課件12陳彥方：抗抑郁藥研究及有效治療進展

1、 抗抑郁藥研究及治療進展1抑郁障礙生物與環(huán)境因素相互作用的發(fā)病模式遺傳易感性早期負性生活事件易損性表型CRH 系統(tǒng)功能過高 NE 系統(tǒng)功能不足遺傳攜帶的海馬神經(jīng)損害對海馬的神經(jīng)毒性作用抑郁焦慮內(nèi)分泌紊亂免疫功能紊亂CNS神經(jīng)遞質(zhì)改變From C. B. Nemeroff, 2000STRESSORS生命早期成年2抑郁障礙的病因和病理機制易感性 (+)遺傳因素NE，5-HT，DA缺乏免疫功能異常：IL1，IL6HPA軸功能亢進：DST(+) CRH含量增高, ACTH應(yīng)答遲鈍 皮質(zhì)醇水平升高海馬神經(jīng)元受損認知功能下降神經(jīng)生物學因素:應(yīng)激事件作用 (+)應(yīng)激模型:3一、對抑郁障礙的研究方法：生物因

2、素的研究常用生物醫(yī)學實驗法心理因素的研究常用心理學實驗法社會（環(huán)境）因素的研究常用社會調(diào)查法現(xiàn)代醫(yī)學研究總是采用綜合研究方法41. 流行病學研究是研究群體中同類抑郁障礙發(fā)病的共同因素，并與健康人群進行比較，以確定發(fā)病因素。2. 臨床研究以個案為對象。 3. 實驗室研究則著重探索患者體內(nèi)各種生物學變化過程及特征，通過實驗來驗證各種假設(shè)，以獲得證據(jù)。5在樣本選擇過程中統(tǒng)一診斷標準十分重要美國Blooklygn與英國Nethene醫(yī)院診斷比較：同樣的250例患者Blooklygn醫(yī)院診斷分裂癥為652（163例)。心境障礙8.0（20例)；在統(tǒng)一標準后診斷分裂癥為32.4(81例)，心境障礙36.4

3、(91例) Nethene醫(yī)院為分裂癥34(85例)，與心境障礙32.8(82例)。在統(tǒng)一標準后為26.0(65例)，與47.2118例)。6Spectrum of Depressive symptom Normal AbnormalSubclinical 1Normal 2doubtfulBorderline 3mild 4 moderate 5severe 7全球的精神衛(wèi)生問題精神病精神障礙心理/行為問題公眾心理素質(zhì)4500萬40000萬600000萬8兩組網(wǎng)友SAS/SDS評定結(jié)果比較 焦慮組（107） n(%) 抑郁組（102） n(%) 焦慮 107(100.0)抑郁 81(75.7

4、)易激惹 31(29.0)恐懼 34(31.8)睡眠障礙 95(88.8)注意障礙 34(31.8)行為障礙 3(2.8)內(nèi)感性不適 25(23.4) 軀體(化)癥狀* 97(90.6)幻覺妄想 1(0.9) 抑郁 102(100.0)焦慮 90(88.3)易激惹 34(33.4)恐懼 33(32.4)睡眠障礙 95(93.1)注意障礙 27(26.5)行為障礙 4(3.9)內(nèi)內(nèi)感性不適 14(13.7)軀體(化)癥狀 79(77.5)幻覺妄想 1(1.0) 9臨床痊愈無癥狀康復期、間歇期前驅(qū)期綜合征急性期68周鞏固期36月維持期長短酌情時間嚴重程度XX緩解恢復惡化、復發(fā)癥狀惡化無癥狀圖1 二

5、維度四分法全程綜合治療圖 (Kupfer 1991 有修改)緩解地點：中心醫(yī)院、基層醫(yī)院、家庭時期：前驅(qū)、急性、鞏固、維持（康復、間歇、復發(fā)）10Family(CBR)Registration、EHR (RTHD-P)Data SharingWarning S.HIS9/20/202211Out Patient ClinicRegistration、EHR(RTHD-P、-C)LIS, PACSPrescriptionData SharingWarning S.HIS9/20/202212Admit. D.RegistrationAdmittanceInspectionDischargeHIS

6、9/20/202213Admit. D.Doctor &Nurse S. HISEHR (RTHD-LVS)EMO、PrescriptionLIS、PACSWarning SystemInternet9/20/2022144Admit. D.Doctor &Nurse S.Patient Admit. 、Discharge、Transfer 、Carry out EMOT 、P 、R 、BP, etcHIS9/20/202215Admit. D.PharmacyDoctor &Nurse S. HISCarry out EMOChick PrescriptionWarning SystemAu

7、to Charge S.Medication Administ.9/20/202216Admit. D.PharmacyLIS &PACSDoctor &Nurse S. HISCarry out EMOChick Application Form Warning SystemAuto Charge S.E Image Inform.9/20/202217Admit. D.PharmacyLIS &PACSDoctor &Nurse S.ECT HISECT FormEHRWarning S.FeeFeedback ECT Info. 9/20/202218Admit. D.PharmacyL

8、IS &PACSDoctor &Nurse S.ECTEHR Center HISRTHD-LVSAuto coding、Storage、Auto Index System9/20/202219Admit. D.PharmacyLIS &PACSStatisticsDoctor &Nurse S.ECTEHR Center HISData Analysis,Inter hospitals (CBR), CDC, WHO9/20/202220HISAdmit. D.PharmacyLIS &PACSStatisticsDoctor &Nurse S.ECTEHR CenterAdministra

9、t. D.Quality Control 9/20/202221 藥理學研究 探討藥物的藥理作用，推斷抑郁障礙的生化異常。但這種推斷必需十分小心，因為治療藥物的藥理作用并非都能直接反映疾病的生化異常。例如與賽奈普汀抗抑郁機制發(fā)人深省。 22抑郁癥的神經(jīng)遞質(zhì)機制主要歸于：5-HT 、NE、DA5-HTNEDA5-HT23抑郁癥的神經(jīng)生物學機制5-HTNEDA情緒癥狀相關(guān)NEDA減少疲勞，精力不足和動力缺乏等癥狀24抑郁癥狀動力低下5-羥色胺去甲腎上腺素多巴胺遞質(zhì)下降: 結(jié)果: Stahl, S.M. J Clin Psychiatry 63:1, January 2002神經(jīng)遞質(zhì)功能和抑郁及動力

10、低下癥狀25DA系統(tǒng)的作用DA心血管系統(tǒng)作用認知功能錐體外系副反應(yīng)抑郁癥：憂郁癥型/內(nèi)源性/中度抑郁癥巴金森氏病伴發(fā)的抑郁癥精神分裂癥患者的抑郁/陰性癥狀群妄想性抑郁癥26抗抑郁藥作用機制的共性與個性一.從藥理學上來說，在治療的早期階段對多巴胺和去甲腎上腺素功能進行調(diào)控的藥物可能會增強精神運動遲滯或疲勞。 27抗抑郁藥作用機制的共性與個性28二、阻斷乙酰膽堿，組胺或受體的藥物可能會加強鎮(zhèn)靜作用。三、 SSRI也可能在其中起作用29精神動力的神經(jīng)調(diào)控機制:1.通過5-HT2A直接抑制NE和DA釋放2.通過5-HT2C間接抑制NE和DA釋放305-HTNADA5HT5HT5HT2A Recepto

11、rs5HT5HT5HTNANANA DA DA DA Stahl, S.M. J Clin Psychiatry 63:1, January 2002 Data on File: Lilly5-HT結(jié)合在NA和DA神經(jīng)元的5-HT2A受體位點 ，可直接抑制NA和DA釋放5HT315-HTNADA5HT2C 受體 DA DA GABA5HT5HT5HTStahl, S.M. J Clin Psychiatry 63:1, January 2002 Data on File: Lilly5-HT結(jié)合在GABA神經(jīng)元的 5HT2C受體位點 ,通過促進GABA釋放,間接抑制NA和DA釋放NANA GA

12、BA GABA GABA GABA GABA32 GABA5HT5-HTNADA5HT2C 受體NANANA DA DA DA5-HT(GABA)NA&DA5HTGABA5HT1 Stahl, S.M. J Clin Psychiatry 63:1, January 20027 Data on File: Lilly33氟西汀對5HT2C 受體的中介作用是阻斷GABA神經(jīng)元上5HT2C受體,恢復對NE和DA神經(jīng)元作用。使精力迅速恢復到正常水平34抗抑郁藥抑制常數(shù) KiSEM (nM)5羥色胺去甲腎上腺素多巴胺阿米替林8413.90.88600600氟西汀1431436305070帕羅西汀0.7

13、30.043321700300舍曲林3.40.42204026040萬拉法辛393210205300600去甲腎上腺素-2249-5羥色胺11.90.3-實驗室研究結(jié)果35改善動力抗焦慮NA DA SigmaHistm-ACH5HT5HT5HTNA5HT5HT氟西汀 DA 舍曲林西酞普蘭帕羅西汀m-ACHSigma氟氟沙明Stahl, S.M. J Clin Psychiatry 63:1, January 2002SSRI的神經(jīng)遞質(zhì)作用機制36SSRI中具有Sigma受體親和力的藥物Stahl S M, Essential Psychopharmacology (2000)37受體Sigma

14、受體最早用于治療可卡因成癮；目前研究得較多的是1和21受體在海馬的齒狀回、面核和不同的丘腦和下丘腦核團很豐富2受體在顱神經(jīng)核的密度最高，次之是某些海馬亞區(qū)和層面、紅核和初級、次級運動皮質(zhì)的中層面受體屬于胞漿內(nèi)質(zhì)網(wǎng)蛋白，與細胞內(nèi)第二信使相互作用，調(diào)節(jié)鈣的代謝38受體的作用調(diào)節(jié)多種胺類神經(jīng)元及受體的功能NE5-HTDA谷氨酸NMDA受體調(diào)節(jié)海馬神經(jīng)元的活性和功能參與P物質(zhì)的調(diào)節(jié) 39受體與抑郁、焦慮Sigma受體能夠增強中縫核區(qū)的5-HT和藍斑核區(qū)的NE活性Sigma-1受體激動劑在抑郁動物行為模型中具有抗抑郁作用；機制可能是Sigma受體-1激動劑參與細胞間鈣離子水平調(diào)節(jié)，通過細胞骨架蛋白依賴模

15、式，調(diào)節(jié)細胞內(nèi)鈣離子從內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的釋放Sigma-1受體調(diào)節(jié)生長因子介導的神經(jīng)元生長發(fā)育，提示在神經(jīng)可塑性方面的作用，是抗抑郁機制之一40受體: 抗精神病藥靶點的機制Sigma受體調(diào)節(jié)黑質(zhì)和腹側(cè)被蓋區(qū)（VTA）的DA神經(jīng)元功能，增強腹側(cè)被蓋區(qū)DA神經(jīng)元功能41Sigma-1受體的臨床意義精神病Psychosis應(yīng)激Stress攻擊性Aggression焦慮Anxiety記憶Memory學習LearningStahl S., Antidepressant treatment of psychotic depression: potential role of the sigma receptor.

16、2004,Stein D., Communication during the 16th ECNP. Int Medical News. 2003; 4.42EscitalopramNCOFNCH3CH343Escitalopram44EscitalopramSynaptic cleftPresynaptic neuronSerotoninaRSbPresynaptic neuronSSSerotoninSynaptic cleftAllosteric sitePrimary siteAllosteric sitePrimary siteintracellularextracellularin

17、tracellularextracellularReuptakeReuptakeSnchez, 200545Table 1. Adapted from Owens et al., 200146 腦影像學研究 1.研究目的 (1)確定患者腦結(jié)構(gòu)改變 (2)確定患者腦功能變化 2.研究策略 (1)結(jié)構(gòu)性腦顯像技術(shù)：如CT和MRl已用于抑郁障礙患者腦病變的檢測 (2)功能性腦顯像技術(shù)：如PET、SPECT、fMRI均已用于檢測患者局部腦血流變化及配體結(jié)合情況。 (3)結(jié)構(gòu)性與功能性結(jié)合腦影像技術(shù)：如MRS。 47動物實驗例如：過量的皮質(zhì)醇可引起可逆的和不可逆的海馬結(jié)構(gòu)的改變（包括神經(jīng)可塑性抑制和樹突

18、的萎縮及細胞雕亡，如齒狀回顆粒細胞再生能力下降和CA3錐體細胞樹突頂端萎縮。）48抑郁障礙的海馬改變一位抑郁障礙患者的顱腦MRI切片49抑郁障礙的海馬改變50大鼠海馬神經(jīng)原在3周重復應(yīng)激前 (A) 后 (B) 的變化抑郁障礙的細胞萎縮BAWatanabe et al Brain Res 1992;588:341-5 51噻奈普汀增加海馬上支的數(shù)目和長度應(yīng)激應(yīng)激+噻奈普汀Watanabe Y, Gould EA, Daniel DC, et al. Eur J Pharmacol. 1992:157-162.52是否涉及神經(jīng)營養(yǎng)因子？Eur Psychiatry 2002; 17 Suppl 3

19、:306-1053噻奈普汀逆轉(zhuǎn)海馬體積下降對照應(yīng)激應(yīng)激+噻奈普汀(mm3)01020304050*左側(cè)海馬體積 * : p 0.05Czh et al PNAS 2001;22:12320-1232254神經(jīng)發(fā)生 海馬體積 細胞萎縮結(jié)構(gòu)改變涉及的因素等等糖轉(zhuǎn)運蛋白轉(zhuǎn)錄因子谷氨酸 糖皮質(zhì)激素五羥色胺營養(yǎng)因子應(yīng)激 抑郁55 海馬：抑郁性疾病病生機制的關(guān)鍵結(jié)構(gòu)聯(lián)系兩者 海馬 5羥色胺通道 下丘腦垂體腎上腺素軸小 結(jié)56選擇抗抑郁藥注意事項 安全(Safety) 耐受(Tolerate)療效(Efficacy)經(jīng)濟(Payment)簡便(Simple)經(jīng)驗(Experience)Steps+e57抗抑

20、郁需要考慮全面癥狀的恢復抑郁癥患者極有可能同時出現(xiàn)疲乏和失眠失眠疲乏86的抑郁癥患者感到疲乏79的抑郁癥患者出現(xiàn)失眠Nakao M, Yamanaka G. Kuboki T. Major depression and somatic symptoms in a mind/body medicine clinic. Psychopathology 2001;34:230-558SSRI對中樞系統(tǒng)的作用譜鎮(zhèn)靜作用激活作用氟伏沙明帕羅西汀西酞普蘭氟西汀舍曲林以上結(jié)果來自加拿大抑郁癥診斷和藥物治療指南以及藥物制造廠家關(guān)于不良反應(yīng)發(fā)生率的報告1. Guidelines for the Diagnosi

21、s and Pharmacological Treatment ofDepression, First Edition 19992. Compendium of Pharmaceuticals and Specialties, 36th ed. CanadianPharmacists Association, 2001Reesal R. Diagnosis 200159薈萃分析：噻奈普汀抗抑郁療效與SSRIs比較研究性別比例M; F (%)平均年齡 (歲)入組時MADRS評分 入組時MADRS評分低于28分的患者人數(shù)入組患者總?cè)藬?shù)噻奈普汀 vs 氟西汀 (1)噻奈普汀 vs 氟西汀 (2)噻奈

22、普汀 vs 帕羅西汀 (1)噻奈普汀 vs 帕羅西汀 (2)噻奈普汀 vs 舍曲林26/7432/6825/7535/6522/7828/7241.441.841.741.042.541.538017831726620713483229.731.529.333.631.33171062431691901025合計60薈萃分析：噻奈普汀抗抑郁療效與SSRIs比較05101520253035D0D end31.431.014.113.9總?cè)巳?5101520253035D0D endSSRIs噻奈普汀33.232.815.715.5MADRS入組分 28人群MADRS總分MADRS61Table

23、5. ReferencedosesNo. of patients (ITT); Inclusion criteriaMain outcomeWade et al., 2002bEsc 1020 mg/day590; MADRS 22Esc treatment resulted in a further decrease during 12 months of continuation or extension following initial 8-week lead-in treatmentRapaport et al., 2004Esc 1020 mg/day274; MADRS 22Cu

24、mulative rate of relapse was significantly lower in patients who received Esc than placeboColonna et al., 2005Esc 10 mg/dayCit 20 mg/day339; MADRS 22Significantly more patients responded to treatment, or were in remission, after Esc compared with Cit62Figure 9. Rapaport et al., 2004Cumulative propor

25、tion remaining wellDays1201802406000.550.600.650.700.750.800.850.900.951.00PlaceboEscitalopram 1020 mg/dayLog-Rank Test:p-value = 0.01363Figure 8Colonna et al., 2005Week 0 is baseline assessment# Significantly different from citalopram, p0.0502468410121416182022246810121416182022242628WeekMean MADRS

26、 total scoreEscitalopram 10 mg/dayCitalopram 20 mg/day#64沒有顯著的心電圖改變沒有顯著的血壓改變沒有顯著的體重改變NSNSNSNSNSNS心電圖血壓 (mm Hg)體重 (kg)14011080706050M0M6M12140例老年抑郁患者持續(xù)1年的臨床研究Chapuy P, Cuny G, Delomier Y, et al. Presse Med. 1991;20:1844-1852.65噻奈普汀在不引起性功能障礙方面的優(yōu)勢服用抗抑郁劑時的自發(fā)主訴(%) 在法國進行的流行病學調(diào)查,4557例調(diào)查對象包括精神科或通科醫(yī)生治療的抑郁患者E.L.I.X.I.R 研究評價抑郁患者的性