從骨關(guān)節(jié)炎指南演變看NSAIDs在骨關(guān)節(jié)中的意義講義

1、 從骨關(guān)節(jié)炎指南演變看NSAIDs在骨關(guān)節(jié)炎治療中的意義 骨性關(guān)節(jié)炎 ( osteoarthritis，OA) 是一種常見的慢性關(guān)節(jié)疾病，其主要病變是關(guān)節(jié)軟骨的退行性變和繼發(fā)性骨質(zhì)增生。 多見于中老年人，女性多于男性。好發(fā)在負(fù)重較大的膝關(guān)節(jié)、髖關(guān)節(jié)、脊柱以及手指關(guān)節(jié)等部位。在40歲人群中的患病率為10%-17%60歲以上人群中的患病率為50%75歲以上人群的患病率高達(dá)80%在超過50歲以上人群中，OA在導(dǎo)致長(zhǎng)期殘疾的疾病中僅次于心血管疾病排名第22020年全世界將有5.7億人受OA的困擾OA治療的策略： 手術(shù) 非甾體抗炎藥(NSAIDs)改善病情類藥物(DMOADs)正確鍛煉、減體重、理療等患

2、者教育外用藥關(guān)節(jié)腔注射, 沖洗 治療現(xiàn)狀骨關(guān)節(jié)炎(膝)指南在不斷更新201420132012201020072003OARSINICEAAOSACREULAR中華醫(yī)學(xué)會(huì)風(fēng)濕病學(xué)分會(huì)中華醫(yī)學(xué)會(huì)骨科學(xué)分會(huì)EULAR：膝2003、髖2005、手2007；ACR：2012膝、手、髖；2000；OARSI：2014、2009AAOS：2013、2008NICEORS等2012年以前指南推薦的OA治療藥物1. 控制癥狀藥物口服：對(duì)乙酰氨基酚：每日不超過4gNSAID：鎮(zhèn)痛抗炎阿片類藥物：可待因曲馬多關(guān)節(jié)腔注射：糖皮質(zhì)激素透明質(zhì)酸外用：NSAID辣椒堿2.改善病情藥物（骨關(guān)節(jié)炎慢作用藥DMOAD）和軟骨保護(hù)

3、劑口服氨基葡萄糖硫酸軟骨素雙醋瑞因其他52012 ACR對(duì)膝骨關(guān)節(jié)炎患者藥物治療的推薦有條件的推薦應(yīng)用對(duì)乙酰氨基酚、口服NSAIDs、局部應(yīng)用NSAIDs、曲馬多、關(guān)節(jié)注射糖皮質(zhì)激素硫酸軟骨素、氨基葡萄糖、局部應(yīng)用辣椒素關(guān)節(jié)腔應(yīng)用透明質(zhì)酸、度洛西汀、阿片類鎮(zhèn)痛藥有條件的推薦不能應(yīng)用無(wú)推薦Hochberg MC, et al. Arthritis Care Res (Hoboken). 2012 Apr;64(4):465-74.所有版本中均強(qiáng)調(diào)改變生活和鍛煉方式的重要性新版中放在首要位置2013 AAOS指南簡(jiǎn)介84種推薦等級(jí)強(qiáng)烈推薦 6條：指支持該治療的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)質(zhì)量等級(jí)很高中度推薦 3條

4、：指該治療帶來的益處超過潛在的損害（如果潛在的損害明顯超過治療的益處則為中度不推薦），但其證據(jù)等級(jí)相對(duì)沒前者那么高。專家共識(shí) 1條：指盡管沒有相關(guān)符合本指南納入標(biāo)準(zhǔn)的研究證據(jù)，但專家們認(rèn)為該項(xiàng)治療有益。不確定 5條：指目前沒有相關(guān)證據(jù)指出該項(xiàng)治療的損益比如何。推薦內(nèi)容推薦等級(jí)肯定治療3條1. 患者參與自我管理強(qiáng)烈推薦2. BMI25,減肥中度推薦7A. 口服或局部使用非甾體抗炎藥或曲馬多強(qiáng)烈推薦否定治療14條3A. 不建議使用針灸療法強(qiáng)烈推薦3B. 物理療法不確定3C. 按摩治療不確定4. 外翻應(yīng)力支具不確定5. 不使用外側(cè)楔形鞋墊中度推薦6. 不建議使用氨基葡萄糖和軟骨素強(qiáng)烈推薦7B.使用對(duì)

5、乙酰氨基酚、阿片類藥物以及其他鎮(zhèn)痛處理不確定8. 使用關(guān)節(jié)腔注射糖皮質(zhì)激素不確定9. 不建議使用透明質(zhì)酸鈉強(qiáng)烈推薦10. 使用關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射生長(zhǎng)因子和/或富血小板血漿不確定11. 不建議使用注射器灌洗治療中度推薦12. 不建議使用關(guān)節(jié)鏡下灌洗和或清理書強(qiáng)烈推薦13.既不贊成也不反對(duì)癥狀性膝內(nèi)側(cè)OA性鏡下半月板部分切除術(shù)不確定14. 脛骨近段外翻截骨術(shù)有限15. 對(duì)于癥狀性內(nèi)側(cè)間室OA，建議不使用自由浮動(dòng)間隔裝置專家共識(shí) 指南的不完全一致皮質(zhì)類固醇膝部注射 ACR條件性推薦；AAOS折中； OARSI無(wú)合并癥時(shí)使用透明質(zhì)酸的應(yīng)用 ACR、OARSI不明確；AAOS反對(duì)NSAIDs的應(yīng)用 ACR、O

6、ARSI條件性推薦；AAOS強(qiáng)烈推薦軟骨素的應(yīng)用 ACR不推薦；AAOS不建議使用；OARSI不確定指南對(duì)骨關(guān)節(jié)炎患者藥物治療推薦變遷2003EULAR中國(guó)指南2012ACR2013 AAOS2014 NICE2014 OARSI口服或局部使用NSAIDs對(duì)乙酰氨基酚曲馬多*-*阿片類藥物氨基葡萄糖和/或硫酸軟骨素關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射糖皮質(zhì)激素透明質(zhì)酸*曲馬多包含在阿片類藥物中介紹，所以推薦等同于阿片類藥物：推薦； ：不推薦； ：不確定； -：未提及OA指南對(duì)氨基葡萄糖和/或硫酸軟骨素的推薦2014 OARSI2014 NICE2013AAOS2012 ACR中國(guó)指南2003EULAR：推薦； ：不推

7、薦； ：不確定； -：未提及？為什么在最新發(fā)表的指南中，均不推薦氨基葡萄糖和/或硫酸軟骨素？OA指南對(duì)NSAIDs的推薦2014 OARSI2014 NICE2013AAOS2012 ACR中國(guó)指南2003EULAR：推薦； ：不推薦； ：不確定； -：未提及？為什么指南一致推薦NSAIDs？新指南制定方法更重視循證醫(yī)學(xué)證據(jù)新版指南對(duì)制定方法更嚴(yán)謹(jǐn)納入研究要求至少要有30例樣本，隨訪至少4周 （排除小樣本、低效應(yīng)臨床研究和治療后2周可能帶來潛在臨床效果的研究）以最小臨床意義變化值(MCII)為標(biāo)準(zhǔn)來評(píng)估臨床治療的有效性（差異達(dá)不到MCII，不具有臨床意義)應(yīng)用了兩項(xiàng)衡量治療效應(yīng)強(qiáng)度的工具 患者

8、可接受癥狀評(píng)分；患者治療滿意百分比（IMMPACT評(píng)分）新版指南引用了更可信的數(shù)據(jù)NSAIDs回顧了19個(gè)安慰劑對(duì)比研究，171個(gè)有利終點(diǎn)事件對(duì)乙酰氨基酚回顧了僅1個(gè)安慰劑最對(duì)照，結(jié)果無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)和臨床意義無(wú)阿片類相關(guān)研究新的骨關(guān)節(jié)炎治療指南對(duì)臨床的指導(dǎo)意義15NSAIDs在骨關(guān)節(jié)炎治療中的地位明顯提高乙?；?、阿片類藥物，氨基葡萄糖、硫酸軟骨素等治療地位明顯下降新版指南發(fā)布背后的思考16如何治療癥狀性膝OA？ 癥狀關(guān)節(jié)疼痛及壓痛關(guān)節(jié)腫大晨僵關(guān)節(jié)摩擦音（感）關(guān)節(jié)活動(dòng)受限骨關(guān)節(jié)炎是一種常見的關(guān)節(jié)疾病。以關(guān)節(jié)軟骨的變性、破壞和骨質(zhì)增生為特征的慢性關(guān)節(jié)病。與衰老、炎癥等有關(guān)骨關(guān)節(jié)炎（OA）骨關(guān)節(jié)炎診斷及

9、治療指南. 中華醫(yī)學(xué)會(huì)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)2010.實(shí)驗(yàn)室檢查：伴滑膜炎者CRP 、ESR升高X線：軟骨下骨質(zhì)硬化、軟骨下囊性變及骨贅形成炎癥OA存在包括PGE2在內(nèi)的多種炎癥因子的升高栗占國(guó),唐福林,施桂英. 凱利風(fēng)濕病學(xué). 8 th 2011:1626.塞來昔布有效控制OA患者炎癥反應(yīng)0123塞來昔布組對(duì)乙酰氨基酚組對(duì)照組* #00.512.5塞來昔布組對(duì)乙酰氨基酚組對(duì)照組* #1.52滑膜組織IL-1合成(AU)滑膜組織TNF-合成(AU)*P0.05 vs 對(duì)照組#P 0.05 vs 對(duì)乙酰氨基酚組*P0.05 vs 對(duì)照組#P 0.05 vs 對(duì)乙酰氨基酚組一項(xiàng)為期3個(gè)月隨機(jī)、雙盲、對(duì)照研究，

10、納入30例擇期行全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)的OA患者，隨機(jī)分為塞來昔布組(n=10，200mg/24h)，醋氯芬酸組(n=10，100mg/12h)，對(duì)照組(n=10)。研究開始前，所有患者經(jīng)歷維持1周的藥物洗脫期，分別在納入研究時(shí)(T0)、藥物洗脫期后(T1)、術(shù)前2/3天(T2)評(píng)估WOMAC，術(shù)前1天采集血樣，術(shù)中收集滑膜液和滑膜組織。Alvarez-Soria MA,et al. Ann Rheum Dis 2006; 65:9981005.滑膜中IL-1的合成滑膜中TNF-的合成為期3個(gè)月研究證實(shí)塞來昔布顯著減輕OA癥狀塞來昔布能在給藥后24-48小時(shí)內(nèi)明顯減輕疼痛改善WOMAC評(píng)分西樂葆說明書

11、為期3個(gè)月研究證實(shí)每例骨關(guān)節(jié)炎患者平均每月復(fù)發(fā)次數(shù)42%P0.0001Strand V,et al. J Rheumatol. 2011;1:1-10.持續(xù)應(yīng)用塞來昔布由于抗炎顯著減少骨關(guān)節(jié)炎復(fù)發(fā)次數(shù)研究設(shè)計(jì)：一項(xiàng)隨機(jī)雙盲、平行分組、多中心研究，共納入858例膝/髖OA患者，隨機(jī)分為2組：431例持續(xù)應(yīng)用塞來昔布(200mg/d)、427例間斷應(yīng)用塞來昔布(200mg/d)。評(píng)估各組患者平均每月復(fù)發(fā)次數(shù)。研究結(jié)果：治療期間，與間斷應(yīng)用組相比，持續(xù)應(yīng)用塞來昔布組平均每月復(fù)發(fā)次數(shù)顯著減少達(dá)42% 21為期6個(gè)月研究證實(shí)持續(xù)服用塞來昔布顯著降低病情復(fù)發(fā)程度優(yōu)于間斷服用*代表OA病情惡化程度，數(shù)值越大

12、病情惡化越嚴(yán)重BMI 30患者WOMAC總體評(píng)分最小二乘平均值增幅對(duì)于不同BMI，持續(xù)服用組WOMAC評(píng)分均顯著低于間斷服用組BMI 30患者p=0.019p=0.016n=209n=205n=222n=222為期6個(gè)月研究證實(shí)持續(xù)服用塞來昔布顯著降低病情復(fù)發(fā)次數(shù)優(yōu)于間斷服用BMI 30患者每月復(fù)發(fā)次數(shù) 對(duì)于不同BMI，持續(xù)服用組復(fù)發(fā)次數(shù)顯著低于間斷服用組BMI 30患者 p0.0001 p4倍P0.0001接受雙氯芬酸加奧美拉唑治療組患者具有臨床意義的上和下胃腸道不良事件發(fā)生率，是接受塞來昔布治療組患者的4倍Chan FK, et al. Lancet.2010 Jul 17; 376(97

13、36):173-9.ITT 人群主要終點(diǎn)CONDOR研究顯示：塞來昔布長(zhǎng)期應(yīng)用具有優(yōu)越的胃腸道安全性劑量塞來昔布200 mg, bid雙氯芬酸 75 mg, bid奧美拉唑 20mg, qd2011最新發(fā)表的網(wǎng)式薈萃分析塞來昔布長(zhǎng)期應(yīng)用：CV風(fēng)險(xiǎn)與N-NSAIDs相當(dāng)關(guān)于非甾體類抗炎藥物心血管安全性的網(wǎng)式薈萃分析2011年1月11日在線發(fā)表于BMJ雜志2循證醫(yī)學(xué)等級(jí)為Ia級(jí)2.Sven Trelle,et al.BMJ 2011;342(7789):c7086.1.Thomas Lumley.Statist. Med.2002;21:23132324.強(qiáng)烈推薦NSAIDs，不建議或反對(duì)對(duì)乙酰氨

14、基酚、阿片類或鎮(zhèn)痛貼劑用于治療癥狀性膝關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎骨關(guān)節(jié)炎患者持續(xù)應(yīng)用西樂葆200mg/d 24周與間斷使用對(duì)比,減少?gòu)?fù)發(fā)次數(shù)西樂葆抗炎鎮(zhèn)痛，有效緩解常見疼痛。長(zhǎng)期服用GI及CV安全性良好 新指南給NSAIDs,尤其是西樂葆帶來的機(jī)會(huì) 小 結(jié)謝謝人有了知識(shí)，就會(huì)具備各種分析能力，明辨是非的能力。所以我們要勤懇讀書，廣泛閱讀，古人說“書中自有黃金屋?！蓖ㄟ^閱讀科技書籍，我們能豐富知識(shí)，培養(yǎng)邏輯思維能力；通過閱讀文學(xué)作品，我們能提高文學(xué)鑒賞水平，培養(yǎng)文學(xué)情趣；通過閱讀報(bào)刊，我們能增長(zhǎng)見識(shí)，擴(kuò)大自己的知識(shí)面。有許多書籍還能培養(yǎng)我們的道德情操，給我們巨大的精神力量，鼓舞我們前進(jìn)。9/21/202231

15、常用急救藥品的作用一 腎上腺素(Adrenaline )1mg/ml作用：腎上腺素受體興奮劑，能直接興奮和受體，其作用與交感神經(jīng)興奮時(shí)所產(chǎn)生的癥狀極其相似。 臨床應(yīng)用： (1) 心肺復(fù)蘇中的應(yīng)用：可以靜脈注射或氣管內(nèi)給藥，偶爾也可以心內(nèi)注射。靜脈注射時(shí)劑量是1mg ，每23分鐘一次。亦可1mg 、3mg、5mg間隔23分鐘給入。大劑量給藥方案能提高心肺復(fù)蘇的成功率，但不能降低死亡率，現(xiàn)不主張常規(guī)應(yīng)用。9/21/202232(2) 搶救過敏性休克： 能收縮血管，興奮心肌，升高血壓，松馳支氣管平滑肌?？梢跃徑膺^敏性休克所致的心跳微弱，血壓下降和呼吸困難等癥狀。 用法：0.51mg 皮下注射或小劑量

16、靜 脈滴注。9/21/202233（3）解除支氣管哮喘： 能興奮 受體，使支氣管平滑肌松弛，緩解哮喘。同時(shí)，能收縮肺血管，改善其它支氣管擴(kuò)張劑引起的通氣血流比例失調(diào)。 用法： 皮下注射，每次0.25mg 0.5mg， 極量1mg 。9/21/202234（4）與局麻藥物配伍應(yīng)用。（5）治療某些過敏性疾病。（6）青光眼的治療。9/21/2022353 不良反應(yīng)： 心悸、煩燥、頭痛、血壓升高及室 心律失不常。4 注意事項(xiàng)： (1) 器質(zhì)性心臟病、高血壓、動(dòng)脈硬化、 糖尿病、甲亢及妊娠等禁用。 (2) 不可與氯仿、氟烷、洋地黃、銻劑 等合用。 (3) 酸性環(huán)境中作用降低，與堿性藥物 混合后失效。9/

17、21/202236二 多巴胺(Dopamine )20mg/2ml 1 作用： 屬兒茶酚胺類藥物，是去甲腎上腺素的化學(xué)前體，既有受體激動(dòng)作用，又有受體激動(dòng)作用，此外還有特異性受體多巴胺受體1和受體2的作用，生理?xiàng)l件下具有血管擴(kuò)張作用。9/21/202237臨床應(yīng)用中，其作用是濃度依賴性的。(1) 2-5ug/kg/min起多巴胺樣激動(dòng)作用， 擴(kuò)張腎血管和利尿作用。(2) 5-10ug/kg/min主要興奮受體， 興奮心肌，起正性肌力作用， 同時(shí)也具有血管擴(kuò)張作用。(3) 大于10ug/kg/min，受體興奮， 內(nèi)臟血管收縮，血壓升高。9/21/2022382 應(yīng)用： (1) 治療各種原因引起的

18、休克。 (以中、大劑量為主。) (2) 治療心功能不全。 (以中、小劑量為主。) (3) 因腎動(dòng)脈血流減少相關(guān)的水腫。 (小劑量。) (4) 治療腎功能不全。 (以小劑量為主，現(xiàn)不主張用于 急性腎功不全的少尿期。)9/21/2022393 不良反應(yīng)： 主要是劑量過大或注射速度過快引起的心動(dòng)過速、心律失常以及腎動(dòng)脈收縮所致腎功能不全。4 注意事項(xiàng)：(1) 周圍血管性疾病應(yīng)用時(shí)應(yīng)注意周 圍循環(huán)，以免缺血、壞死。(2) 注射部位血管的刺激。(3) 不能與堿性藥物混合應(yīng)用。(4) 注意藥物間的相互作用。三 多巴酚丁胺(Dobutamine )20mg/2ml 1 作用：是人工合成的兒茶酚胺類藥物，9/

19、21/202240通過激動(dòng)受體，具有很強(qiáng)的正性肌力作用，在增加心肌收縮力的同時(shí)，伴有左室充盈壓的下降，其作用具有劑量依賴性。常用劑量是5-20ug/kg/min。2 臨床應(yīng)用：(1)急慢性心力衰竭。(2) 心源性休克。(3) 術(shù)后低排血量綜合征。9/21/2022413 不良反應(yīng)： 過量時(shí)引起血壓升高或心動(dòng)過速。4 注意事項(xiàng)：(1) 特發(fā)性肥厚性心肌病、高血壓、妊娠(2) 房顫病人，應(yīng)先用洋地黃制劑。(3) 忌與受體阻滯合用。(4) 忌與堿性藥物混用。9/21/202242四 間羥胺(Metaraminol )10mg/ml 阿拉明(Aramine )1 作用：興奮受體，使外周血管收縮， 對(duì)受

20、體有弱的興奮作用。2 應(yīng)用：用于休克的治療，有效治療劑量 是5-10ug/kg/min。 (常與多巴胺合用，其比例是3：2)。3 不良反應(yīng)： 頭痛、惡心、嘔吐、高血壓、心動(dòng)過速。9/21/2022434 不良反應(yīng)：(1)用藥10分鐘再調(diào)節(jié)速度。(2)器質(zhì)性心臟病、高血壓、甲亢、 糖尿病忌用。(3)不宜與單氧化酶抑制劑合用。(4)不宜與洋地黃或其他擬腎上腺素藥合用。(5)可出現(xiàn)快速耐藥現(xiàn)象。9/21/202244五 阿托品(Atropine )0.5mg/ml1 作用：阻斷M-膽堿能受體。2 應(yīng)用：(1)心肺復(fù)蘇： 用予迷走反射和阿斯綜合征 所致心臟驟停。亦可用于電復(fù)律后的 心動(dòng)過緩。 (2)治

21、療各種緩慢性心律失常。 (3)搶救感染性休克。9/21/202245(4)有機(jī)磷中毒的急救，達(dá)阿托品化后 維持給藥。(5)治療各種內(nèi)臟絞痛。(6)治療眼科疾病，散瞳孔。3 不良反應(yīng)：(1) 口干，興奮。(2) 不宜與堿性藥物合用。(3) 青光眼和前列腺肥大病人忌用。9/21/202246六 利多卡因(Lidocaine 0.1g/5ml1 作用：B 抗心律失常藥物?？梢种菩呐K自律性，降低心肌應(yīng)激性，提高心室致顫閾，不延長(zhǎng)Q-T間期。2 應(yīng)用：用于各種室性心律失常的治療。應(yīng)用時(shí)先以1-2mg/kg于1分鐘內(nèi)給入，可重復(fù)給藥，總量達(dá)4mg/kg，每次間隔15-20分鐘，有效后1-4mg/min靜推

22、。3 不良反應(yīng)：(1) 低血壓，嗜睡或抽搐。(2) 特異質(zhì)病人可能會(huì)出現(xiàn)心率加快，血壓升高等反應(yīng)。9/21/2022474 注意事項(xiàng)：有特異反應(yīng)者、高度房室傳導(dǎo)阻滯、嚴(yán)重肝病、休克或嚴(yán)重心力衰竭禁用。七 碘胺酮 (Amiodarone )0.15g/3ml1 作用：屬類抗心律失常藥物，延長(zhǎng)心肌的不應(yīng)期，用于治療室上性和室性心律失常。因其副作用小，作用可靠而被認(rèn)為是藥物治療嚴(yán)重室性心律失常的最后手段。2 應(yīng)用：治療嚴(yán)重的室性及室上性心律失常。方法：靜脈注射，150mg 加入100ml液體中10分鐘給入，然后1mg/kg應(yīng)用6小時(shí)，9/21/2022480.5mg/kg維持，必要時(shí)可追加150mg

23、?？诜ǎ河糜谛枰S持給藥或單獨(dú)口服給藥的患者。常于第一天或靜注的同時(shí)給600mg7天或1200mg4天，然后100-400mg維持。3 副作用：(1)靜脈注射的副作用是：低血壓和靜脈炎， 與濃度及速度有關(guān)，與劑量無(wú)關(guān)。(2)長(zhǎng)期口服的副作用是：甲亢或甲低最常見 肺間質(zhì)纖維化最嚴(yán)重，此外尚有肝功損害 及周圍神經(jīng)病變。 9/21/2022494 注意事項(xiàng)： (1)不宜用于尖端扭轉(zhuǎn)性室速。 (2)竇性心動(dòng)過緩和QT間期延長(zhǎng) 是其治療作用，不應(yīng)視為停藥的指征。9/21/202250八 硝酸甘油類 5mg/ml/片1 作用：作用于血管平滑肌，主要擴(kuò)張小靜脈，此外對(duì)冠狀動(dòng)脈有選擇性擴(kuò)張作用，大劑量有擴(kuò)張小動(dòng)脈的作用。2 應(yīng)用：(1)心絞痛、心肌梗死。(2)急性充血性心力衰竭。(3)高