康唑特比萘芬紅霉素克林霉素異煙肼*磺胺藥嚴重肝病時減量慎用肝病時減量慎用肝病時避免應用利福平主要由肝臟清除的藥物，肝功能減退時清除明顯減少，但并無明顯毒性反應發(fā)生，肝病時仍可正常應用，但需謹慎，必要時減量給藥，治療過程中需嚴密監(jiān)測肝功能。紅霉素等大環(huán)內(nèi)酯類（不包括酯化物）、林可霉素、克林霉素屬此類?？咕幬锫让顾鼗前匪庎Z酮類不