組蛋白去乙酰化酶(HDACs)的研究進展

1、精選公文范文， 管理類，工作總結(jié)類，工作計劃類文檔， 歡迎閱讀下載精選公文范文，管理類，工作總結(jié)類，工作計劃類文檔，感謝閱讀下載 # 精選公文范文， 管理類，工作總結(jié)類，工作計劃類文檔， 歡迎閱讀下載精選公文范文，管理類，工作總結(jié)類，工作計劃類文檔，感謝閱讀下載 精選公文范文， 管理類，工作總結(jié)類，工作計劃類文檔， 歡迎閱讀下載 組蛋白去乙?；?(HDACs) 的研究進 展【摘要】 在腫瘤的表觀遺傳學研究 中，組蛋白的乙?；揎棇δ[瘤的發(fā)生 發(fā)展起重要作用。正常細胞體一旦出現(xiàn) 核內(nèi)組蛋白乙?；c去乙酰化的失衡， 即會導(dǎo)致正常的細胞周期與細胞代謝行 為的改變而誘發(fā)腫瘤。組蛋白去乙?；?酶(hi

2、stone deacetylases，HDACs) 催化組 蛋白的去乙?；S系組蛋白乙?；c 去乙酰化的平衡狀態(tài)，與癌相關(guān)基因轉(zhuǎn) 錄表達、細胞增殖分化及細胞凋亡等諸 多過程密切相關(guān)。從組蛋白去乙酰化酶 HDACs 的結(jié)構(gòu)分類及其與腫瘤發(fā)生發(fā) 展關(guān)系兩方面對 HDACs 做一綜述。【關(guān)鍵詞】 組蛋 白去 乙酰 化酶 (HDACs);腫瘤;表觀遺傳學Abstract:The modification for histone acetylation is of great importance for formulation and development of 精選公文范文，管理類，工作總結(jié)類，

3、工作計劃類文檔，感謝閱讀下載 tumors in the epigenetic study of tumors. The disequilibrium of histone acetylation and deacetylation may cause some changes of cell cycle and cell metabolism. Histone deacetylases (HDACs) catalyze the deacetylation of histones，and maintain the equilibrium between histone acetylation

4、and deacetylation as well. They are related to many regulation processes containing transcription of oncogene， cell cycle， apoptosis and so on. The structure classification of HDACs and the relationship between the HDACs and the formation and advancement of tumor were reviewed in this paper.Key word

5、s: histone feacetylases (HDACs); tumor; epigenetics 腫瘤的發(fā)生是一個復(fù)雜的病理過 程，受多重因素的影響，包括個體遺傳 因素、環(huán)境因素、物理化學因素、分子 生物學因素等等。隨著生命科學的迅速 發(fā)展和有關(guān)腫瘤致病機制和發(fā)病機制的精選公文范文， 管理類，工作總結(jié)類，工作計劃類文檔， 歡迎閱讀下載精選公文范文， 管理類，工作總結(jié)類，工作計劃類文檔， 歡迎閱讀下載分子生物學研究的深入開展，分子生物 學因素在腫瘤發(fā)生中的突出作用被逐步 揭示，影響細胞生長、增殖的基因和參 與細胞生長增殖調(diào)控的各種因子的失活 成為腫瘤發(fā)生的關(guān)鍵誘因。隨著生命科 學的深入發(fā)展

6、，對腫瘤的致病和發(fā)病機 制的分子生物學研究為開發(fā)低毒高效針 對特異性分子靶標的抗腫瘤藥物提供了 基 礎(chǔ) 1 。 組 蛋 白 去 乙 酰 化 酶 (histone deacetylases，HDACs) 是維持染色體的基 本組成單位核小體中組蛋白乙?；胶?的關(guān)鍵酶類之一，其催化組蛋白的去乙 ?；饔茫c基因轉(zhuǎn)錄抑制密切相關(guān)， 牽涉到促基因沉默的諸多過程，是抗腫 瘤藥物設(shè)計中的熱門靶標 2 。就 HDACs 的表觀遺傳學作用、分類及結(jié)構(gòu)、與腫 瘤發(fā)生發(fā)展的關(guān)系作一綜述，以期為后 續(xù)抗腫瘤研究提供新的思路。1HDACs 的表觀遺傳學作用 表觀遺傳學 (epigenetics)是不涉及 DNA 序列

7、改變的可遺傳的基因表達變化 研究3 ，在其諸多形式中，組蛋白的共 精選公文范文，管理類，工作總結(jié)類，工作計劃類文檔，感謝閱讀下載 3 精選公文范文， 管理類，工作總結(jié)類，工作計劃類文檔， 歡迎閱讀下載精選公文范文，管理類，工作總結(jié)類，工作計劃類文檔，感謝閱讀下載 精選公文范文， 管理類，工作總結(jié)類，工作計劃類文檔， 歡迎閱讀下載精選公文范文，管理類，工作總結(jié)類，工作計劃類文檔，感謝閱讀下載 價修飾占有重要地位，其與基因的表達 調(diào)控密切關(guān)聯(lián)，包括磷酸化、乙?；?甲基化修飾等。組蛋白乙酰化及去乙酰 化修飾是最重要的方式，是基因表達調(diào) 控最主要的驅(qū)動力 4 ，此可逆的動態(tài)修 飾組蛋白乙?；D(zhuǎn)移酶

8、(HAT) 和 HDACs 共同催化，共同控制染色質(zhì)各區(qū)域核心 組蛋白的乙酰化程度。組蛋白的乙酰化 程度與轉(zhuǎn)錄活性密切相關(guān)：轉(zhuǎn)錄活動區(qū) 域核心組蛋白的乙?；芏雀撸换?動區(qū)域乙?；芏鹊?5 。HAT 促使染色 體的解聚，激活轉(zhuǎn)錄 ;而 HDACs 則封閉 DNA ，進而抑制轉(zhuǎn)錄過程。在正常生理 狀態(tài)下， HAT 與 HDACs 對組蛋白乙酰 化作用的調(diào)控處于平衡狀態(tài)。而細胞在 發(fā)生轉(zhuǎn)化的狀態(tài)下， HDACs 的活性明顯 增強，使得原有的基因表達平衡狀態(tài)被 打破，導(dǎo)致一些影響細胞增殖和調(diào)控細 胞周期的分子表達失衡，進而導(dǎo)致細胞 惡變 6。HDACs 成為表觀遺傳學中抗腫 瘤藥物設(shè)計的重要和

9、潛力靶點。2 HDACs 分類及結(jié)構(gòu)特點分類基于酵母種系發(fā)育中的不同HDACs 的結(jié)構(gòu)同源性分析 7 ，真核生物HDACs 被分成 4 類：類 HDACs 與酵 母 Rpd3 具有同源性，包括 HDAC1 、HDAC2 、HDAC3 、HDAC8; 類 HDACs與酵母 Hda1 具有同源性，包括 HDAC4 、HDAC5 、HDAC6 、HDAC7 、HDAC9 和HDAC10 ，其根據(jù)催化區(qū)域的不同又可 分為 2 類： a類具有一段催化區(qū)域， 包 括 HDAC4 、HDAC5 、HDAC7 和 HDAC9 ， b 類具有兩段催化區(qū)域，主要包括HDAC6 和 HDAC10; 類 HDACs

10、即沉默 信 息 調(diào) 節(jié) 因 子 2(silent information (Sir2-related enzymes， sirtuins)，其是煙 酰 胺 腺 嘌 呤 二 核 苷 酸 (nicotinamide adenine dinucleotide，NAD+) 依賴的組蛋 白去乙?；割?;類 HDACs 主要是regulator2 ，Sir2)- 相 關(guān) 酶 類HDAC11 ，其與、類 HDACs 差異較 大而被獨立劃歸一類。 HDACs 家族各成 員主要定位于細胞核與細胞質(zhì)中，另有 精選公文范文， 管理類，工作總結(jié)類，工作計劃類文檔， 歡迎閱讀下載 # 精選公文范文， 管理類，工作總結(jié)

11、類，工作計劃類文檔， 歡迎閱讀下載 少部分定位于胞質(zhì)細胞器如線粒體中 （主要是類 HDACs 中的 SIRT3、SIRT4 與 SIRT5），HDACs 發(fā)揮催化作用的目標 蛋白種類繁多， 常見如抑癌蛋白 p53、熱 休克蛋白 HSP70、Smads 蛋白家族等， HDACs 正是通過與催化多種生理過程 中的關(guān)鍵蛋白而在調(diào)控腫瘤進程中發(fā)揮 重要作用。結(jié)構(gòu)特點 類 HDACs 類 HDACs 中 的 HDAC1 已被研究證實， 其磷酸化可以促 進酶本身的催化活性及催化復(fù)合物形 成，磷酸化發(fā)生于 HDAC1 中 421 位絲 氨酸位點 Ser421 與 423 位絲氨酸位點 Ser423。運用 K

12、-trap（K- 抗酒石酸酸性磷 酸酶 ）親和樹脂對 HDAC1 進行純化， SDS（聚丙烯酰氨凝膠電泳 ） 分離 K-trap 純化的 HDAC1 ，考馬斯亮藍染色 檢測蛋白，運用質(zhì)譜法鑒定磷酸化基團， 顯示 HDAC1 分子量標識物大小分別為 75 000、66 000，其他種類 HDACs 即 精選公文范文，管理類，工作總結(jié)類，工作計劃類文檔，感謝閱讀下載 精選公文范文， 管理類，工作總結(jié)類，工作計劃類文檔， 歡迎閱讀下載精選公文范文，管理類，工作總結(jié)類，工作計劃類文檔，感謝閱讀下載 精選公文范文， 管理類，工作總結(jié)類，工作計劃類文檔， 歡迎閱讀下載精選公文范文，管理類，工作總結(jié)類，工作

13、計劃類文檔，感謝閱讀下載 HDAC2 、HDAC3 與 HDAC蛋白鑒定分析應(yīng)用 Clustal法完成，HDAC1 、HDAC2 、HDAC分別 482、4、377 種氨基酸構(gòu)成9。類 HDACsa 類 HDACs 研究證實 10， a 類 HDACs 一 段 保 守 的 鋅 結(jié) 合 域 HDAC4 催化序列與類 HDACs 相 區(qū)別的特征是一段鋅離子結(jié)合域，其容 納了 2 種自分子中心分離的蛋白片段 （圖 1A）。第 1 個片段形成了 1 個 17-氨基酸 環(huán)（L 1-2，） 其貢獻了 3 個鋅離子配體：His665，Cys667,和 His678（圖 1A） 。第 2個 片 段 是 1 含

14、 35 個 殘 基 的 插 入 體（ -67- 3- 4，） 形成了 1 個螺旋結(jié)構(gòu)， 緊 接著 1 個包含其尖端第 4 鋅配體 Cys751 的 - 發(fā)夾結(jié)構(gòu)。值得注意的是，這 4 個 鋅配體在所有的 a類 HDACs 中均高度 保守，但在其他種類的 HDACs 中缺失。 此鋅結(jié)合域與環(huán)結(jié)構(gòu)方面不同點的存在導(dǎo)致 HDAC4 相比 HDAC及 HDAH 擁有一個更活躍的活性位點 （圖 1B、C）。同時，在 HDAC8 、 HDLP 及 HDAH 中并不存在催化醋酸鹽反應(yīng)產(chǎn)物釋放的水性 通道 （圖 1B、C）。 晶胞分析的結(jié)果顯示，在位于鋅結(jié) 合域的 Cys669 與來自于鄰近分子的 Cys70

15、0之間，有一分子內(nèi)部的二硫鍵形 成。為排除此二硫化物對抑制物與活性 位點間作用可能的影響，對野生型 （WT 型 ）HDAC4 與 HDAC4 催化序列功能性 突 變 體 （GOF-HDAC4cd）（ 包 括 含 有 C669A/C700A 兩個突變體與 C700A 單 一突變體 ）的抑制物結(jié)構(gòu)均進行了論證， 結(jié)果顯示突變體的結(jié)構(gòu)與相應(yīng)的無突變 的野生型及排除紊亂狀態(tài)下的鋅結(jié)合域 突變體蛋白相同。證明 HDAC4cd- 抑制 劑復(fù)合物的結(jié)構(gòu)域在空間彎曲折疊，且 分子內(nèi)部的二硫帶在某些部位已將其封 閉。b 類 HDACs 有研究證實 11,b 類 HDACs 的 HDAC10 是一種含有 669

16、個氨基酸殘基的多肽， 其 N-末端的 Hda1 相關(guān)去乙?；蛄信c C-末端的亮氨酸富 集序列構(gòu)成組合式的結(jié)構(gòu)。如圖 2 示， HDAC10 的去乙酰化序列 (DAC) 用白框 表示，亮氨酸富集序列 (LRD) 用陰影框來 闡明。另 HDAC10 的去乙?；蛄信c HDAC6 對應(yīng)的區(qū)域的相同及相似度亦 在圖中反映，即 HDAC10 兩段乙?；?列與 HDAC6 的對應(yīng)序列的相同 /相似度 分別為 54%/62%與 53%/60%。;S*3 圖 1HDAC4 結(jié)合態(tài)的催化序列結(jié)構(gòu)模式圖 10Figure 1Structural diagram of catalytic sequences o

17、f HDAC4 in bound state PSa6132;S*2圖 2b 類 HDACs 的 HDAC10 序 列 及 與 HDAC6 比 較 Figure 2Sequence comparison of HDAC10 and HDAC6 類 HDACs 哺 乳 動 物 有 7 種 Sir2-related enzymes， sirtuins ，即類 HDACs ，包括 SIRT1-7。所有成員均含 有一段 NAD+ 依賴的催化核序列，其扮 演 著 單 -ADP- 核 糖 基 轉(zhuǎn) 移 酶 (mono-ADP-ribosyl transferase (ART) 或 者 NAD+ 依賴的去乙酰

18、化酶 (DAC) 的角色，此催化序列兩端環(huán)繞著可變長度的 N- 末端與 C-末端序列，在細胞內(nèi)不同的 sirtuins 其定位不同。如圖 3 示， SIRT1 與 SIRT5 只具有 DAC 活性， SIRT4 與 SIRT6 只具有 ART 活性，而 SIRT2 與 SIR3 具有 DAC 與 ART 兩種活性 ;在細胞 定位方面， SIRT1 主要定位于常染色質(zhì) 中 ， SIRT2 重 要 定 位 于 細 胞 質(zhì) 中 ， SIRT3-SIRT5 則主要定位于細胞線粒體 中，而 SIRT7 則定位于細胞核仁中 12。 圖 3類 HDACs 各成員功能、胞內(nèi) 定位及大小比較 12Figure

19、3Comparison of function ，intracellular localization ，andsize of Class HDACs類 HDACsGao 等13 運用 cDNA 克隆預(yù)測到人類 HDAC11 氨基酸序列， 揭示了 HDAC11 擁有 347 個氨基酸的開 放閱讀框 （對應(yīng)分子量為 39 000）。基因數(shù) 據(jù)庫的專家預(yù)測 HDAC11 基因定位于人類染色體，長度上跨越 25 kb，包含 9 個外顯子與個內(nèi)含子，在氨基酸水平的序列比較顯示： HDAC11 的整個蛋白組成 與 已 知 的 HDACs 家 族 成 員 (HDAC1-HDAC10) 僅 有 微 小 的

20、同 源 性 (包括酵母菌 HOS3 蛋白 )，但 HDAC11 包含有對去乙?；δ芫哂袧撛谥匾?用的所有 9 部分保守序列， HDAC11 與 HDACs 家族的其他成員共同揭示了一 個假定的催化核序列，此序列可能包括 了幾乎所有在真核生物 HDACs 與原核 生物 HDAC- 相似蛋白中存在的活性不變 催化序列。3HDACs 與腫瘤發(fā)生發(fā)展的關(guān) 系HDACs 乙?；煌N類的細胞核 轉(zhuǎn)錄因子和蛋白等，抑制多種抑癌蛋白 的表達且與多種癌基因密切關(guān)聯(lián)，導(dǎo)致 細胞過度增殖和腫瘤發(fā)生 14。誘導(dǎo)染色質(zhì)重塑，抑制基因轉(zhuǎn)錄HDACs 催化的核心組蛋白 N-末端 尾部區(qū)域賴氨酸殘基的去乙酰化在誘導(dǎo) 基

21、因沉默中發(fā)揮重要作用，其通過去乙 ?；揎検菇M蛋白帶正電荷，從而與帶負電荷的 DNA 緊密結(jié)合，染色質(zhì)呈致密 卷曲的阻抑結(jié)構(gòu)， 抑制轉(zhuǎn)錄 15 。研究證 實，t(15;17) (q22;q21)是急性早幼粒細胞 白血病 (APL) 最常見的染色體易位， 編碼 的 融 合 蛋 白 PML- RAR 能 異 常 募 集Sin3A/Sin3B 、HDACs 而抑制 RA 反應(yīng)基因的轉(zhuǎn)錄，導(dǎo) 致髓系細胞成熟障礙。 RAR 是核內(nèi)激素 受體超家族， 與 RA 的另一受體 RXR 形 成 RAR/RXR 異二聚體，異二聚體與 DNA 結(jié)合以后能募集轉(zhuǎn)錄抑制復(fù)合物 N-CoR-mSin3-HDAC 而抑制

22、RA 反應(yīng)基 因的轉(zhuǎn)錄 16 ，進而導(dǎo)致 RA 反應(yīng)基因發(fā) 生沉默。類 HDACs 中的 HDAC1 及HDAC2 與 RbAp48 、SAP18 、SAP30 共同構(gòu)成 Sin3 復(fù)合物而 發(fā)揮作用， TGF-/BMP信號通路基因即 以此復(fù)合物作為靶點。 BMP 信號系統(tǒng)可 致 Smad1 蛋白發(fā)生磷酸化，在小鼠軟骨 細胞中其促使與 Smad4 蛋白發(fā)生作用， Sin3 復(fù)合物此時即與 Smad 蛋白作用而 抑制 TGF-/BMP 信號系統(tǒng)中的目的基 因17。作用于細胞周期的相關(guān)因子，影響 細胞增殖與分化腫瘤的發(fā)生通常表現(xiàn)為細胞周期失 去正常的信息調(diào)控而處于紊亂無序的狀 態(tài)。在細胞周期中，

23、細胞 G1 期向 S 期進 展和 G2 期進入 M 期是細胞周期的兩個 限制點 (restrict point)，腫瘤細胞的異常增 殖的順利進行需要以下 3 個條件 :一是 p21WAFI/CIP1 抑制因子 (一種重要的細 胞周期蛋白依賴性激酶抑制劑 CDKI) 低 水平 ;二是細胞周期素 (cyclin) 及周期蛋 白 依 賴 激 酶 (cyclin-dependent kinase,CDK) 及 激 酶 系 列 的 活 性 ， 如CDK2 等;三是人類視網(wǎng)膜母細胞瘤相關(guān)基因(RB)的含量足夠并磷酸化激活，因 為 RB 是 G1 期 cyclin/CDK 特異性的底 物18。HDACs 可

24、通過影響以上腫瘤細 胞異常增殖的 3 種作用因子而對腫瘤細 胞的增殖分化產(chǎn)生重大影響抑制 p21WAFI/CIP1 基因表達，調(diào)控 腫瘤細胞增殖分化 Wilson 等19 闡明 類 HDACs 的重要成員 HDAC4 在小腸和 盲腸增生部位表達而其分化時期明顯減 少，在體外培養(yǎng)的克隆癌細胞 HCT116 中運用的 SiRNA 干擾技術(shù)下調(diào) HDAC4 的表達，發(fā)現(xiàn)可誘導(dǎo)其生長抑制、延緩 異種嫁接的腫瘤的生長而增加 P21 的轉(zhuǎn) 錄。此外，利用免疫共沉淀及序列免疫 共沉淀作用分析闡明 HDAC4 依賴 Sp1 與 P21 鄰近啟動子結(jié)合，可能直接通過 HDAC4-HDAC3-N-COR/SMRT

25、 共 阻 遏 復(fù)合物來完成，而 HDAC4 或 SMRT 的 下調(diào)提高了鄰近的 P21 啟動子基因座的 組蛋白 H3 乙酰化水平，證實了 HDAC4 通過抑制 P21 的表達而成為一個新型的 克隆癌細胞生長增殖的調(diào)控因子。 此外， 依賴 SP家族對 P21的負性調(diào)控作用也有 證實表現(xiàn)在類 HDACs（如 HDAC1 、 HDAC2 及 HDAC3） 等的分子生物學功能 中20。作用于細胞周期蛋白及蛋白激酶， 影響腫瘤發(fā)生發(fā)展 Rampalli 等21發(fā)現(xiàn) 在乳腺癌細胞系中 SMAR1（ 一種基質(zhì)相 關(guān)蛋白 ）160-350 位點通過募集作用與HDAC1 的一種復(fù)合物結(jié)構(gòu) -SIN3 及視網(wǎng) 膜

26、母細胞瘤袋蛋白結(jié)合，新形成的復(fù)合 物通過對 cyclin D1 的啟動子上游長達 5 kb的基因座去乙?；l(fā)揮 cyclin D1 啟 動子的抑制作用，且發(fā)現(xiàn)在此乳腺癌細 胞 系 中 cyclin D1 的 高 誘 導(dǎo) 表 達 與 SMAR1 水 平 的 降 低 有 明 顯 關(guān) 聯(lián) ; 而 Iguchi 等22 在胰島素瘤細胞中用染色 質(zhì)免疫沉淀法顯示：增長的 sex-determining region Y-box 6(即 SOX6) 表達可明顯誘導(dǎo) cyclin D1 的啟動子的 H3 與 H4 的乙?；剑?HDACs 抑 制劑和免疫共沉淀分析顯示 SOX6 通過 與 HDAC1

27、及 - 連珠蛋白作用而抑制 cyclin D1 的活性。說明類 HDACs 中 的重要成員 HDAC1 在影響腫瘤細胞周 期方面有重要作用。與 Rb 基因相互作用，影響腫瘤細胞 周期 Siddiqui 等23發(fā)現(xiàn)，激活 Rb 基因 蛋白產(chǎn)物視網(wǎng)膜母細胞瘤相關(guān)基因抑制 蛋白 (RB)調(diào)介 cyclin A 、cdc2、拓撲異構(gòu) 酶 等的啟動子的去乙酰化狀態(tài)， 且此 去乙酰化依賴 HDACs 而發(fā)揮作用，證實 RB 不僅與轉(zhuǎn)錄因子 E2F 結(jié)合，且通過 LXCXE 基 序 與 多 重 共 抑 制 分 子 （ 如 HDACs） 發(fā)生相互作用 24。作用于細胞凋亡相關(guān)蛋白，影響細 胞凋亡過程Escaf

28、fit 等25發(fā)現(xiàn)，在 Jurkat 細胞 （人 T 細胞淋巴瘤細胞 ）中，類 HDACs 中的 HDAC3 作為多種促凋亡基因的核 抑制子，其易以一種細胞和物種非依賴 性的方式發(fā)生蛋白水解分裂，此分裂依 賴于半胱天冬酶 （caspase且） 導(dǎo)致 HDAC3 的 C- 末端部分的缺失。 HDAC3 的此種 分裂激活了一種靶向于 HDAC3 的抗凋 亡基因 -Fas 編碼基因的組蛋白乙?；c 轉(zhuǎn)錄活性，進而通過死亡受體途徑而誘 導(dǎo) Jurkat 細胞凋亡。另 Zhu 等26發(fā)現(xiàn)， HDAC2 在大部分克隆腫瘤組織與 APC 抑癌基因不足的小鼠的正常黏膜及腺瘤 中高水平表達，于在 APC 缺失的

29、 HT-29 腫瘤克隆細胞中，小分子 RNA（siRNA）精選公文范文， 管理類，工作總結(jié)類，工作計劃類文檔， 歡迎閱讀下載精選公文范文， 管理類，工作總結(jié)類，工作計劃類文檔， 歡迎閱讀下載對高表達的 HDAC2 的干擾作用可足夠 誘導(dǎo)凋亡，表明此同工酶 (HDAC2) 在抑 制 HT-29 腫瘤克隆細胞的凋亡中發(fā)揮特 殊作用。聯(lián)合血管生成因子，影響腫瘤組織 血管移行與形成Ha 等27 發(fā)現(xiàn)血管內(nèi)皮生長因子 (VEGF) 在內(nèi)皮細胞中通過一種 VEFG 受 體 2-磷脂酶 C-蛋白激酶 C(PKC)- 蛋白激 酶 D(PKD) 依賴的途徑刺激類 HDACs 中的 HDAC5 的磷酸化與核內(nèi)輸出

30、，在 PKD 依賴的磷酸化中一 HDAC5 特異性 缺 失 的 突 變 體 抑 制 VEGF 介 導(dǎo) 的NR4A1( 一種血管生成中的寡核受體 )的 表達、內(nèi)皮細胞的移行與體外血管的形 成。運用 siRNA 技術(shù)沉默 HDAC5 ，發(fā) 現(xiàn)成纖維細胞生長因子 2(FGF2)與包括 Slit2 在內(nèi)的血管生長導(dǎo)向因子的表達受 到明顯抑制，說明 HDAC5 亦可通過抑 制對血管內(nèi)皮細胞的毛細管式 “芽生 ”起 重要作用的血管生成基因 (如 FGF2 與Slit2) 發(fā)揮抗血管形成作用 28。 精選公文范文，管理類，工作總結(jié)類，工作計劃類文檔，感謝閱讀下載 17 精選公文范文， 管理類，工作總結(jié)類，工

31、作計劃類文檔， 歡迎閱讀下載精選公文范文，管理類，工作總結(jié)類，工作計劃類文檔，感謝閱讀下載 精選公文范文， 管理類，工作總結(jié)類，工作計劃類文檔， 歡迎閱讀下載精選公文范文，管理類，工作總結(jié)類，工作計劃類文檔，感謝閱讀下載 在眾多內(nèi)源性促血管生成物質(zhì) 中 ,VEGF 與腫瘤血管生成關(guān)系十分密 切。朱芳等 29研究發(fā)現(xiàn)： VEGF 低表達 的細胞株不出現(xiàn)血管生成擬態(tài)現(xiàn)象， VEGF 高表達的細胞株不一定出現(xiàn)血管 生成擬態(tài)現(xiàn)象，而有血管生成擬態(tài)現(xiàn)象 的細胞株 VEGF 表達高，說明 VEGF 與 血管生成擬態(tài)形成有一定關(guān)系，只有 VEGF 表達高的細胞才有形成血管生成 擬態(tài)的潛能。 HDACs 通過

32、與 VEGF 相互 作用而影響組織血管移行與形成。Wang 等30 亦發(fā)現(xiàn)類 HDACs 中 的 HDAC7 通過 PKC/PKD 依賴的途徑完 成 VEGF 介導(dǎo)的磷酸化及核內(nèi)輸出，此 種 VEGF 介導(dǎo) HDAC7 的分子反應(yīng)的信 號通路對于 VEGF 誘導(dǎo)的內(nèi)皮細胞的分 化與移行是必需的，其通過抑制依賴或 不依賴肌細胞促進因子 2(MEF2) 基因的 表達而調(diào)控內(nèi)皮細胞的功能 31; 除此之 外 , 類 中 的 HDAC4 、 HDAC5 亦 可 VEGF 介導(dǎo)完成磷酸化，其核內(nèi)輸出過 程可不完全依賴于 VEGF 完成，提示其可能作用于不同的靶點而在 VEGF 誘導(dǎo) 的血管生成過程中發(fā)揮

33、作用 28此外， Hait 等32 發(fā)現(xiàn) HDACs 是S1P(鞘氨醇膦酸酯 )在細胞內(nèi)的直接靶 標，其最初是一種存在于細胞核中具有 生物活性的脂質(zhì)信使， 2 型鞘氨醇激酶 (sphK2)產(chǎn)生。 SphK2 選擇性聚集在編碼 細胞周期蛋白依賴性激酶抑制劑 p21 或 轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子 c-fos 的基因啟動子上。S1P通過特異性結(jié)合 HDAC1 和 HDAC2 ， 抑制其活性，進而保護組氨酸末端賴氨 酸不被去乙?；?，從而提高組蛋白 H3 乙酰化的程度，促進轉(zhuǎn)錄。4 展望HDACs 作為催化組蛋白去乙?；?作用的關(guān)鍵酶類，以其參與腫瘤細胞生 長增殖與表達調(diào)控等諸多過程，在腫瘤 發(fā)生發(fā)展的表觀遺傳學研

34、究中日益引起 學術(shù)界的關(guān)注與重視?，F(xiàn)今研究多集中 在已有的具備 HDACs 抑制活性的抗腫 瘤藥物的化學修飾與結(jié)構(gòu)改造，以增強精選公文范文， 管理類，工作總結(jié)類，工作計劃類文檔， 歡迎閱讀下載精選公文范文，管理類，工作總結(jié)類，工作計劃類文檔，感謝閱讀下載 精選公文范文， 管理類，工作總結(jié)類，工作計劃類文檔， 歡迎閱讀下載精選公文范文，管理類，工作總結(jié)類，工作計劃類文檔，感謝閱讀下載 = 精選公文范文， 管理類，工作總結(jié)類，工作計劃類文檔， 歡迎閱讀下載 = 其藥效及減輕毒副作用等， 而從 HDACs 結(jié)構(gòu)特點與生物學功能本身出發(fā)設(shè)計作 用于特定靶點與特定通路的抗腫瘤藥物 尚在少數(shù)。隨著結(jié)構(gòu)生物

35、學與計算機輔 助藥物設(shè)計等學科的發(fā)展，以 HDACs 為靶點開發(fā)具有抗腫瘤活性的新型 HDACs 抑制劑必將具有廣闊的前景。GOLDBERG A D,ALLIS CD,BERNSTEIN :a landscape takes shapeJ.Cell,2007,128(4):635-638.MINUCCI S,PELICCI Pdeacetylase inhibitors and the promise of epigenetic (and more) treatments for 2006,6(1):38-51.cancerJ.NatRevCancer陳忠南 ,徐克前 .表觀遺傳學藥物FK22

36、8 的藥理作用及機制 J.國際病理科 精選公文范文，管理類，工作總結(jié)類，工作計劃類文檔，感謝閱讀下載 學與臨床雜志 ,2008,28(4):297-301.王生余 ,張旭輝 .新型抗腫瘤藥物 組蛋白去乙?；敢种苿?J. 國際腫瘤 雜志,2006,33(6):404-406.GREGORETTI I V,LEE Y M,GOODSON H evolution of the histone deacetylase family:functional implications of phylogenetic analysisJ.JMol Biol,2004,338(1):17-31.BLANDER

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