產(chǎn)前診斷與產(chǎn)前篩查超聲

1、（優(yōu)選）產(chǎn)前診斷與產(chǎn)前篩查超聲第一頁，共八十頁。染色體的基礎知識男性核型為46,XY 女性核型為46,XX 1號22號男女共有稱為常染色體 X、Y染色體與性別有關稱為性染色體 同一對染色體又稱為同源染色體 ,一條來自父方，一條來自母方第二頁，共八十頁。染色體病的基礎知識染色體病(chromosomal disease)染色體數(shù)目或結構異常所致的疾病，主要分為常染色體病、性染色體病、攜帶者三大類。 染色體病的發(fā)生率流產(chǎn)胚胎占50%、死產(chǎn)嬰占8、新生兒死亡者占6、新生活嬰占5-10、一般人群占5；第三頁，共八十頁。染色體病的基礎知識常染色體病(autosomal disease)由于1-22號染色

2、體先天性數(shù)目異常或結構畸變所引起的疾病，已記載常染色體綜合征108個 。 常染色體病的臨床表現(xiàn)先天性非進行性的智力異常，生長發(fā)育遲緩，常伴有五官、四肢、內(nèi)臟等方面的畸形。 第四頁，共八十頁。染色體病的基礎知識包括：單體綜合征某號染色體僅含1條（21號單體、22號單體） 三體綜合征某號染色體有3條（7號、8號、9號、13號、14號、18號、19號、20號、21號、22號三體） 部分單體綜合征某一條染色體某一區(qū)帶有缺失（涉及到每條染色體） 部分三體綜合征某一條染色體的某一區(qū)帶有3份（涉及到每條染色體）第五頁，共八十頁。染色體病的基礎知識性染色體病(sex chromosomal disease)是

3、由于X和Y染色體先天性數(shù)目異常或結構畸變所引起的疾病。已記載性染色體綜合征。 性染色體綜合征的共同臨床特征性發(fā)育不全或兩性畸形，有的患者僅表現(xiàn)出生殖力下降、繼發(fā)性閉經(jīng)、智力稍差、行為異常等。 第六頁，共八十頁。幾種常見的染色體病 第七頁，共八十頁。一、唐氏綜合征唐氏綜合征是人類中最常見的一種染色體病，發(fā)病率約1/700-800。1866年英國醫(yī)生LangdomDown 首次對此病進行臨床描述，故稱為Downs Syndrome。1959年Lejeune首先發(fā)現(xiàn)本病的病因是多了一條21號染色體，將其命名為21三體綜合征。第八頁，共八十頁。唐氏綜合癥出生發(fā)病率: 1/700是由于第21號染色體異常

4、導致疾病發(fā)生智力低下(智商通常 50)先天性心臟發(fā)育畸形 (35%)消化系統(tǒng)發(fā)育畸形(6%)聽力障礙視力障礙 (70%)白血病(1%)第九頁，共八十頁。唐氏綜合征患兒第十頁，共八十頁。第十一頁，共八十頁。二、愛德華氏綜合征 (18-三體) 18三體綜合征是由于多了一條18號染色體所致的疾病，有Edwards在1960年首先報道。第十二頁，共八十頁。愛德華氏綜合征出生發(fā)病率 1 : 6000 - 8000預產(chǎn)期存活率16% 存活到孕中期5% 存活到預產(chǎn)期 總是在出生后一年內(nèi)死亡，通常只有幾天存活期男女比例為1：3第十三頁，共八十頁。愛德華氏綜合征的臨床表現(xiàn)顱面畸形：耳位低、眼裂小、腭弓高而窄、小

5、頜嚴重智力低下生長發(fā)育不良手足姿勢異常，足跟突出，足底似搖椅狀，指/趾甲發(fā)育不良心臟畸形：室缺、房缺、動脈導管未閉其他：單臍動脈、臍膨出、腎積水、多囊腎等第十四頁，共八十頁。三、13三體綜合征體細胞多了一條13號染色體。發(fā)病率：新生兒的1/5000預后差：生后一個月內(nèi)死亡率達82%，六個月以上生存率為5%。第十五頁，共八十頁。13三體綜合征臨床表現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)：全前腦畸形（80%）、嚴重的智力障礙顱面畸形：小頭、小眼畸形、虹膜缺損、唇腭裂心臟異常：80%為室缺手足：通貫掌、手指彎曲、多指（趾）、足跟后突其他：單臍動脈、腹股溝疝等第十六頁，共八十頁。5P部分單體綜合征1963年Lejeune發(fā)現(xiàn)

6、,并根據(jù)這些病例有類似貓叫樣哭聲,特殊面容和智力低下命名為貓叫綜合征。其發(fā)病率為1/50000，大部分可活到兒童期。染色體核型為46，XX（XY），5p-第十七頁，共八十頁。5P部分單體綜合征臨床表現(xiàn)由于喉肌發(fā)育不良致哭聲似貓叫眼距寬，外眼角下斜，耳位低，腭弓高，小下頜第5指彎，內(nèi)彎先心，以室缺和動脈導管未閉腦積水、白內(nèi)障、斜視等第十八頁，共八十頁。 胎兒染色體病的產(chǎn)前篩查 第十九頁，共八十頁。產(chǎn)前診斷(Prenatal Diagnosis)是指對胎兒進行先天性缺陷和遺傳性疾病的診斷。產(chǎn)前診斷技術項目包括遺傳咨詢、醫(yī)學影像、生化免疫、細胞遺傳和分子遺傳。 第二十頁，共八十頁。產(chǎn)前篩查(Pren

7、atal Screening)是指通過簡便、經(jīng)濟和較少創(chuàng)傷的檢測方法，從孕婦群體中發(fā)現(xiàn)某些懷疑有先天性缺陷和遺傳性疾病胎兒的高危孕婦，以便進一步明確診斷。第二十一頁，共八十頁。產(chǎn)前篩查基本原則：疾?。赫J識明確，可確診發(fā)病率：已知倫理：后續(xù)手段為社會/醫(yī)生接受設備：容易獲得檢測：安全、簡單結果：正常人群和患病人群的分布已知；兩者交界區(qū)足夠??；合適的切值。Pr. Wald & Pr. Cuckle: Antenatal and Neonatal screening; pp19; Oxford Press.第二十二頁，共八十頁。一、以孕婦年齡作為篩查指標唐氏綜合征（DS）的發(fā)病率隨孕婦年齡增高而增高

8、。孕婦年齡20-25歲時出生DS患兒的風險為1/1600；25-30歲時為1/1350；30-35歲是約為1/800；孕婦年齡為35歲時，發(fā)病率約1/380，40歲時約1/110，比30歲時增加了8倍。 第二十三頁，共八十頁。唐氏綜合癥的風險率與孕婦年齡的關系第二十四頁，共八十頁。一般認為35歲以上的孕婦是唐氏綜合征的高危人群，是進行羊膜腔穿刺的指征。但是，統(tǒng)計資料顯示僅以孕婦年齡35歲作為篩查指標，DS的檢出率只有31%，也就是說69%的DS兒是在年齡小于35歲的孕婦人群中。因此，單用年齡指標不是一個好的篩查指標。 第二十五頁，共八十頁。二、利用孕婦血清標志物篩查唐氏綜合征 1984年英國M

9、erkatz和他的同事最先發(fā)現(xiàn)了懷有DS胎兒的孕婦血清AFP會降低，建議將AFP作為35歲以下孕婦DS的篩查指標。這一發(fā)現(xiàn)很快被其他實驗室證實。第二十六頁，共八十頁。1987年Begart發(fā)現(xiàn)懷有DS兒的母血清中的絨毛膜促性腺激素（hCG）的水平是正常孕婦的2倍，以母齡結合hCG檢測，唐氏綜合征的篩查率可達到63%。第二十七頁，共八十頁。隨后，科學家發(fā)現(xiàn)懷有DS兒的母血清中游離雌三醇（uE3）的水平比正常低25%，1988年Wald提出AFP、hCG、uE3三聯(lián)的篩查方法。到90年代，妊娠相關蛋白（PAPP-A），抑制素A（inhibin A）相繼用于DS的篩查。第二十八頁，共八十頁。1、甲胎

10、蛋白（AFP） AFP是胎兒血清中最常見的蛋白質(zhì)，早孕期由卵黃囊產(chǎn)生，晚孕期由胎兒肝臟大量產(chǎn)生。胎兒血中的AFP經(jīng)排尿進入羊水并通過胎盤屏障滲入母血。第二十九頁，共八十頁。孕6周即可在母血中測出AFP，孕11-20周，AFP濃度呈線性升高，孕20周后逐漸下降，孕28-32周時達到相對穩(wěn)定。分娩后幾天降為0。故母血中AFP的檢測在孕14-20周進行。 第三十頁，共八十頁。當胎兒患唐氏綜合征時，由于胎兒身體發(fā)育遲緩，組織器官發(fā)育不全，肝臟、胎盤的功能不良，合成AFP能力降低，致使孕中期母血清AFP水平下降。第三十一頁，共八十頁。當胎兒出現(xiàn)開放性神經(jīng)管缺損或腹壁缺損時，破壞了阻止AFP外溢的胎兒屏障

11、，使胎兒體內(nèi)高濃度的AFP釋放，滲透入母體循環(huán)，引起母體血清中的AFP顯著升高。因此，AFP也可作為神經(jīng)管畸形的篩查指標。第三十二頁，共八十頁。2、絨毛膜促性腺激素（hCG）絨毛膜促性腺激素（hCG）是胎盤滋養(yǎng)層分泌的一種糖蛋白，由和亞基組成，兩個亞基可彼此結合，也可游離于血液中。孕婦血清中的hCG主要以完整的形式存在，游離-hCG占總hCG的1-8%。第三十三頁，共八十頁。HCG在受孕后6-8天產(chǎn)生，孕50-80天達到高峰，以后逐漸下降，大約20周達到相對穩(wěn)定。第三十四頁，共八十頁。胎兒患DS時，胎盤重量低于正常水平，組織器官發(fā)育不全，肝臟、胎盤的功能不良，hCG濃度下降比正常晚3周左右，致

12、使孕中期母血清hCG水平上升，孕中期懷DS兒孕婦血清游離的-hCG濃度比正常至少高2倍。 第三十五頁，共八十頁。3、 游離雌三醇（uE3） 游離雌三醇（uE3）全部或部分來源于胎兒和胎盤，以游離形式直接由胎盤分泌進入母體循環(huán)，母體血清uE3水平隨著孕周的增加而增長，故可作為胎兒代謝變化的敏感指標。 第三十六頁，共八十頁。當胎兒患DS時母血中其水平比正常孕婦低25%，推測可能與胎兒生長遲緩，部分或全部臟器不成熟有關。第三十七頁，共八十頁。4 、妊娠相關蛋白（PAPP-A）PAPP-A是孕早期最有效的篩查指標。它是一個大分子蛋白復合物，來源于絨毛膜周圍纖維蛋白。在早孕時孕婦血中即可測得，濃度隨孕周

13、增加而上升，足月時達高峰，產(chǎn)后2-3天在母血中測不出。 第三十八頁，共八十頁。PAPP-A可能具有免疫抑制、保護胎兒免遭排斥的作用。當自然流產(chǎn)、異位妊娠、IUGR、胎死宮內(nèi)時，母血PAPP-A呈低值，可能與胎盤功能不足使其合成減少有關。第三十九頁，共八十頁。5、抑制素A（inhibin A） 抑制素A（inhibin A）是一種二聚體的糖蛋白，妊娠期由黃體即而胎盤合成。它與hCG相同，在懷有DS兒的孕婦血清中，孕早期inhibinA無明顯變化，但孕中晚期明顯升高。第四十頁，共八十頁。有人認為inhibin A與AFP、hCG、uE3三聯(lián)篩查組成四聯(lián)篩查可提高檢出率，降低假陽性率。也有學者認為i

14、nhibin A與hCG有很強的相關性，因此四聯(lián)篩查意義不大。第四十一頁，共八十頁。6、尿的高糖化hCG尿的hyperglycosylated hCG 是一種帶有變異寡聚糖側鏈的hCG形式，在懷有DS兒的孕婦尿中其濃度明顯升高。 Cole等報道:孕中期DS孕婦尿中其濃度9.5倍與正常孕婦。采用該指標單項篩查DS，檢出率達80%，假陽性率5%。第四十二頁，共八十頁。7、其他標志物尿-core hCG：是存在于尿中的hCG 亞單位的降解產(chǎn)物，在懷有DS兒的孕婦尿中其濃度明顯升高，可達6倍左右。妊娠特異蛋白1（SP1）在妊娠9周以內(nèi)是一個具有很強鑒別能力的血清標志物，它由胎盤產(chǎn)生，在懷有DS兒的孕婦

15、尿中其濃度明顯降低。血清孕酮，堿性磷酸酶（ALP），癌抗原-125(CA-125),缺口游離-hCG等。第四十三頁，共八十頁。唐氏綜合征的產(chǎn)前篩查方案早孕期篩查（ 8-13周） 檢測血清標志物PAPP-A和f-hCG。1.保密性2.終止妊娠較安全3.不能篩查NTD，因為AFP在15周之前沒有意義第四十四頁，共八十頁。早孕期篩查用PAPP-A和freehCG二聯(lián)篩查，平均檢出率為60%（55%63%），假陽性率為5%（Wald et al.,1995；Krantz et al.,1996；Berry et al.,1997；Biagiotti et al。，1998；Haddow et al.,

16、1998）第四十五頁，共八十頁。唐氏綜合征的產(chǎn)前篩查方案孕中期（14-20周） 血清AFP、hCG二聯(lián)篩查孕中期（14-20周） 血清AFP、hCG、uE3三聯(lián)篩查。第四十六頁，共八十頁。DS篩查檢出率方法孕周檢出率母親年齡1420周30%母親年齡+AFP1420周37%母親年齡AFP， hCG1420周58%母親年齡AFP， hCG ， uE31420周75%第四十七頁，共八十頁。血清標志物的檢測方法 1、化學發(fā)光法 2、酶免疫法 3、金標法 4、時間分辨免疫熒光法第四十八頁，共八十頁。中值倍數(shù)（MOM，Multiple of media）通過測定相應孕周篩查人群的血清標志物水平確定不同孕周

17、的中值。中值建立后，對某一孕婦的血清標志物水平就可以用中值的倍數(shù)（MOM）表示，即用測出的值除以相應孕周的中值。第四十九頁，共八十頁。三、超聲檢查在唐氏綜合征篩查中的應用通過超聲定量分析胎兒發(fā)育的各項發(fā)育指標，對胎兒DS的產(chǎn)前篩查具有重要的臨床意義。第五十頁，共八十頁。遺傳學超聲標記物1、 胎兒頸部透明帶厚度（NT，Nuchal Translucency） 指頸椎部位皮膚與頸椎軟組織間的最大透亮厚度。Benacerraf等首次報道孕中期超聲波檢查發(fā)現(xiàn)DS兒頸后皮膚及軟組織厚度增加。第五十一頁，共八十頁。遺傳學超聲標記物 在孕10-13周NT3mm，孕14周以上6mm，提示胎兒為DS患兒的風險增

18、高。有報道，在早孕期檢測血清標志物（PAPP-A和f-hCG）聯(lián)合NT測量，檢出率可達到88%。NT是早孕期唐氏綜合征篩查的一個重要指標。第五十二頁，共八十頁。遺傳學超聲標記物 2、鼻骨缺如。 3、脈絡叢囊腫，特別是雙側且持續(xù)到26周仍不消退 4、胎兒雙頂徑與股骨比值大于等于1.5SD第五十三頁，共八十頁。遺傳學超聲標記物 5、胎兒股骨或肱骨長度小于等于相應孕 周均值的2SD HL=-6.30134+BPD0.77612 FL=-8.07895+BPD0.8548 測量的HL，F(xiàn)L值與預期值之比小于0.9 第五十四頁，共八十頁。遺傳學超聲標記物 6、腸腔內(nèi)強回聲團； 7、心內(nèi)強回聲團，尤其是右

19、心室內(nèi)或雙心室內(nèi)出現(xiàn)時 8、腎盂增寬、腦室擴大等。 9、手發(fā)育異常：姿勢、手指異常屈曲第五十五頁，共八十頁。各項超聲標記物聯(lián)合應用可提高篩查的敏感性，降低假陽性率。Benn等報道聯(lián)合應用三項超聲標記物：NT+BPD/FL+BPD/HL，篩查率達到79.9%，假陽性率6.7%。第五十六頁，共八十頁。開放性神經(jīng)管缺陷的產(chǎn)前篩查 神經(jīng)管缺陷（NTD）是出生缺陷最常見的類型之一，是由于受精后20-24天內(nèi)神經(jīng)盤折疊過程中神經(jīng)管不能閉合而產(chǎn)生。第五十七頁，共八十頁。 1977年首次報道血清中AFP水平升高和開放性神經(jīng)管畸形有關，因為開放性損傷時胎兒體內(nèi)高濃度的AFP有可能通過胎兒血液循環(huán)到達羊水，再通過

20、羊膜滲入母體循環(huán)，引起母體血清中的AFP顯著升高。第五十八頁，共八十頁。 因此通過檢測母血清中AFP濃度可以進ONTD的產(chǎn)前篩查，它可以檢出80-90%的開放性神經(jīng)管缺陷。在英國，由于開展了血清篩查其NTD胎兒的出生率從1960年的1/350降至1987年的1/2500，說明AFP是一個很有效的篩查指標。第五十九頁，共八十頁。18三體的產(chǎn)前篩查 18三體也可以用血清三聯(lián)篩查，懷有18三體胎兒的孕婦血清hCG、AFP和uE3水平降低，以AFP0.75MOM；hCG0.55MOM；uE30.60MOM為切割值可檢出60-80%的18三體。 第六十頁，共八十頁。產(chǎn)前血清標志物篩查的影響因素 1孕周估

21、計誤差 由于血清中生化指標的正常值與孕周密切相關，所以孕周估計錯誤將直接導致假陽性或假陰性的結果。目前B超檢測胎兒雙頂徑被公認為確定孕周的最好方法。第六十一頁，共八十頁。 2. 多胎的影響 雙胎或多胎妊娠時，血清生化指標明顯高于單胎妊娠。雙胎的DS檢出率要低于單胎。 第六十二頁，共八十頁。雙胎的篩查Neveux等（1996）曾按單胎的切割值計算了雙胎妊娠的DS檢出率。單卵雙胎為73%，而雙卵雙胎僅為43%Spencer等曾用free hCG和AFP二聯(lián)對420例雙胎妊娠篩查并于6661例單胎妊娠相對照，經(jīng)過雙胎校正MOM后，檢出率僅為51%。第六十三頁，共八十頁。雙胎的篩查雙胎的DS檢出率低于

22、雙胎1991年Rodis等報道，雙胎妊娠對于每個胎兒來講。其DS的風險相當于32歲雙胎妊娠和35歲單胎妊娠的風險，可直接做羊水穿刺。鑒于此，ACOG（2001）建議對33歲雙胎妊娠的婦女行羊水穿刺。如果能確認雙羊膜囊，31歲雙胎妊娠的風險近于35歲妊娠的風險，為1:315第六十四頁，共八十頁。 3. 孕婦體重 孕婦體重過重由于稀釋作用可使AFP、uE3、hCG水平降低。 第六十五頁，共八十頁。 4. 母親自身疾病 孕婦患有一些其他疾病時，可影響生化指標。如孕婦為胰島素依賴性糖尿病時，母血清AFP比正常同孕周孕婦低20%，而uE3和hCG水平升高。第六十六頁，共八十頁。 6種族差異 不同種族的人

23、群正常值不同，AFP在亞洲及黑人的水平較西班牙人和白種人高，hCG在非裔美國人中較高。因此，不同種族人群應建立自己的正常值第六十七頁，共八十頁。7.母親吸煙 使MSAFP升高3% 使hCG降低3% 使uE3降低23%第六十八頁，共八十頁。8. IVF與自然妊娠相比， hCG明顯升高而MSAFP明顯降低。 孕早期PAPP-A降低。 NT沒有明顯差異第六十九頁，共八十頁。關于產(chǎn)前篩查用于識別懷有先天缺陷兒的孕婦: 不是確診 存在一些不確定因素:會出現(xiàn)假陽性和假陰性遺傳咨詢: 孕婦在自愿的前提下參加篩查第七十頁，共八十頁。胎兒染色體疾病的產(chǎn)前診斷第七十一頁，共八十頁。細胞遺傳學分析 1. 羊水細胞培養(yǎng)及染色體分析 羊膜腔穿刺術（Amniocentesis）是最常用的侵襲性產(chǎn)前診斷技術，50年代中期首先應用于臨床進行胎兒性別鑒定及胎兒Rh溶血性疾病的診斷。1966年成功應用于羊水細胞培養(yǎng)及胎兒核型分析。 穿刺適宜時間：孕1620周 第七十二頁，共八十