如何在新藥時代治療急性髓系白血病

1、如何在新藥時代治療急性髓系白血病急性髓系白血?。ˋML）是一種起源于造血干細胞的高度異質(zhì)性的血液腫瘤，幾十年來，AML的治療決策主要圍繞化療方案的強度和不同化療藥物的組合，缺少突破性進展。2017年以來，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）陸續(xù)批準了一系列AML治療新藥上市，使AML治療格局發(fā)生重大變化，這些新藥主要包括靶向BCL-2的維奈克拉（venetoclax），靶向FLT3的米哚妥林（midostaurin）和吉瑞替尼（gilteritinib），以及靶向IDH1和IDH2的艾伏尼布（ivosidenib）和恩西地平（enasidenib）。此外還有重新獲批的CD33單抗GO（gemtuz

2、umab ozogomycin），靶向hedgehog信號通路的格拉吉布（glasdegib），柔紅霉素和阿糖胞苷的脂質(zhì)體復(fù)合物CPX-351以及口服阿扎胞苷（CC-486）。臨床醫(yī)師在獲得更多治療選擇的同時，對于新藥使用的適宜人群，使用時機及其不同的副反應(yīng)譜也需要更多的理解和認識。新藥的作用機制與傳統(tǒng)化療藥物不同，主要針對白血病細胞特定的分子學異?；蚩乖磉_進行靶向精準治療，因此無論是初診AML還是復(fù)發(fā)AML都強調(diào)治療前分子遺傳學異常的篩查，以選擇合適的新藥。同時，新藥作用溫和，毒副作用明顯小于傳統(tǒng)化療藥，治療相關(guān)死亡及并發(fā)癥顯著下降，患者耐受性提高，使更多的老年或不能耐受傳統(tǒng)化療的年輕AM

3、L患者獲益巨大，在難治/復(fù)發(fā)AML的治療中也因其不同于傳統(tǒng)化療的作用機制取得了令人驚喜的結(jié)果。一、初診AML的治療隨著臨床數(shù)據(jù)的不斷積累，近年來，AML的治療方案已經(jīng)超越了傳統(tǒng)的“7+3”化療方案和針對不能耐受強化療患者的去甲基化或低劑量化療。米哚妥林聯(lián)合強化療已成為伴FLT3突變AML患者的一線標準誘導方案，GO被推薦聯(lián)合強化療用于伴CD33陽性初診AML患者一線誘導治療以提高療效（尤其是低危組），對于治療相關(guān)AML或MDS相關(guān)改變AML，CPX-351也是重要的一線誘導治療方案。而維奈克拉聯(lián)合去甲基化或低劑量阿糖胞苷的一線誘導方案更是極大地改變了老年AML患者的生存和預(yù)后，艾伏尼布、恩西地

4、平及格拉吉布也被推薦用于不能耐受強烈化療的老年AML患者的一線誘導治療。最新美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）指南對初診AML治療的推薦詳見圖1。注：AML為急性髓系白血?。籆C-486為口服阿扎胞苷圖1急性髓系白血病患者一線治療推薦維奈克拉聯(lián)合去甲基化藥物或小劑量阿糖胞苷治療老年AML對比傳統(tǒng)治療大獲成功使維奈克拉一舉成為明星藥物。老年AML患者的白血病細胞生物學特點是高危遺傳學比例高，而該方案在老年AML患者誘導復(fù)合緩解率達70%左右，是對照組的兩倍以上。文獻顯示，60歲的年輕AML患者傳統(tǒng)化療方案誘導緩解率約63%，而歐洲白血病網(wǎng)（ELN）高危組僅43%，5年總生存率僅20%。因此傳統(tǒng)化療

5、方案還遠遠不能滿足年輕AML患者的治療需求，尤其是ELN高危組。由國家血液系統(tǒng)疾病臨床醫(yī)學研究中心牽頭組織的應(yīng)用維奈克拉聯(lián)合地西他濱方案治療ELN高危組年輕AML患者的前瞻性，多中心，單臂，期臨床研究（NCT04752527）的中期分析結(jié)果顯示，該方案1療程誘導復(fù)合緩解率達64.3%，明顯優(yōu)于歷史對照組38.3%，且無早期死亡，感染率明顯降低。這一研究結(jié)果最近受到2021年美國血液學年會邀請做大會口頭報告，并被評為Top Abstract。維奈克拉聯(lián)合地西他濱方案低毒高效的特點有望成為年輕AML患者的一線誘導方案。二、難治/復(fù)發(fā)AML的治療難治/復(fù)發(fā)AML優(yōu)先推薦臨床試驗，同時需要對復(fù)發(fā)AML

6、再次進行細胞遺傳和分子學異常的篩查以檢測可能的白血病克隆演變，尋找新的治療靶點。以上批準用于一線治療的靶向藥如一線未使用，復(fù)發(fā)時均可加用，如GO，艾伏尼布，恩西地平，維奈克拉。吉瑞替尼用于難治/復(fù)發(fā)伴FLT3突變的AML患者取得良好效果，因此被推薦用于難治/復(fù)發(fā)患者。最新NCCN指南對難治/復(fù)發(fā)AML治療的推薦見圖2。此外，針對TP53突變能恢復(fù)TP53抑癌基因功能的靶向藥APR-246也被寄予厚望，初步的臨床研究結(jié)果顯示，聯(lián)合APR-246和阿扎胞苷治療伴TP53突變的AML，總反應(yīng)率達64%。莫洛利單抗（magrolimab）是針對CD47分子的單克隆抗體，CD47分子在白血病細胞表面高表達，并通過與巨噬細胞表面SIRP的相互作用抑制巨噬細胞的吞噬作用逃脫免疫殺傷。莫洛利單抗通過阻斷CD47分子促進巨噬細胞對白血病細胞的吞噬作用，初步臨床研究結(jié)果顯示莫洛利單抗聯(lián)合阿扎胞苷可使44%AML患者獲得完全緩解。目前，這些新藥更大樣本的臨床研究正在全球火熱進行中。注：AML為急性髓系白血病；DLI為供體淋巴細胞輸注圖2難治/復(fù)發(fā)急性髓系白血病患者治療推薦三、未來方向作用于特定基因突變或異常信號通路的靶向治療和以單克隆抗體介導的免疫治療，細胞治療是一種完全不同于傳統(tǒng)化療機制的全新AML治療手段，正在深刻改變AML的治療模式。新藥與傳統(tǒng)治療方案的結(jié)合，免疫治療與靶向治療的結(jié)合，