急性藥物性肝損傷

1、急性藥物性肝損傷第1頁，共30頁，2022年，5月20日，11點7分，星期三藥物性肝損傷是指由藥物本身及/或其代謝產(chǎn)物引起的肝臟損害。ALT或DBIL升高至正常值上限2倍以上；AST、ALP和TBIL同時升高且其中至少有一項升高至正常值上限2倍以上。定 義第2頁，共30頁，2022年，5月20日，11點7分，星期三流 行 病 學(xué)國外報道藥物性肝損傷：1、占整個藥物不良反應(yīng)的1015。2、占成人肝病的10%。3、占暴發(fā)性肝衰竭的10 25。第3頁，共30頁，2022年，5月20日，11點7分，星期三病 因上市應(yīng)用的1100種以上的藥物有潛在的肝毒性，很多藥物的賦形劑、中草藥以及保健藥有導(dǎo)致肝損傷

2、的可能。臨床上引起藥物性肝損傷常見的藥物有抗結(jié)核藥物、抗生素、激素及相關(guān)藥物、抗腫瘤藥物、中樞神經(jīng)系統(tǒng)用藥以及中草藥。由中草藥引起的肝損害呈逐年上升趨勢，占所有藥物性肝損傷的2030。 第4頁，共30頁，2022年，5月20日，11點7分，星期三發(fā) 病 機 制 1、藥物本身及其毒性代謝產(chǎn)物引起的中毒性肝損傷。2、藥物代謝產(chǎn)物改變肝細(xì)胞蛋白質(zhì)形成新抗原，啟動機體細(xì)胞或/和體液免疫，引起免疫介導(dǎo)肝損傷。3、不同年齡、性別、妊娠、營養(yǎng)狀態(tài)以及遺傳因素使機體對不同藥物的敏感性不同。4、長期飲酒以及肝內(nèi)外疾病的存在是增加藥物性肝損傷發(fā)病的危險因素。 第5頁，共30頁，2022年，5月20日，11點7分，

3、星期三中毒性肝損傷 免疫介導(dǎo)性肝損傷有可預(yù)見性 不可預(yù)見性呈劑量依賴 無明顯劑量相關(guān)性動物實驗可以復(fù)制 動物實驗不可以復(fù)制發(fā)生率高 發(fā)生率低病程長 病程短第6頁，共30頁，2022年，5月20日，11點7分，星期三肝損傷的機制第7頁，共30頁，2022年，5月20日，11點7分，星期三臨 床 表 現(xiàn) 按用藥后發(fā)病的急緩程度分為：急性藥物性肝損傷 占臨床報告病例的90%以上。病程一般在3個月以內(nèi)，膽汁淤積型或混合型肝損傷病程可長達(dá)6個月。慢性藥物性肝損傷 第8頁，共30頁，2022年，5月20日，11點7分，星期三 急性藥物性肝損傷根據(jù)血清酶學(xué)升高的特點分為：1、肝細(xì)胞性損傷：ALT升高超過正常

4、值上限2倍以上， ALP正常；或ALT/ALP升高倍數(shù)5。 2、膽汁淤積性肝損傷：ALP升高超過正常值上限2倍以上，ALT正常； ALT/ALP升高倍數(shù)2。 3、混合性肝損傷： ALT、同時升高，其中ALT升高必須超過正常值上限2倍， ALT/ALP升高倍數(shù)比值在25之間。第9頁，共30頁，2022年，5月20日，11點7分，星期三1、肝細(xì)胞性損傷:臨床表現(xiàn)與急性病毒性肝炎類似,常見于異煙肼、氟烷、撲熱息痛等。2、膽汁淤積性肝損傷：臨床表現(xiàn)為阻塞性黃疸,常見于氯丙嗪、口服避孕藥、丙酸酯紅霉素等。3、混合性肝損傷:同時有肝細(xì)胞損害和黃疸的癥狀,常見于磺胺類、保泰松,抗驚厥藥等。第10頁，共30頁

5、，2022年，5月20日，11點7分，星期三慢性藥物性肝損傷分為慢性藥物性肝炎、慢性淤膽、脂肪肝、肝硬化、藥物誘發(fā)血管損害性肝病和肝臟腫瘤等，各類病變之間可能重疊。生化表現(xiàn)與慢性病毒性肝炎相同，可有ALT、AST、ALP、GGT升高。臨床表現(xiàn)輕者無癥狀，重者可以發(fā)生肝功能衰竭。常見藥物有醋酸環(huán)己脲、阿司匹林、氯苯酰吲唑、甘氨苯喹、異煙肼、甲基多巴、丙硫氧嘧啶、氯丙嗪、磺胺類以及口服避孕藥物等。 第11頁，共30頁，2022年，5月20日，11點7分，星期三診 斷 第12頁，共30頁，2022年，5月20日，11點7分，星期三我國診斷標(biāo)準(zhǔn)：1、肝臟損害大多出現(xiàn)在用藥后14周內(nèi)，少數(shù)藥物潛 伏期長

6、。2、初發(fā)癥狀可能有發(fā)熱、皮疹、瘙癢等過敏現(xiàn)象。3、周圍血液中嗜酸粒細(xì)胞大于6%。4、肝內(nèi)膽汁淤積或?qū)嵸|(zhì)細(xì)胞損害等臨床和病理征象。5、淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化試驗或巨嗜細(xì)胞(白細(xì)胞)移動抑制試驗陽性。6、肝炎病毒標(biāo)志如HBsAg、抗-HBc抗體、抗HAV(IgM型)抗體、抗HCV抗體、抗HEV抗體等陰性。 7、偶然再次給藥可誘發(fā)。 凡具備上述（1），加上（2）（7）項條件中任2項，可考慮診斷為藥物性肝損傷。第13頁，共30頁，2022年，5月20日，11點7分，星期三 1997年歐洲Maria標(biāo)準(zhǔn)用藥與臨床癥狀出現(xiàn)的時間關(guān)系 A.用藥至癥狀出現(xiàn)或檢查異常時間 4d 8周(再用藥時4d以內(nèi)) 3 4d以內(nèi)或

7、8周以后 1 B.從停藥至癥狀出現(xiàn)時間 0 7d 3 8 15d 0 16d(除胺碘酮外) -3 C.停藥至檢查正常的時間(2倍正常值) 膽汁淤積6個月或肝細(xì)胞損傷2個月 0除外其他原因 病毒性肝炎(HAV、HBV、HCV、CMV和EBV)、酒精性肝炎、 阻塞性黃疸、其他(妊娠血壓低下) 完全除外 3 部分除外 1 可能有其他原因 -1 可疑其他原因 -3肝外癥狀 出疹、發(fā)熱、關(guān)節(jié)痛、白細(xì)胞減少、嗜酸細(xì)胞增多(6%) 4項以上陰性 4 2 3項陽性 3 1項陰性 2 無 1有意或無意再用藥 出現(xiàn)癥狀 3 無癥狀或未再給藥 0所用藥物有肝損報告 有 2 無(上市5年內(nèi)) 0 無(上市5年以上)

8、-3最后判斷:17確定,1417可能性大,10 13有可能,6 9可能性小,6除外第14頁，共30頁，2022年，5月20日，11點7分，星期三臨床分析線索：1、是否具有急性藥物性肝損傷血清生化指標(biāo)改變的時序特征：首次用藥出現(xiàn)在590天，停藥后迅速恢復(fù)，再次用藥出現(xiàn)。2、是否排除肝損傷的其他病因：既往有無肝臟和膽道疾病史、嗜酒史；通過檢查除外肝炎病毒感染、膽道病變、酒精性肝損傷、低血壓、休克、心力衰竭、自身免疫性疾病、遺傳或代謝性肝臟病變，以及職業(yè)或環(huán)境毒物所致肝損傷。3、肝損傷是否符合該藥已知不良反應(yīng)類型：藥品說明書已注明或曾經(jīng)報道是重要參考依據(jù)。第15頁，共30頁，2022年，5月20日，

9、11點7分，星期三治 療1、立即停用引起肝損害或可疑的藥物。2、早期清除和排泄體內(nèi)的藥物，洗胃、導(dǎo)瀉、吸附清除胃腸道殘留藥物，應(yīng)用血液透析、血液超濾促進(jìn)藥物排泄。3、臥床休息，加強支持、對癥治療，監(jiān)測肝功能指標(biāo)的變化。4、可以選擇抗氧化劑、保護(hù)性物質(zhì)的前體、阻止損傷發(fā)生過程的干預(yù)劑或膜損傷的修復(fù)劑，臨床上常用的藥物還原型谷胱甘肽、腺苷蛋氨酸、多烯磷脂酰膽堿、熊去氧膽酸，也可以短期使用復(fù)方甘草甜素制劑。5、皮質(zhì)激素有減輕淤膽的作用。7、重癥藥物性肝損傷可以選擇人工肝臟支持治療、肝移植。第16頁，共30頁，2022年，5月20日，11點7分，星期三特殊解毒劑1、異煙肼引起的肝損害可以用較大劑量的維

10、生素B6靜脈點滴。2、-乙酰半胱氨酸對撲熱息痛過量患者有特殊的療效。 第17頁，共30頁，2022年，5月20日，11點7分，星期三預(yù) 防1、正確選擇和應(yīng)用各種藥物，尤其慎用已知有肝毒性的藥物。2、忌長期用藥及濫用藥物，已出現(xiàn)過反應(yīng)者應(yīng)避免再次給與同樣或相似藥物。3、注意個體情況，避免促進(jìn)和誘發(fā)藥物性肝病的因素，如年齡、妊娠、飲酒、營養(yǎng)不良和過敏體質(zhì)。4、了解患者的基礎(chǔ)疾病，用藥前對肝、腎功能進(jìn)行估計，用藥期間適時監(jiān)測。5、一旦出現(xiàn)肝功能異?；螯S疸,立即中止藥物治療。第18頁，共30頁，2022年，5月20日，11點7分，星期三監(jiān) 測無明顯肝毒性的藥物不需要監(jiān)測。有肝毒性可能的藥物需要密切監(jiān)測

11、。肝臟血清生化指標(biāo)是重要的臨床監(jiān)測方法。ALT升高超過正常值上限25倍，但無臨床癥狀，24周監(jiān)測血清生化指標(biāo)。ALT升高超過正常值上限3倍，TBIL升高超過正常值上限2倍，ALP正常，提示肝細(xì)胞性黃疸，立即停藥。ALT升高超過正常值上限10倍，肯定為急性肝損傷，立即停藥。第19頁，共30頁，2022年，5月20日，11點7分，星期三急性藥物性肝損傷全國多中心回顧性病例調(diào)查中華醫(yī)學(xué)會消化分會肝膽疾病協(xié)作組第20頁，共30頁，2022年，5月20日，11點7分，星期三方 法 采用多中心回顧性病例登記調(diào)查方法，收集統(tǒng)計全國14家大型醫(yī)院2000年1月2005年6月間成年住院病例，分析急性藥物性肝損傷

12、臨床征象，按照國際共識意見診斷方法，進(jìn)行急性藥物性肝損傷關(guān)聯(lián)性評價，列出可能導(dǎo)致急性藥物性肝損傷的藥物。 第21頁，共30頁，2022年，5月20日，11點7分，星期三結(jié) 果第22頁，共30頁，2022年，5月20日，11點7分，星期三全國14家醫(yī)院年度病例報告數(shù)及其年度分布 第23頁，共30頁，2022年，5月20日，11點7分，星期三 全國14家大型綜合性醫(yī)院2000年到2005年急性藥物性肝損傷成年住院病例1207例，其中有185例因個案調(diào)查資料不完整無法納入分析，可供實際分析病例數(shù)1022例。 第24頁，共30頁，2022年，5月20日，11點7分，星期三 急性藥物性肝損傷的臨床類型與

13、年齡之間的關(guān)系 第25頁，共30頁，2022年，5月20日，11點7分，星期三 按照國際共識意見進(jìn)行臨床生化分型的結(jié)果是，肝細(xì)胞型801例，膽汁淤積型182例，混合型39例。肝細(xì)胞型肝損傷構(gòu)成比最高801例（78.4%）；重癥藥物性肝損傷68例（6.65%)；死亡5例，病死率0.49%。 第26頁，共30頁，2022年，5月20日，11點7分，星期三急性藥物性肝損傷病因分析的關(guān)聯(lián)性評價 非?？赡?很可能 可能 不大可能 無關(guān) 無法評價 合計HC 144 274 288 36 4 55 801CS 19 58 71 8 0 26 182MIXED 9 23 6 0 0 1 39 172 355 365 44 4 82 1022第27頁，共30頁，2022年，5月20日，11點7分，星期三 在納入分析的1022例急性藥物性肝損傷報告病例中，82例因無法獲得計算服藥至發(fā)病時間而被認(rèn)為無法評價，非?？赡苷?6.8，很可能占34.7，可能占35.7，絕大多數(shù)病例都處在可能和很可能的水平。 第28頁，共30