質(zhì)子泵抑制劑剖析

1、質(zhì)子泵抑制劑剖析質(zhì)子泵抑制劑剖析第1頁質(zhì)子泵抑制劑出現(xiàn)背景 較早使用抑酸劑是H2受體拮抗劑（H2RA），如西米替丁、雷尼替丁、法莫替丁等。這些在20世紀(jì)80年代普及藥品，在當(dāng)初被認(rèn)為能夠提供安全、有效抑酸作用。然而很快就發(fā)覺，因為影響H2受體原因較多，患者個體差異性較大，在用H2受體拮抗劑治療消化性潰瘍時易出現(xiàn)泌酸反跳現(xiàn)象和耐受性不佳等問題。 到20世紀(jì)90年代，科學(xué)家將研究重點集中到了質(zhì)子泵抑制劑（proton pump inhibitor,PPI）上。PPI優(yōu)勢在于它能夠更直接地抑制胃酸分泌最終步驟，療效顯著優(yōu)于其它抑酸劑，同時處理了耐受性等很多問題。質(zhì)子泵抑制劑剖析第2頁質(zhì)子泵介紹 胃液

2、中H+最大濃度可達(dá)150mmol/L,比血液中H+濃度高三、四百萬倍。所以，壁細(xì)胞分泌H+是逆著巨大濃度梯度進行，需要消耗大量能量。泌酸所需H+來自壁細(xì)胞漿內(nèi)水,水解離產(chǎn)生H+和OH-，借存在于壁細(xì)胞上分泌小管膜上H+、K+-ATP酶作用，H+被主動地轉(zhuǎn)運入小管腔內(nèi)。壁細(xì)胞分泌小管膜上H+、K+-ATP酶又稱質(zhì)子泵（proton pump）或稱酸泵，是能逆濃度梯度轉(zhuǎn)運氫離子經(jīng)過膜膜整合糖蛋白。H+-K+交換是壁細(xì)胞質(zhì)子泵區(qū)分于體內(nèi)任何其它細(xì)胞上質(zhì)子泵顯著特征。質(zhì)子泵抑制劑剖析第3頁PPI作用機制 質(zhì)子泵抑制劑（PPI）：干擾胃壁細(xì)胞H+、K+-ATP酶藥品，能有效地抑制胃酸分泌，成為一代新型抗

3、潰瘍藥品。 胃酸分泌最終步驟是胃壁細(xì)胞內(nèi)質(zhì)子泵驅(qū)動細(xì)胞內(nèi)H+與小管內(nèi)K+交換。PPI阻斷了胃酸分泌最終通道，與以往臨床應(yīng)用抑制胃酸藥品-H2受體拮抗劑相較，作用位點不一樣且有著不一樣特點，即夜間抑酸作用好、起效快，抑酸作用強且時間長、服用方便，所以能抑制基礎(chǔ)胃酸分泌及組胺、乙酰膽堿、胃泌素和食物刺激引發(fā)酸分泌。 質(zhì)子泵抑制劑剖析第4頁H2RA作用機制 分泌胃酸壁細(xì)胞上組胺受體屬H2受體,與組胺結(jié)合后,活化腺苷酸環(huán)化酶可使壁細(xì)胞內(nèi)CAMP濃度升高,而cAMP深入活化細(xì)胞上質(zhì)子泵H+、K+-ATP酶,分泌H+以反抗鉀離子交換中大濃度梯度。H2受體拮抗劑（西咪替丁、雷尼替丁、法莫替丁等）競爭性和選擇

4、性地抑制組胺與H2受體結(jié)合,從而抑制細(xì)胞內(nèi)cAMP濃度，使壁細(xì)胞分泌胃酸降低。 質(zhì)子泵抑制劑剖析第5頁PPI作用靶位器官水平：胃細(xì)胞水平：壁細(xì)胞亞細(xì)胞水平：分泌小管分子水平：質(zhì)子泵 (H+、K+-ATP酶）分子基團：半胱氨酸殘基(cys813,cys822) 質(zhì)子泵抑制劑剖析第6頁 質(zhì)子泵抑制劑剖析第7頁PPI發(fā)展史上市時間開發(fā)商化學(xué)名商品名1988瑞典阿斯利康奧美拉唑洛賽克1991日本武田蘭索拉唑達(dá)克普隆1994德國百克頓泮托拉唑泰美尼克1997日本衛(wèi)材雷貝拉唑波利特瑞典阿斯利康埃索美拉唑耐信韓國柳韓瑞伐拉贊Revaprazan韓國一洋艾普拉唑壹麗安日本武田右蘭索拉唑Dexilant質(zhì)子泵抑

5、制劑剖析第8頁PPI藥品分類 第一代質(zhì)子泵抑制劑（奧美拉唑、蘭索拉唑和泮托拉唑）主要經(jīng)肝臟細(xì)胞色素P450 酶系（cytochromeP450, CPY）中同功酶CYP2C19 和CYP3A4 代謝。CYP2C19是質(zhì)子泵抑制劑主要代謝酶。 質(zhì)子泵抑制劑剖析第9頁PPI藥品分類 新一代質(zhì)子泵抑制劑（艾普拉唑、雷貝拉唑和埃索美拉唑）能不一樣程度地克服第一代質(zhì)子泵抑制劑一些缺點、同時增強對酸相關(guān)疾病治療療效。這些質(zhì)子泵抑制劑主要特點包含： 臨床抑酸效果更加好；抑酸作用起效快；晝、夜均可維持較高抑酸水平，預(yù)防夜間酸突破（night acid breakthrough,NAB）；療效確切、個體差異小；

6、與其它藥品間相互影響少；不良反應(yīng)少。 質(zhì)子泵抑制劑剖析第10頁夜間酸突破（NAB） 夜間酸突破（night acid breakthrough,NAB）是學(xué)者于1998年提出,指在應(yīng)用PPI情況下夜間(當(dāng)晚22時至次日早上8時)胃內(nèi)pH4且連續(xù)時間超出60min現(xiàn)象。發(fā)生機制：夜間質(zhì)子泵更新激活，逃逸質(zhì)子泵抑制劑。夜間睡眠期缺乏對應(yīng)食物刺激，激活質(zhì)子泵少，而質(zhì)子泵抑制劑僅對壁細(xì)胞上激活質(zhì)子泵產(chǎn)生抑制，而對未激活則無作用，故質(zhì)子泵抑制劑抑酸作用降低。 夜間迷走神經(jīng)興奮性高，胃酸分泌增多。質(zhì)子泵抑制劑剖析第11頁夜間酸突破（NAB）負(fù)面影響： 主要問題是使十二指腸潰瘍難愈，尤其是誘發(fā)潰瘍出血，并使

7、根除幽門螺桿菌(HP)藥品療效降低，延長愈合及根治時間，且可能引發(fā)病情重復(fù)。應(yīng)對方法： 奧美拉唑經(jīng)臨床觀察表明，確有NAB現(xiàn)象，我國發(fā)生率可達(dá)20%左右，美國有報道稱發(fā)生率為55%69%，可能與人種不一樣相關(guān)。用于消化性潰瘍及胃食管反流病治療時，為處理NAB，國外教授研究提議，在應(yīng)用奧美拉唑基礎(chǔ)上，睡前加用雷尼替丁150mg，以求在不一樣步驟同時抑酸，從而降低夜間酸突破現(xiàn)象發(fā)生率。我國研究已證實這一提議是行之有效，值得提倡。質(zhì)子泵抑制劑剖析第12頁PPI藥品特點介紹 共同特點：在酸性胃液中很不穩(wěn)定，與胃酸接觸后易于分解，故口服制劑必須外裹保護膜后服用才有效；均從腸道中被吸收，與食物同服會影響藥

8、品吸收速率；被小腸吸收后在肝臟內(nèi)代謝，經(jīng)尿排泄；對幽門螺桿菌有抑菌作用，可能與其改變了幽門螺桿菌生存內(nèi)環(huán)境、進而增強了抗菌藥品殺菌作用相關(guān)。質(zhì)子泵抑制劑剖析第13頁PPI藥品特點介紹 各種PPI在最大抑酸強度上沒有差異，但抑酸效應(yīng)維持時間上有差異。 影響PPI臨床療效決定原因：是抑酸連續(xù)時間而不是瞬間抑酸強度。 優(yōu)化PPI作用主要路徑：延長單次給藥抑酸連續(xù)時間。 因會掩蓋胃癌癥狀，所以須先排除胃癌，方可給藥。 口服都是腸溶劑型，不可嚼服。 質(zhì)子泵抑制劑剖析第14頁質(zhì)子泵抑制劑剖析第15頁PPI藥品特點介紹奧美拉唑 1、奧美拉唑與質(zhì)子泵有2個結(jié)合位點，可選擇性、非競爭性抑制質(zhì)子泵。顯著優(yōu)于法莫替

9、丁靜脈注射，高效低毒、治愈率高、治愈時間短、耐受性好，是首例從處方藥轉(zhuǎn)為非處方藥質(zhì)子泵抑制劑。（詳見說明書） 質(zhì)子泵抑制劑剖析第16頁質(zhì)子泵抑制劑剖析第17頁PPI藥品特點介紹蘭索拉唑 2、蘭索拉唑與質(zhì)子泵有3個結(jié)合位點，且親脂性強，可快速透過壁細(xì)胞膜起效。生物利用度比奧美拉唑提升30%。不過對潰瘍愈合質(zhì)量更加好，比如糜爛性食管炎。因在腎臟去除率較低，對腎臟影響最小。（詳見說明書） 質(zhì)子泵抑制劑剖析第18頁質(zhì)子泵抑制劑剖析第19頁PPI藥品介紹泮托拉唑 3、泮托拉唑與質(zhì)子泵結(jié)合位點與奧美拉唑相同，但對質(zhì)子泵有更高選擇性、壁細(xì)胞選擇專一性。生物利用度高并保持穩(wěn)定、在肝臟內(nèi)與細(xì)胞色素P450酶系親

10、和力弱以及有第酶系統(tǒng)代謝路徑，因而藥品間相互作用無或甚微。 （詳見說明書） 質(zhì)子泵抑制劑剖析第20頁質(zhì)子泵抑制劑剖析第21頁PPI藥品介紹雷貝拉唑 4、雷貝拉唑是個別可逆質(zhì)子泵抑制劑，比奧美拉唑起效快，可直接攻擊HP，且非競爭性地、不可逆地抑制HP尿素酶。與抗生素適用可到達(dá)更大根除率。對于治療消化性潰瘍引發(fā)疼痛和抑制幽門螺旋桿菌方面優(yōu)于奧美拉唑。（詳見說明書） 質(zhì)子泵抑制劑剖析第22頁質(zhì)子泵抑制劑剖析第23頁PPI藥品介紹埃索美拉唑 5、埃索美拉唑是奧美拉唑s-異構(gòu)體，能在壁細(xì)胞泌酸微管高酸環(huán)境中濃集并轉(zhuǎn)化為活性形式，比奧美拉唑作用更強，在控制胃酸水平、減輕疼痛癥狀和促進愈合方面更有效。（詳見

11、說明書） 質(zhì)子泵抑制劑剖析第24頁質(zhì)子泵抑制劑剖析第25頁PPI藥品體內(nèi)過程參數(shù) 體內(nèi)過程參數(shù) 奧美拉唑 蘭索拉唑 泮托拉唑 雷貝拉唑 埃索美拉唑達(dá)峰時間（h） 0.53.5 2 1.13.1 25 12生物利用度（%） 4050 8090 77 52 89重復(fù)給藥后 食物影響 延遲吸收 延遲吸收 延遲吸收 延遲吸收 延遲吸收蛋白結(jié)合率（%） 95 97 98 96.3 97血漿半衰期（h） 0.51 1.5 1 12 11.4 腎去除率（%） 77 1423（腎影響小） 7180 90 80代謝路徑 肝 肝 肝（較少經(jīng)CYP2C19）肝（較多經(jīng)CYP3A4） 肝藥品相互作用 較少質(zhì)子泵抑制劑剖析第26頁PPI藥品相互作用 質(zhì)子泵抑制劑因為抑制胃酸分泌，使胃內(nèi)PH發(fā)生改變，因而影響一些弱酸性或弱堿性藥品吸收。 另外，因為質(zhì)子泵抑制劑主要