臨床科研方法

1、臨床科研方法臨床科研方法第1頁第一節(jié) 醫(yī)學(xué)科研設(shè)計要素處理原因(study factor, treatment) 應(yīng)依據(jù)試驗(yàn)?zāi)繕?biāo)選擇恰當(dāng)研究原因，一次試驗(yàn)中處理原因要適當(dāng)，要抓住主要原因； 處理原因應(yīng)該標(biāo)準(zhǔn)化，并在整個試驗(yàn)過程中保持不變； 要明確非處理原因（混雜原因），并設(shè)法消除其影響。臨床科研方法第2頁第一節(jié) 醫(yī)學(xué)科研設(shè)計要素受試對象(study subjects) (1) 動物：盡可能選擇對處理原因敏感、生物學(xué)特征與人類相近、便于觀察動物，并注意品種、年(月)齡、雌雄、體重、窩別、營養(yǎng)情況等； (2)人：包含病人和健康人，注意基礎(chǔ)特征要求、代表性、診療標(biāo)準(zhǔn)、依從性等。臨床科研方法第3頁第一

2、節(jié) 醫(yī)學(xué)科研設(shè)計要素試驗(yàn)效應(yīng)(experimental effect) (1)效應(yīng)指標(biāo)選擇：客觀、靈敏、準(zhǔn)確。 (2)指標(biāo)觀察：各組觀察方法和人員要相同，并注意控制測量偏倚。最好采取盲法。 臨床科研方法第4頁第二節(jié) 醫(yī)學(xué)研究基礎(chǔ)標(biāo)準(zhǔn)一、統(tǒng)計學(xué)標(biāo)準(zhǔn) 二、新醫(yī)學(xué)模式標(biāo)準(zhǔn)三、盲法標(biāo)準(zhǔn) 四、倫理學(xué)標(biāo)準(zhǔn) 臨床科研方法第5頁一、統(tǒng)計學(xué)標(biāo)準(zhǔn) statistical principles 對照標(biāo)準(zhǔn) 隨機(jī)化標(biāo)準(zhǔn) 重復(fù)標(biāo)準(zhǔn) 均衡標(biāo)準(zhǔn)臨床科研方法第6頁（一）對照標(biāo)準(zhǔn) principle of control設(shè)置對照意義設(shè)置對照要求對照常見形式設(shè)置對照方法臨床科研方法第7頁1.設(shè)置對照意義消除或降低非處理原因影響 有

3、利于找出綜合原因中主要矛盾 驗(yàn)證研究方法可靠性 校正觀察數(shù)據(jù)（如試劑空白對照 ）找出試驗(yàn)或觀察最正確條件 分析研究中問題或誤差原因 臨床科研方法第8頁2.設(shè)置對照要求確保各組間均衡，即非處理原因盡可能一致；消除各組研究對象心理原因差異影響；依據(jù)研究目標(biāo)選擇恰當(dāng)對照；各組例數(shù)應(yīng)盡可能相等 ；各組研究對象病理強(qiáng)度應(yīng)相同。臨床科研方法第9頁3.對照常見形式空白對照(blank control)撫慰劑對照 (placebo control)正常對照(normal control)標(biāo)準(zhǔn)對照(standard control) 試驗(yàn)對照(experimental control) 相互對照(inter-c

4、ontrol)復(fù)合對照(multiple control) 例：研究某中草藥煙熏對空氣消毒效果試驗(yàn)組：中草藥煙熏對照組：單純煙熏多原因試驗(yàn)研究中，可設(shè)置多個對照組。如探討兩種藥品聯(lián)合應(yīng)用時效果，試驗(yàn)組為：A+B；對照組為：單用A，單用B，空白。.臨床科研方法第10頁4.設(shè)置對照方法隨機(jī)對照 (randomized control)本身對照(self-control) 交叉對照(cross-control) 非隨機(jī)對照(non- randomized control)歷史對照(historical control)1.同一批研究對象處理前后比較；2.同一批研究對象同時接收兩種處理。如，動物試驗(yàn)中

5、，左眼采取A處理，右眼采取B處理。.臨床科研方法第11頁（二）隨機(jī)化標(biāo)準(zhǔn)principle of randomization 隨機(jī)化意義隨機(jī)抽樣(random sampling)隨機(jī)分組(random grouping, random classification)臨床科研方法第12頁1.隨機(jī)化意義隨機(jī)抽樣確保樣本對總體代表性，使研究結(jié)果能夠外推到目標(biāo)人群。 隨機(jī)分組確保組間可比性，即消除或降低非處理原因?qū)ρ芯拷Y(jié)果影響。 統(tǒng)計學(xué)處理要求。 臨床科研方法第13頁2.隨機(jī)抽樣單純隨機(jī)抽樣(simple random sampling)：用于小總體、小樣本。系統(tǒng)抽樣(systematic sampl

6、ing) ：用于總體較大時。分層抽樣(stratified sampling) ：當(dāng)所研究指標(biāo)在不一樣“特征”群體間差異較大時，先將總體按該“特征”分成若干層（strata），各層內(nèi)分別抽樣。臨床科研方法第14頁2.隨機(jī)抽樣單純隨機(jī)抽樣(simple random sampling)：系統(tǒng)抽樣(systematic sampling) 分層抽樣(stratified sampling)整群抽樣(cluster sampling) ：用于總體是由若干個相同群體組成，且群間變異較小，群內(nèi)變異較大時。多級（多階段）抽樣(multi-stage sampling) ：用于大型調(diào)查。臨床科研方法第15頁

7、3.隨機(jī)分組完全隨機(jī)化分組 （completely random grouping）區(qū)組隨機(jī)化分組 （block random grouping）分層隨機(jī)化分組 （stratified random grouping）臨床科研方法第16頁（三）重復(fù)標(biāo)準(zhǔn)principle of replication 重復(fù)意義：重復(fù)指各組觀察例數(shù)要足夠，重復(fù)次數(shù)越多（即樣本量越大），抽樣誤差越小，統(tǒng)計推斷（即結(jié)論）越可靠。影響樣本量大小原因： 1.所研究現(xiàn)象個體間變異大?。?、）； 2.影響原因控制：控制條件越嚴(yán)格，樣本量越??； 3.允許誤差（）： 越大，樣本量越?。?4.研究者對研究統(tǒng)計學(xué)要求（和）樣本量預(yù)計方

8、法：公式法、查表法。臨床科研方法第17頁（四）均衡標(biāo)準(zhǔn)principle of homogeneity均衡意義：均衡指各組間非處理原因應(yīng)盡可能相同，即各組含有齊同性（或可比性），從而使處理原因作用得以正確顯示。隨機(jī)分組是確保組間均衡性基礎(chǔ)方法。常見均衡化方法： 交叉均衡(cross homogeneity)； 分層均衡(stratified homogeneity)。例：采取本身對照設(shè)計比較兩種處理效果，受試者8人，現(xiàn)有兩種方案：1.第一次試驗(yàn)：8A，第二次試驗(yàn)：8B2.第一次試驗(yàn)：4A，4B 第二次試驗(yàn)：4B，4A第2套方案均衡性很好。例：在兩家醫(yī)院進(jìn)行某項臨床試驗(yàn)，現(xiàn)有兩種方案：1.甲醫(yī)院

9、病例作為試驗(yàn)組，乙醫(yī)院病例作為對照組；2.甲、乙兩醫(yī)院病例均隨機(jī)分為試驗(yàn)組和對照組。第2套方案均衡性很好。.臨床科研方法第18頁二、新醫(yī)學(xué)模式標(biāo)準(zhǔn)principle of new medical model醫(yī)學(xué)模式：也稱醫(yī)學(xué)觀，是一定歷史時期大家對健康和疾病總觀點(diǎn)或看法。社會-心理-生物醫(yī)學(xué)模式（Engel, 1977）對新醫(yī)學(xué)模式了解：反應(yīng)了疾病譜或死亡譜改變、反應(yīng)了疾病病因改變、反應(yīng)了大家對健康要求改變。醫(yī)學(xué)研究必須適應(yīng)醫(yī)學(xué)模式轉(zhuǎn)變，真正反應(yīng)當(dāng)代醫(yī)學(xué)發(fā)展方向，真正認(rèn)識（甚至重新認(rèn)識）疾病及其規(guī)律，發(fā)展更有效、更合理疾病防治辦法。臨床科研方法第19頁三、盲法標(biāo)準(zhǔn)principle of bl

10、indness盲法即使受試者、觀察者或/和數(shù)據(jù)分析者不知道受試對象詳細(xì)分組情況。盲法分類： 單盲(single-blind) 雙盲(double-blind) 三盲(tri-blind) 僅研究對象不知道接收處理原因是什么，而研究人員則知道，其優(yōu)點(diǎn)是能夠防止研究對象主觀原因所致偏差。因?yàn)閱蚊み€保留非盲法優(yōu)點(diǎn)。即實(shí)施起來輕易。在研究對象出現(xiàn)任何改變時，研究人員輕易判斷其原因，并決定是否中止試驗(yàn)或改變方案，以確保處理原因使用安全性 。 研究對象和研究人員均不知道每個研究對象誰分在研究組或者對照組，加以處理或不加以處理。這就在很大程度上降低了研究者與被研究者主觀原因?qū)ρ芯拷Y(jié)果影響。 是雙盲法擴(kuò)展，即

11、研究對象、研究人員和結(jié)果分析人員均不知道研究對象分組和處理情況，這種方法在理論上可降低資料分析上偏差，但在分析時減弱了對整個研究工作全局了解，對研究安全性要求較高，在執(zhí)行時也較嚴(yán)密，使得試驗(yàn)研究可靠性增大。 .臨床科研方法第20頁盲法實(shí)施盲法通常與撫慰劑同時應(yīng)用。必須有一套有效保密制度，以確保雙盲法順利實(shí)施。要有安全確保，往往需要一位第三者來監(jiān)督整個試驗(yàn)過程，一旦發(fā)生意外或不良反應(yīng)，能及時查明情況，確定對策。臨床科研方法第21頁四、倫理學(xué)標(biāo)準(zhǔn)principle of blindness（一）醫(yī)學(xué)倫理學(xué)研究對象與范圍 （二）醫(yī)患關(guān)系 （三）臨床研究中若干倫理道德問題 臨床科研方法第22頁（一）醫(yī)

12、學(xué)倫理學(xué)研究對象與范圍1.醫(yī)務(wù)人員與病人關(guān)系。2.醫(yī)務(wù)人員之間關(guān)系。3.醫(yī)學(xué)衛(wèi)生、醫(yī)學(xué)研究部門與社會關(guān)系。4.醫(yī)務(wù)人員科學(xué)道德。 臨床科研方法第23頁（二）醫(yī)患關(guān)系 醫(yī)患關(guān)系是醫(yī)學(xué)倫理關(guān)鍵問題，合理、友好醫(yī)患關(guān)系將更有利于臨床醫(yī)學(xué)發(fā)展。1976年，美國學(xué)者薩斯和荷倫提出了醫(yī)生與病人關(guān)系三種不一樣模式： 1.主動被動型 2.指導(dǎo)合作型 3.共同參加型 臨床科研方法第24頁（三）臨床研究中倫理道德問題1.醫(yī)務(wù)人員與病人關(guān)系。2.醫(yī)務(wù)人員之間關(guān)系。3.醫(yī)學(xué)衛(wèi)生、醫(yī)學(xué)研究部門與社會關(guān)系。4.醫(yī)務(wù)人員科學(xué)道德。 臨床科研方法第25頁（三）臨床研究中倫理道德問題1. 普通道德標(biāo)準(zhǔn)研究目標(biāo)只能是造福人類身體

13、健康，任何違反這一目標(biāo)研究，不但是不道德，也是不允許；在科學(xué)研究中，包含各種試驗(yàn)、觀察和其它種種科研行為不能損害大家身體健康，不能增加病人痛苦；因?yàn)檠芯孔罱K結(jié)果都要用之于人，所以在科學(xué)研究中，必須十分注意堅持實(shí)事求是標(biāo)準(zhǔn)，不能有任何疏忽大意。不然就有可能給人體生命造成嚴(yán)重后果。臨床科研方法第26頁2.人體試驗(yàn)道德標(biāo)準(zhǔn) 人體試驗(yàn)是醫(yī)學(xué)研究特殊性所決定，是不以人意志為轉(zhuǎn)移客觀存在。世界衛(wèi)生組織和一些國家醫(yī)學(xué)界、法學(xué)界人士曾屢次研究制訂了相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)，其中以1964年在芬蘭召開第十八界世界醫(yī)學(xué)大會所正式經(jīng)過赫爾辛基宣言為代表性文件。臨床科研方法第27頁3.撫慰劑和盲法應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)臨床研究中使用撫慰劑和盲法是

14、為了消除主觀原因干擾，使取得 信息愈加客觀、真實(shí)，是正確評價試驗(yàn)效果所必須采取辦法，并不違反倫理學(xué)標(biāo)準(zhǔn)。相反，假如將沒有經(jīng)過客觀評價藥品或技術(shù)推廣應(yīng)用，則是對病人不負(fù)責(zé)，也是不道德。但撫慰劑應(yīng)用應(yīng)嚴(yán)格限制，只有當(dāng)病人病情比較穩(wěn)定，只使用撫慰劑不會帶來不良后果，也不會因?yàn)槭褂脫嵛縿┭诱`治療或錯過治療時機(jī)情況下方可使用。臨床科研方法第28頁4.新技術(shù)應(yīng)用倫理學(xué)問題新技術(shù)應(yīng)用倫理學(xué)問題表現(xiàn)在三個方面：一是向傳統(tǒng)道德觀念提出挑戰(zhàn)，要求突破傳統(tǒng)觀念束縛，使一些新技術(shù)能夠造福人類；二是需要確立新倫理道德標(biāo)準(zhǔn)，以確保醫(yī)學(xué)科學(xué)朝著從根本上處理人類健康這個總目標(biāo)方向發(fā)展；三是含有重大學(xué)術(shù)意義結(jié)果可能會超越現(xiàn)實(shí)存

15、在倫理學(xué)標(biāo)準(zhǔn)。包括倫理學(xué)問題新方法、新技術(shù)有：優(yōu)生與遺傳、臟器移植、人工授精、試管嬰兒、遺傳工程、人體克隆、變性手術(shù)、處女膜修補(bǔ)、以及胎兒性別判定、殘廢新生兒處置、安樂死等。臨床科研方法第29頁一、樣本含量預(yù)計主要性重復(fù)標(biāo)準(zhǔn)影響樣本含量原因：研究效應(yīng)：研究效應(yīng)主要表達(dá)效應(yīng)指標(biāo)，效應(yīng)越顯著、指標(biāo)越靈敏所需要樣本量越小；總體標(biāo)準(zhǔn)差：大、小對樣本影響；臨床科研方法第30頁一、樣本含量預(yù)計主要性重復(fù)標(biāo)準(zhǔn)影響樣本含量原因：試驗(yàn)設(shè)計類型：越是嚴(yán)密設(shè)計需要樣本量越小，如完全隨機(jī)配對和隨機(jī)區(qū)組；拉丁方設(shè)計處理三原因比三個獨(dú)立設(shè)計節(jié)約更多樣本量；試驗(yàn)結(jié)果可能性；雙向結(jié)果單向結(jié)果第一類誤差大小。臨床科研方法第31

16、頁二、樣本含量預(yù)計前提1.觀察指標(biāo)總體標(biāo)準(zhǔn)差2.檢驗(yàn)水準(zhǔn)3.把握度1-，通常0.1 or 0.24.允許誤差或總體參數(shù)差值： =1-2或= 1-25.單側(cè)或雙側(cè)檢驗(yàn)臨床科研方法第32頁三、樣本含量預(yù)計方法（一）樣本均數(shù)與總體均數(shù)比較（或 配對資料比較）時樣本含量預(yù)計（二）兩樣本均數(shù)比較時樣本含量預(yù)計（三）兩樣本率比較時樣本含量預(yù)計臨床科研方法第33頁三、樣本含量預(yù)計方法（一）樣本均數(shù)與總體均數(shù)比較（或 配對資料比較）時樣本含量預(yù)計臨床科研方法第34頁三、樣本含量預(yù)計方法例3.1 用某藥治療鉛中毒患者，預(yù)計會增加尿鉛排出量，標(biāo)準(zhǔn)差為2.5mg/dl。設(shè)=0.05，=0.10；要求能區(qū)分出尿排出量

17、平均增加1mg/dl，問需要觀察多少例病人？查表得：單側(cè)u0.05=1.645， u0.10=1.282，代入公式得：臨床科研方法第35頁三、樣本含量預(yù)計方法（二）兩樣本均數(shù)比較時樣本含量預(yù)計臨床科研方法第36頁三、樣本含量預(yù)計方法（三）計數(shù)資料樣本含量預(yù)計 總體率預(yù)計臨床科研方法第37頁三、樣本含量預(yù)計方法（三）計數(shù)資料樣本含量預(yù)計 兩樣本率比較時樣本含量預(yù)計或者臨床科研方法第38頁三、樣本含量預(yù)計方法（三）計數(shù)資料樣本含量預(yù)計 兩樣本率比較時樣本含量預(yù)計臨床科研方法第39頁四、預(yù)計樣本含量時常見問題（一）盲目追求大樣本（二）忽略樣本含量預(yù)計臨床科研方法第40頁謝 謝 ！臨床科研方法第41頁

18、對照標(biāo)準(zhǔn)臨床科研方法第42頁赫爾辛基宣言（節(jié)選1）一、基礎(chǔ)標(biāo)準(zhǔn) 1包括人體生物醫(yī)學(xué)研究必須遵從普遍認(rèn)可科學(xué)標(biāo)準(zhǔn)，也應(yīng)該以合格地進(jìn)行試驗(yàn)室和動物試驗(yàn)及充分了解科學(xué)文件為基礎(chǔ)。 5每一項包括人體生物醫(yī)學(xué)研究，必須仔細(xì)評定對受試者可能預(yù)見到危險性，并與可能預(yù)見受試者和其它人受益比較后方可進(jìn)行。關(guān)注受試者利益，必須總是超出科學(xué)與社會利益。 6必須尊重受試者權(quán)力，保護(hù)受試者。試驗(yàn)采取每一步都應(yīng)尊重受試者隱私，對受試者身體上和精神上影響降至最小。臨床科研方法第43頁赫爾辛基宣言（節(jié)選2）8在發(fā)表研究結(jié)果時，醫(yī)師有責(zé)任確保結(jié)果準(zhǔn)確性。試驗(yàn)匯報與本宣言所設(shè)標(biāo)準(zhǔn)不符時，不應(yīng)發(fā)表。 9對任何人體研究，每一名受試者都應(yīng)通知研究目標(biāo)、方法、預(yù)期收益、可能危險性，以及研究可能帶來不適。受試者在任何時候可自由取消其參加研究同意。所以，醫(yī)生應(yīng)該得到受試者所給知情同意，最好是書面。 11在法律上無資格情況下，按照國家法規(guī)，知情同意應(yīng)從正當(dāng)監(jiān)護(hù)人處取得。12試驗(yàn)方案自始至終應(yīng)該含相關(guān)于道德考慮陳說，并指出符合于本宣言中所述標(biāo)準(zhǔn)。臨床科研方法第44頁赫爾辛基宣言（