間變性淋巴瘤激酶陽(yáng)性非小細(xì)胞肺癌治療藥物經(jīng)濟(jì)性的系統(tǒng)評(píng)價(jià)

1、PAGE 10 -間變性淋巴瘤激酶陽(yáng)性非小細(xì)胞肺癌治療藥物經(jīng)濟(jì)性的系統(tǒng)評(píng)價(jià)齊冉高勝男劉旭婷劉洋劉國(guó)強(qiáng)關(guān)鍵詞間變性淋巴瘤激酶;酪氨酸激酶抑制劑;非小細(xì)胞肺癌;藥物經(jīng)濟(jì)學(xué);系統(tǒng)評(píng)價(jià)肺癌是我國(guó)常見的惡性腫瘤之一。據(jù)統(tǒng)計(jì)，2022年我國(guó)肺癌新發(fā)病例達(dá)82.8萬(wàn)例、死亡病例達(dá)65.7萬(wàn)例1。非小細(xì)胞肺癌（non-smallcelllungcancer，NSCLC）是肺癌中最常見的病理類型，約占所有肺癌的85%;大部分NSCLC患者在確診時(shí)已為晚期2。間變性淋巴瘤激酶（anaplasticlymphomakinase，ALK）基因是NSCLC患者常見的驅(qū)動(dòng)基因之一，有3%7%的NSCLC患者會(huì)發(fā)生ALK基

2、因融合，以EML4-ALK融合亞型最為常見3。盡管ALK陽(yáng)性NSCLC占肺癌的比例較低，但仍給NSCLC患者及其家庭和社會(huì)帶來(lái)了沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)4。因此，盡早診斷并選擇合適的治療藥物，可盡快改善患者的生活質(zhì)量、提高患者的生存率，并能減輕患者家庭和社會(huì)的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。近年來(lái)，隨著靶向治療藥物的研發(fā)與上市，NSCLC患者的生存率大幅度提升、生存時(shí)間大幅度延長(zhǎng)。為提高藥物的可及性，盡快改善癌癥患者的治療現(xiàn)況，我國(guó)加快了新藥進(jìn)入國(guó)內(nèi)市場(chǎng)的審批程序。目前，治療ALK陽(yáng)性NSCLC的靶向藥物主要為ALK-酪氨酸激酶抑制劑（tyrosinekinaseinhibitor，TKI），在我國(guó)已上市的共有4個(gè)藥物克唑替

3、尼、塞瑞替尼、阿來(lái)替尼和恩沙替尼。其中，克唑替尼是在中國(guó)最早上市的ALK-TKI，并成為ALK陽(yáng)性NSCLC患者的標(biāo)準(zhǔn)一線治療藥物;相對(duì)于標(biāo)準(zhǔn)化療方案，其能大幅度改善NSCLC患者的生命質(zhì)量，但隨著用藥時(shí)間的延長(zhǎng)，患者耐藥現(xiàn)象逐漸增多，導(dǎo)致疾病進(jìn)展，限制了該藥的應(yīng)用5-6。塞瑞替尼、阿來(lái)替尼已經(jīng)研究證實(shí)對(duì)血腦屏障具有較強(qiáng)的穿透力，對(duì)腫瘤向中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移的患者具有較好的療效7。而恩沙替尼為我國(guó)自主研發(fā)的ALK-TKI，用于治療對(duì)克唑替尼耐藥的ALK陽(yáng)性NSCLC患者具有良好的療效和安全性8。但是，ALK-TKI的價(jià)格比較昂貴，給臨床使用造成了一定的限制，因此選擇更具經(jīng)濟(jì)性的藥物，從而降低患者的

4、醫(yī)療經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)、提高藥品適用率是亟須解決的問(wèn)題。藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)是一種對(duì)藥物及治療方案安全性、有效性、經(jīng)濟(jì)性進(jìn)行綜合考量的研究方法，重點(diǎn)判斷各藥物或治療方案之間的經(jīng)濟(jì)性。筆者經(jīng)前期檢索發(fā)現(xiàn)，目前雖有2項(xiàng)研究針對(duì)NSCLC治療藥物的經(jīng)濟(jì)性進(jìn)行了綜述9-10，但其研究時(shí)間較早，缺乏針對(duì)ALK陽(yáng)性NSCLC靶向藥物的闡述，并且近年來(lái)新的藥物（如阿來(lái)替尼、塞瑞替尼、恩沙替尼等）陸續(xù)在我國(guó)獲批上市并應(yīng)用于臨床，當(dāng)前的證據(jù)已無(wú)法判定我國(guó)已上市ALK-TKI治療NSCLC的經(jīng)濟(jì)性。基于此，本研究從方法學(xué)和經(jīng)濟(jì)性評(píng)價(jià)結(jié)果2個(gè)方面對(duì)近年國(guó)內(nèi)外發(fā)表的ALK-TKI治療NSCLC的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究進(jìn)行系統(tǒng)分析，旨在為我國(guó)

5、醫(yī)保目錄遴選和藥品定價(jià)提供參考。1資料與方法1.1文獻(xiàn)檢索策略通過(guò)計(jì)算機(jī)系統(tǒng)檢索中國(guó)知網(wǎng)（CNKI）、萬(wàn)方數(shù)據(jù)知識(shí)服務(wù)平臺(tái)（WanfangData）、維普數(shù)據(jù)庫(kù)（VIP）、PubMed、Embase、TheCochraneLibrary等數(shù)據(jù)庫(kù)來(lái)獲取ALK-TKI治療ALK陽(yáng)性NSCLC的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究。檢索采取主題詞加自由詞相結(jié)合的方式，檢索時(shí)限為建庫(kù)至2022年7月。為了獲得盡可能全面的相關(guān)文獻(xiàn)，筆者還對(duì)納入研究的參考文獻(xiàn)進(jìn)行了追溯。檢索詞包括“ceritinib”“alectinib”“ensartinib”“crizotinib”“costeffectivenessanalysis”“

6、pharmacoeconomic”“economicevaluation”“NSCLC”“塞瑞替尼”“阿來(lái)替尼”“恩沙替尼”“克唑替尼”等。以PubMed為例，其具體檢索策略見圖1。1.2納入與排除標(biāo)準(zhǔn)1.2.1納入標(biāo)準(zhǔn)（1）研究類型：藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià);（2）目標(biāo)人群：ALK陽(yáng)性局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者;（3）干預(yù)措施：干預(yù)方案為上述4個(gè)ALK-TKI藥物，對(duì)照方案為其他ALK-TKI藥物或化療方案;（4）結(jié)局指標(biāo)：成本（cost）、質(zhì)量調(diào)整生命年（quality-adjustedlifeyear，QALY）、生命年（lifeyear，LY）、增量成本-效果比（incrementalcos

7、t-effectivenessratio，ICER）。1.2.2排除標(biāo)準(zhǔn)（1）二次文獻(xiàn);（2）非中、英文發(fā)表的文獻(xiàn);（3）非藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià);（4）目標(biāo)人群為非ALK陽(yáng)性NSCLC患者;（5）未報(bào)道結(jié)局指標(biāo)的文獻(xiàn);（6）摘要、會(huì)議、述評(píng)等不能獲取全文者。1.3資料提取資料提取的基本內(nèi)容包括：（1）研究的基本信息（作者、年份）;（2）國(guó)家/地區(qū);（3）研究時(shí)限;（4）數(shù)據(jù)來(lái)源;（5）研究角度、評(píng)價(jià)方法;（6）干預(yù)措施;（7）模型類型;（8）研究結(jié)果等。由2位研究者按照納入與排除標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立篩選符合條件的文獻(xiàn)并提取以上相關(guān)信息，有爭(zhēng)議時(shí)咨詢第3位研究者并討論決定。1.4文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)本研究采用衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)

8、價(jià)報(bào)告標(biāo)準(zhǔn)共識(shí)（consolidatedhealtheconomicevaluationreportingstandards，CHEERS）清單對(duì)納入的研究進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)11-12。CHEERS清單內(nèi)容包括6個(gè)部分，分別為標(biāo)題和摘要、前言、方法、結(jié)果、討論、其他。該清單的特點(diǎn)是對(duì)所選擇的經(jīng)濟(jì)學(xué)方法和經(jīng)濟(jì)性評(píng)價(jià)執(zhí)行的質(zhì)量不加以評(píng)判，而是強(qiáng)調(diào)在報(bào)告經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)結(jié)果時(shí)應(yīng)遵循的標(biāo)準(zhǔn)11。根據(jù)CHEERS清單所列標(biāo)準(zhǔn)對(duì)納入研究的文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，符合標(biāo)準(zhǔn)為“是”，不符合為“否”，最后將“是”的條目數(shù)量轉(zhuǎn)化為百分率來(lái)評(píng)價(jià)文獻(xiàn)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)符合率50%為低質(zhì)量文獻(xiàn)，50%75%為中等質(zhì)量文獻(xiàn)，75%100%為高質(zhì)量文

9、獻(xiàn)13。1.5結(jié)果評(píng)價(jià)采用描述性分析法對(duì)成本、效用值等指標(biāo)進(jìn)行評(píng)價(jià)，同時(shí)進(jìn)行敏感性分析，包括確定型敏感性分析（deterministicsensitivityanalysis，DSA）和概率敏感性分析（probabilisticsensitivityanalysis，PSA）。2結(jié)果2.1文獻(xiàn)檢索結(jié)果按照檢索策略對(duì)上述數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行檢索，共檢索出448篇文獻(xiàn)，通過(guò)逐層篩選后共有6篇14-19納入到本研究中。文獻(xiàn)檢索流程及結(jié)果見圖2。2.2文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果本研究所納入的6篇文獻(xiàn)14-19的標(biāo)準(zhǔn)符合率為71%83%，其中2篇18-19為中等質(zhì)量文獻(xiàn)，4篇14-17為高質(zhì)量文獻(xiàn)，總體來(lái)看本次研究納入文獻(xiàn)

10、質(zhì)量較高。所有研究均報(bào)道了摘要、干預(yù)方案、對(duì)照方案、健康產(chǎn)出的選擇和測(cè)量、研究結(jié)論等內(nèi)容。4項(xiàng)研究15-18未報(bào)道目標(biāo)人群和亞組的具體特征;6項(xiàng)研究14-19均未進(jìn)行異質(zhì)性分析;2項(xiàng)研究18-19對(duì)相關(guān)利益沖突報(bào)道不足;3項(xiàng)研究17-19未報(bào)道貨幣、價(jià)格日期和轉(zhuǎn)換的相關(guān)內(nèi)容;3項(xiàng)研究17-19未說(shuō)明經(jīng)費(fèi)來(lái)源?；贑HEERS的文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果見圖3。2.3納入研究的基本特征及方法學(xué)評(píng)價(jià)結(jié)果所納入的6項(xiàng)研究分別在中國(guó)內(nèi)地（4項(xiàng)）14，16，18-19、中國(guó)香港（1項(xiàng)）15和美國(guó)（1項(xiàng)）17開展。研究角度的確定在藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)中具有舉足輕重的地位，明確的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)角度有利于成本的識(shí)別和評(píng)價(jià)結(jié)果

11、的應(yīng)用。6項(xiàng)研究中，有3項(xiàng)17-19采用醫(yī)保支付方角度、2項(xiàng)14，16采用衛(wèi)生體系角度、1項(xiàng)15采用醫(yī)療機(jī)構(gòu)和政府2個(gè)角度進(jìn)行評(píng)價(jià)。在對(duì)照方案的選擇方面，克唑替尼作為在中國(guó)最早上市的ALK-TKI，幾乎與所有其他相關(guān)方案進(jìn)行了經(jīng)濟(jì)性對(duì)比，其中有2項(xiàng)研究14，19進(jìn)行了克唑替尼與化療方案之間的對(duì)比。在評(píng)價(jià)方法的選擇上，由于腫瘤領(lǐng)域的中間指標(biāo)不易獲得，故成本-效果分析（costeffectivenessanalysis，CEA）應(yīng)用較少，而成本-效用分析（costutilityanalysis，CUA）成為了主流;中國(guó)藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)指南2022也推薦當(dāng)健康相關(guān)生命質(zhì)量是一個(gè)重要產(chǎn)出時(shí)優(yōu)先使用CUA

12、20。本研究所納入的6項(xiàng)研究均是采用CUA進(jìn)行藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)。因QALY是CUA的一個(gè)重要效果指標(biāo)，與評(píng)價(jià)方法相對(duì)應(yīng)，故納入的6項(xiàng)研究均采用QALY作為患者健康獲益的指標(biāo)，其中Huang等14同時(shí)還選擇了無(wú)進(jìn)展生存期（progressionfreesurvival，PFS）和LY作為效果指標(biāo)。在模型選擇方面，2項(xiàng)研究15，17采用分區(qū)生存模型，3項(xiàng)研究16，18-19通過(guò)Markov模型來(lái)模擬NSCLC患者的長(zhǎng)期成本和健康產(chǎn)出;1項(xiàng)研究14是基于中國(guó)人群的真實(shí)世界研究，因此未采用模型法。納入研究的基本特征及方法學(xué)評(píng)價(jià)結(jié)果見表1。2.3.1成本類型藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)中的成本包括直接成本、間接成本和隱

13、性成本21。成本確認(rèn)范圍應(yīng)與研究所選定的角度保持一致，明確的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)角度對(duì)成本識(shí)別具有重要作用。納入的6項(xiàng)研究中，有2項(xiàng)14，16選取的角度為衛(wèi)生體系角度，成本考慮了直接醫(yī)療成本;3項(xiàng)研究17-19選取的角度為醫(yī)保支付方角度，成本考慮了直接醫(yī)療成本，但未說(shuō)明成本的確認(rèn)只包括直接醫(yī)療成本中的報(bào)銷部分;1項(xiàng)研究15以醫(yī)療機(jī)構(gòu)和政府為研究角度，成本確認(rèn)時(shí)只考慮了直接醫(yī)療成本，未考慮間接醫(yī)療成本。2.3.2貼現(xiàn)率藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)對(duì)成本和健康產(chǎn)出進(jìn)行貼現(xiàn)的主要原因是貨幣的時(shí)間價(jià)值和消費(fèi)的時(shí)間偏好22。在貼現(xiàn)率選擇方面，3項(xiàng)研究14，17-18使用了3%的貼現(xiàn)率;2項(xiàng)研究16，19采用的是5%的貼現(xiàn)率

14、;1項(xiàng)研究15選擇的是3.5%的貼現(xiàn)率。2.3.3干預(yù)措施由于克唑替尼是最早在我國(guó)上市的ALK-TKI，所以對(duì)克唑替尼經(jīng)濟(jì)性的探討最為全面。2項(xiàng)研究14，19探討了克唑替尼與化療方案之間的經(jīng)濟(jì)性;1項(xiàng)研究17比較了克唑替尼與阿來(lái)替尼的經(jīng)濟(jì)性;1項(xiàng)研究15對(duì)克唑替尼與塞瑞替尼之間的經(jīng)濟(jì)性進(jìn)行了對(duì)比;1項(xiàng)研究18比較了塞瑞替尼與阿來(lái)替尼的經(jīng)濟(jì)性;1項(xiàng)研究16考察了塞瑞替尼與化療方案的經(jīng)濟(jì)性。2.4經(jīng)濟(jì)性評(píng)價(jià)結(jié)果所納入的6項(xiàng)研究的經(jīng)濟(jì)性評(píng)價(jià)結(jié)果見表2。2.5敏感性分析結(jié)果6項(xiàng)研究均進(jìn)行了DSA或PSA。DSA結(jié)果顯示，4個(gè)ALK-TKI的價(jià)格是決定治療方案是否經(jīng)濟(jì)的主要驅(qū)動(dòng)因素，對(duì)NSCLC患者和決

15、策者而言，降低藥物成本會(huì)增加相應(yīng)治療方案的經(jīng)濟(jì)性。PSA的結(jié)果支持基礎(chǔ)分析結(jié)果，證明基礎(chǔ)分析結(jié)果具有穩(wěn)健性。3討論國(guó)際癌癥研究機(jī)構(gòu)（InternationalAgencyforResearchonCancer，IARC）發(fā)布的2022年全球癌癥負(fù)擔(dān)數(shù)據(jù)顯示，肺癌是全球發(fā)病率第二、病死率第一的惡性腫瘤，在我國(guó)是發(fā)病率和病死率最高的惡性腫瘤23。根據(jù)中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（CSCO）非小細(xì)胞肺癌診療指南（2022）6，我國(guó)內(nèi)地的ALK陽(yáng)性NSCLC患者一線可使用的ALK-TKI有4個(gè)，分別為克唑替尼、塞瑞替尼、阿來(lái)替尼和恩沙替尼。我國(guó)自主研發(fā)的恩沙替尼已經(jīng)全國(guó)多中心臨床試驗(yàn)證實(shí)對(duì)耐克唑替尼的難治性ALK

16、陽(yáng)性NSCLC患者具有較好的療效8。為提高NSCLC患者對(duì)靶向藥物的可及性，同時(shí)為我國(guó)醫(yī)保目錄遴選和藥品定價(jià)提供依據(jù)，本研究系統(tǒng)檢索了已在我國(guó)上市的4個(gè)ALK-TKI的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)文獻(xiàn)，從方法學(xué)和經(jīng)濟(jì)性結(jié)果2個(gè)方面進(jìn)行了探討。3.1ALK陽(yáng)性NSCLC治療藥物的經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)方法從4個(gè)ALK-TKI的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究可知，CUA仍是對(duì)該類藥物進(jìn)行經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)的主流方法。這可能是因?yàn)槟[瘤為慢性疾病，在考慮患者生存時(shí)間的同時(shí)還需考慮其生存質(zhì)量，而CUA的評(píng)價(jià)指標(biāo)QALY正好可以同時(shí)兼顧上述2個(gè)考慮因素20。從模型特征來(lái)看，納入的6項(xiàng)研究中有3項(xiàng)16，18-19采用了Markov模型法，2項(xiàng)15，17采用

17、了分區(qū)生存模型法。Markov模型為一種動(dòng)態(tài)模型，其優(yōu)點(diǎn)在于可以考察時(shí)間因素對(duì)疾病風(fēng)險(xiǎn)的影響24;分區(qū)生存模型通過(guò)將總體生存曲線分成不同的狀態(tài)，避免了轉(zhuǎn)移概率的計(jì)算，同時(shí)也避免了大量的模型假設(shè)25。本研究納入的6項(xiàng)研究中，有2項(xiàng)15，17基于不同臨床研究均采用分區(qū)生存模型進(jìn)行評(píng)價(jià)，研究結(jié)果類似，在一定程度上說(shuō)明分區(qū)生存模型在進(jìn)行腫瘤藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)時(shí)具有良好的穩(wěn)健性。在研究角度方面，納入的6項(xiàng)研究大多采用的是醫(yī)保支付方17-19和衛(wèi)生體系14，16角度，這就意味著忽略了間接成本。但研究發(fā)現(xiàn)，家庭照顧已成為癌癥患者的主要照顧模式26，照顧者在照料腫瘤患者過(guò)程中所遇到的身體、心理、社會(huì)和經(jīng)濟(jì)方面的負(fù)

18、擔(dān)不可忽略，因此，筆者建議今后采用全社會(huì)角度對(duì)NSCLC靶向藥物進(jìn)行更全面的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)。3.2ALK陽(yáng)性NSCLC治療藥物的經(jīng)濟(jì)性評(píng)價(jià)結(jié)果本研究結(jié)果顯示，針對(duì)ALK陽(yáng)性NSCLC，克唑替尼與化療方案的經(jīng)濟(jì)性仍存在一定爭(zhēng)議。母立峰等19通過(guò)Markov模型比較克唑替尼與化療方案的經(jīng)濟(jì)性，結(jié)果顯示克唑替尼不具有經(jīng)濟(jì)性;但Huang等14基于真實(shí)世界數(shù)據(jù)對(duì)比了克唑替尼與化療方案的經(jīng)濟(jì)性，結(jié)果顯示克唑替尼具有經(jīng)濟(jì)學(xué)優(yōu)勢(shì)。2項(xiàng)研究均存在一定的局限性：母立峰等19研究中的療效數(shù)據(jù)來(lái)源于一項(xiàng)國(guó)際多中心期臨床試驗(yàn)，樣本量偏小，亞洲人群樣本量更小，因此用基于非中國(guó)人群的療效數(shù)據(jù)來(lái)評(píng)價(jià)中國(guó)人群必然會(huì)存在一定的

19、偏倚;Huang等14的評(píng)價(jià)是基于一項(xiàng)成都市單中心臨床試驗(yàn)，樣本量偏小，且由于全國(guó)各地經(jīng)濟(jì)發(fā)展程度不一，基于成都市的經(jīng)濟(jì)性評(píng)價(jià)結(jié)果很難推廣到全國(guó)。此外，從第二代ALK-TKI（塞瑞替尼、阿來(lái)替尼）與第一代ALK-TKI（克唑替尼）的經(jīng)濟(jì)性對(duì)比來(lái)看，第二代藥物不僅給NSCLC患者帶來(lái)了療效上的改善，還更具有經(jīng)濟(jì)學(xué)優(yōu)勢(shì)。從本研究結(jié)果還可看出，有2項(xiàng)研究16，19顯示化療方案與ALK-TKI（塞瑞替尼、克唑替尼）進(jìn)行經(jīng)濟(jì)性對(duì)比時(shí)，ALK-TKI的經(jīng)濟(jì)學(xué)優(yōu)勢(shì)較弱，原因除ALK-TKI的價(jià)格高昂外，還有可能是長(zhǎng)期生存外推時(shí)，ALK-TKI的獲益更加明顯，導(dǎo)致ICER偏高所致。因此，筆者建議今后除運(yùn)用模型法進(jìn)行藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究外，還應(yīng)進(jìn)行基于中國(guó)人群的多中心真實(shí)世界數(shù)據(jù)評(píng)價(jià)，在真實(shí)診療環(huán)境中評(píng)價(jià)ALK-TKI的經(jīng)濟(jì)性。本研究通過(guò)納入文獻(xiàn)的敏感性分析發(fā)現(xiàn)，藥物定價(jià)過(guò)高是ALK-TKI治療ALK陽(yáng)性NSCLC不具有經(jīng)濟(jì)學(xué)優(yōu)勢(shì)的主要因素。因此，筆者建議醫(yī)藥企業(yè)在對(duì)ALK-TK