人力資源MHRA OOS調(diào)查譯文

1、第1頁Out Of SpeecifficaatioonInnvesstiggatiionss.OOS調(diào)調(diào)查MHRAA：英國藥藥品和健健康產(chǎn)品品管理局局第2頁怎么使用用OOSS調(diào)查流流程圖？導航：這個文件件使用幻幻燈片瀏瀏覽。點擊流程程圖幻燈片片里這些帶有粗邊邊的工藝步步驟框，會帶你你到一個個新的幻幻燈片有有更詳細細的有關(guān)關(guān)步驟。每走一步步都有鏈鏈接返回回到瀏覽覽幻燈片片。這將將向上滑滑動。這將下下滑到下下一張幻幻燈片第3頁實驗室分分析符合要求求的超標標結(jié)果/超趨勢勢結(jié)果階段Iaa 調(diào)查查階段Ibb 調(diào)查查生產(chǎn)調(diào)查查階段段Il 調(diào)查階段Illl 調(diào)調(diào)查產(chǎn)品影響響評估批批量處理理第4頁實驗室分分析

2、OOS/OOTT典型結(jié)結(jié)果調(diào)查查必須在在以下情情況中：批批次放行行檢驗和和原材料料的檢驗驗。過過程控制制測試：如果數(shù)數(shù)據(jù)用于于批量計計算/決定，以以及檔案案和分析析證書。對對成品和和或原料料藥銷售售批次的穩(wěn)穩(wěn)定性研研究，正正在進行行/跟進的穩(wěn)定（無無壓力測測試）先先前放行行的在OOOS調(diào)調(diào)查中作作為參考考樣品的的批次，顯顯示出有有OOSS或可疑結(jié)結(jié)果。臨臨床試驗驗批次。所有溶液液和試劑劑必須被被保留，直直到所有有數(shù)據(jù)都都被第二二個人確確定為是是在已定義義的驗收收標準范范圍內(nèi)。藥典對特特定的測測試的附加分析析有具體體的標準準（即SS1，S2和S3測試試的溶解級級規(guī)范；20個附加試試驗的劑量均勻勻

3、度單位規(guī)規(guī)范；無無菌檢測測）。然而，如如果樣品品測試標標準通常常是第一一級的測測試，以以及一個個樣品必必須在新的水水平測試試，這應(yīng)應(yīng)該是它它沒有按按照正常常的發(fā)展展趨勢進進行調(diào)查查。當努力達達到生產(chǎn)產(chǎn)過程的的終點即即生產(chǎn)過程程的調(diào)整整（如PPH值，粘粘度）時時，OOOS過程程不適用用于過程程測試。并進行可可變參數(shù)數(shù)的研究究，檢查變化化（工藝驗驗證中的的可變參參數(shù)）的的影響。第5頁OOS/ OOOT結(jié)果果OOS結(jié)結(jié)果測試的的結(jié)果不不符合預預先規(guī)定定的驗收收標準（例如，提出申請，藥物主文件，經(jīng)核準的營銷提交，或官方藥典或內(nèi)部驗收標準）。測試結(jié)結(jié)果超出出了藥典典或公司司文件規(guī)規(guī)定的驗驗收標準準（即，

4、原原料規(guī)格格，過程程中/最終產(chǎn)產(chǎn)品測試試等）。超趨勢（OOT）結(jié)果通通常是一一個穩(wěn)定定的結(jié)果果，不遵遵循預期期的趨勢勢，無論論是與其其他批次次的穩(wěn)定定性或相相對于先先前穩(wěn)定定性研究究收集的的結(jié)果相相比較。然而起起始原料料和過程程樣品的的趨勢也也可能產(chǎn)產(chǎn)生趨勢勢外的數(shù)據(jù)據(jù)。其結(jié)果不不一定是是OOSS，但看起起來并不不像一個個典型的的數(shù)據(jù)點點。應(yīng)考慮環(huán)環(huán)境的趨趨勢分析析，如可可行的和和非可行行的數(shù)據(jù)據(jù)（行動動限制或或警告限限趨勢）非典型/異常/反常的的結(jié)果 結(jié)果還是是在規(guī)定定范圍內(nèi)內(nèi)，但卻卻是非預預期的，可可疑的，不不規(guī)則的的，不正正常的或或異常。例子將將是展現(xiàn)現(xiàn)非預期期的色譜譜峰，穩(wěn)穩(wěn)定性測測試

5、點非非預期的的結(jié)果等等。第6頁階段Iaa 調(diào)查查明顯的錯錯誤沒有有發(fā)現(xiàn)錯錯誤文件和糾糾正初始始階段Ibb 實無效的結(jié)結(jié)果驗室室研究沒有進一一步調(diào)查查的要求第7頁階段Iaa 調(diào)查查定義：調(diào)查是為為了確定定是否由由于外部部環(huán)境造造成了清清晰明顯顯的錯誤誤，例如如電源故故障或分分析員在在產(chǎn)生數(shù)數(shù)據(jù)之前前已檢測測到的錯錯誤如溢溢出樣品品，將否定定進行階階段Ibb調(diào)查的要要求。對于微生生物分析析，調(diào)查查可能是是在分析析完成后后進行，以以及在讀讀取樣本本期間審審查。可以預計計這些問問題的趨趨勢，即即使實驗驗室調(diào)查查Ib或II沒有有被提出。第8頁階段Iaa 調(diào)查查-明顯顯的錯誤誤例如：計算錯誤誤分析析員和管

6、理者者審核，初初次和日日期校正正。停電-分析員和和管理者者記錄這這個事件件，在所有相相關(guān)的分分析文件件標注為為“停電電；重復復分析”。設(shè)備故障障-分析員和和管理者者記錄這這個事件件，通過過相關(guān)維維修記錄錄標注“設(shè)備故障；重復分析”。測試錯誤誤例如，溢溢出的樣樣品，樣樣品的不不完全轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)移；分分析員必須立即即記錄。對于微生生物，可可能生長長在平板板上而不不是在所所測試的的樣品區(qū)區(qū)域，陰陰性或陽陽性控制制著失敗敗。不正確的的儀器參參數(shù)例如在在錯誤的的波長設(shè)設(shè)置檢測測器，分析員和管理理者記錄錄這個事事件，在所有相相關(guān)的分分析文件件上標注為為“不正確確的儀器器參數(shù)；重復分分析”。如果沒有有錯誤被被指出，

7、并且上述條件都沒遇到，那么階段IB的調(diào)查必必須發(fā)生生。第9頁階段IBB調(diào)查分析師和和主管的的調(diào)查未指明原原因或錯錯誤的指指明原因因（根本本原證據(jù)仍然然不清楚楚因確定定）聯(lián)系： 生產(chǎn)/QA/合同測試試數(shù)據(jù)無無效產(chǎn)生生CAPPA委托方/MAHH/ QPP重復分分析記錄結(jié)果果階段二調(diào)調(diào)查結(jié)束調(diào)查查第10頁頁階段 IIb調(diào)查查 定義規(guī)范一個規(guī)范范定義為為一系列列試驗，涉及分析程序，和適當?shù)尿炇諛藴?，這些標準是數(shù)值限度，范圍，或描述測試的其他標準。它建立了一套藥物物質(zhì)、藥物產(chǎn)品或在其生產(chǎn)的其他階段的材料應(yīng)符合被認為是可以接受的預期用途的標準?！胺弦?guī)范”是指藥物物質(zhì)和藥物產(chǎn)品，當按照所列出的分析方法進行

8、測試時，將符合驗收標準。規(guī)范是至關(guān)重要的質(zhì)量標準，被制造商提出并論證，以及經(jīng)監(jiān)管部門批準。監(jiān)管批準準的規(guī)范范 出廠檢驗驗規(guī)范。如果沒沒有已經(jīng)經(jīng)建立的的出廠規(guī)規(guī)范，則則內(nèi)部規(guī)規(guī)范成為為出廠規(guī)規(guī)范。驗收標準準 數(shù)值限制制，范圍圍或分析析程序驗驗收結(jié)果果的其他他合適的的措施，藥物物質(zhì)或藥物產(chǎn)品或其生產(chǎn)其他階段的材料都應(yīng)滿足其要求。內(nèi)部規(guī)范范 也是監(jiān)管管規(guī)定范范圍內(nèi)的的行動限制制。第11頁頁指明原因因獲得OOOS或異常結(jié)果果的一個確確定的理理由。未指明原原因當原因因不明。無效的測測試當調(diào)查已已經(jīng)明確確了指明明原因，這這個測試試被認為為是無效效的。報告的結(jié)結(jié)果-是最終的的分析結(jié)結(jié)果。這這個結(jié)果從從原始樣

9、樣本開始始，是適適當?shù)亩ǘx在書書面批準準的檢驗驗方法中中，并從從這種方方法的完完整的執(zhí)執(zhí)行中推推斷出的的。警告級別別或趨勢勢波動如果兩個個或多個個連續(xù)的的樣品超超過警告告限（警告告），或或如果計計數(shù)不斷斷增長，或或已識別別的相同同生物，在短期內(nèi)被確定。應(yīng)該考慮將這些結(jié)果作為行為水平的偏離。第12頁頁階段 IIb調(diào)查查 后續(xù)定定義假設(shè)/調(diào)調(diào)查測試試-是指幫助助確認或或者排除除在檢驗驗中可能能產(chǎn)生的的一切可可能根源源的檢驗驗：例如，包包括進一一步檢驗驗關(guān)于樣樣品的篩篩選，降降解/提?。粷撛诘牡脑O(shè)備故故障等等等。多個個假設(shè)可可以探索索。第13頁頁分析員和和管理者者的調(diào)查查階段Ibb的調(diào)查查 分析析

10、員和主管管使用實實驗室調(diào)調(diào)查清單單所進行行的初步調(diào)查查。聯(lián)系生產(chǎn)產(chǎn)/合同委托托方/QP /MAHH為宜。對于微生生物分析析，在可可能的情情況下，一一旦可疑疑的結(jié)果果被確定，確確保試驗驗失敗的的所有相相關(guān)項被被保留，如其他他環(huán)境的的平板、稀釋液、產(chǎn)品的的安瓿/小瓶、溫度數(shù)數(shù)據(jù)、自自動吸液液管、試試劑-培養(yǎng)基基。沒有有牽連的的環(huán)境試試驗平板應(yīng)在在調(diào)查完完成之后后摧毀。分析員和和主管的的調(diào)查應(yīng)應(yīng)僅限于于數(shù)據(jù)/設(shè)備/分析審核核在分析員員和主管管調(diào)查完完成后，一一旦僅為為支持該該次調(diào)查查測驗的的假設(shè)方方案被記記錄，重重新測量量便可以以開始。這個最初初的假設(shè)設(shè)測試可可以包括括原來的的工作儲儲備溶液液，但不

11、應(yīng)應(yīng)該包含含原始樣樣品的另另一個制制備樣（見見：重新新測試）。第14頁頁分析員和和管理者者的調(diào)查查續(xù)該清單可可能沒有有包含一切，但但應(yīng)該是是一個涵涵蓋了任任何實驗驗室調(diào)查查都需被被包含的的相關(guān)領(lǐng)領(lǐng)域的很很好的指指南：-遵循循正確的的測試方方法，如版本本號。-測試試正確的的樣本（S）（檢查標簽是源于正確的地方）。-保持持樣品的的完整性性，正確確的容器器和產(chǎn)銷銷監(jiān)管鏈鏈（以防防有不尋尋常的事事件或問問題發(fā)生生）。-在使使用前如如何存放放樣品的的容器。-遵循循正確的的抽樣程程序，如如版本號號。-測試試/重新測測試過程程中發(fā)生生了樣品品污染的的可能性性的評估估（例如如樣品敞敞開在空氣中或無人人值守）。

12、-試驗驗中使用用的所有有設(shè)備都都在校準準日期內(nèi)內(nèi)。-審查查設(shè)備記記錄簿。-在分分析中使使用適當當?shù)臉藴蕼省?標準準（S）和/或控制制（S）按預預期執(zhí)行行。-符合合系統(tǒng)適適用性條條件（在在分析之之前和分分析期間間）。-使用用正確的的、干凈凈的玻璃璃器皿。-使用用正確的的吸液管/容量瓶瓶量。-應(yīng)用用正確規(guī)規(guī)范。第15頁頁分析員和和管理者者的調(diào)查查續(xù)-根據(jù)據(jù)程序制制備媒介/試劑。項目均均在效期內(nèi)視覺檢檢查（固固體和溶溶液）顯顯示正常?；虍惓３５谋硐笙?符合合數(shù)據(jù)驗驗收標準準-分析析員受過該檢檢測方法法的培訓。-面試試分析員以評估正正確的程程序知識識。-原始始數(shù)據(jù)的的檢查，包包括色譜譜和光譜譜；任何何

13、反?；蚧蚩梢傻牡姆寤驍?shù)數(shù)據(jù)。-有關(guān)關(guān)這個試驗驗的以前的的任何問問題。-發(fā)生生在測試試時的其其他潛在在干擾測測試/活動。-測試試操作區(qū)域域內(nèi)的任任何環(huán)境境溫度/濕度的問問題。-審查查同一分分析員分分析的其其他批次次的其他他數(shù)據(jù)。-考慮慮測試的的這批材材料獲得得的任何何其他的的OOSS結(jié)果-方法法驗證評評估。第16頁頁分析員和和管理者者的調(diào)查查續(xù)微生物分分析的其其他注意意事項：-分離離株按預預期位于于-手套套DABB標志、SASS“凸起”、過濾膜膜等地方方。-樣品品介質(zhì)是是完整的的- 即平板無裂裂紋。-同一一時間進進行其它它測試（或或相關(guān)測測試）時時出現(xiàn)的的污染情情況，包包括環(huán)境境控制。-令人人滿

14、意的的陰性和和陽性對對照。-使用用正確的的媒介/試劑。-完整整的樣品品（不泄泄露）-正確確存放樣樣品（冷冷藏）-在測測試前的的正確時時間內(nèi)保保存樣品品。-在使使用前正正確地存存儲媒介介/試劑-令人人滿意的的繁殖（培培養(yǎng)）條條件-讀取取樣品時拍照記記錄（包包括平板，革革蘭氏染染色和可可能相關(guān)關(guān)的其他他任何東東西）。第17頁頁第二階段段調(diào)查偏差升級級/故障調(diào)調(diào)查開展展實驗室室故障調(diào)調(diào)查生產(chǎn)調(diào)查查指明的原原因未指指明的原原因批處理PAGEXXXXPAGEXXXXPAGEXXXXPAGEXXXXPAGEXXXXPAGEXXXXPAGEXXXXPAGEXXXXPAGEXXXXPAGEXXXXPAGEXX

15、XXPAGEXXXXPAGEXXXXPAGEXXXXPAGEXXXXPAGEXXXXPAGEXXXXPAGEXXXXPAGEXXXXPAGEXXXXPAGEXXXXPAGEXXXXPAGEXXXXPAGEXXXXPAGEXXXXPAGEXXXXPAGEXXXXPAGEXXXXPAGEXXXXPAGEXXXXPAGEXXXXPAGEXXXXPAGEXXXXPAGEXXXXPAGEXXXXPAGEXXXXPAGEXXXXPAGEXXXXPAGEXXXXPAGEXXXXPAGEXXXXPAGEXXXXPAGEXXXXPAGEXXXXPAGEXXXXPAGEXXXXPAGEXXXXPAGEXXXXPA

16、GEXXXXPAGEXXXXPAGEXXXXPAGEXXXXPAGEXXXXPAGEXXXXPAGEXXXXPAGEXXXXPAGEXXXXPAGEXXXXPAGEXXXXPAGEXXXXPAGEXXXXPAGEXXXXPAGEXXXXPAGEXXXXPAGEXXXXPAGEXXXXPAGEXXXXPAGEXXXXPAGEXXXXPAGEXXXXPAGEXXXXPAGEXXXXPAGEXXXXPAGEXXXXPAGEXXXXPAGEXXXXPAGEXXXXPAGEXXXXPAGEXXXXPAGEXXXXPAGEXXXXPAGEXXXXPAGEXXXXPAGEXXXXPAGEXXXXPAGEXX

17、XXPAGEXXXXPAGEXXXXPAGEXXXXPAGEXXXXPAGEXXXXPAGEXXXXPAGEXXXXPAGEXXXXPAGEXXXXPAGEXXXXPAGEXXXXPAGEXXXXPAGEXXXXPAGEXXXXPAGEXXXXPAGEXXXXPAGEXXXXPAGEXXXXPAGEXXXXPAGEXXXXPAGEXXXX第18頁頁第二階段段開展故障障調(diào)查依據(jù)批準準的方案案執(zhí)行調(diào)查查（假設(shè)設(shè)檢驗）獲得的OOOS結(jié)結(jié)果未指指明的原原因指明明的原因因確認為OOOS報告所有有結(jié)果初初始結(jié)果無效效不需復驗驗批處理理報告復驗驗結(jié)果產(chǎn)產(chǎn)生CAPAA第三階段段調(diào)查影影響評估估/批處理理第19

18、頁頁未知原因因未指明的的原因假設(shè)檢驗驗取平均值值復驗離群值測測試重新取樣樣穩(wěn)定性微生物第20頁頁第三階段段調(diào)查如果該批批不合格格，則仍仍需進行行調(diào)查。明確：其他他批次或或產(chǎn)品是是否受影影響。糾偏偏和預防防措施的的鑒定和和實施。第21頁頁第二階段段調(diào)查第二階段段調(diào)查當階段一一的調(diào)查查沒有查查明實驗驗室的錯錯誤時開開展。第第二階段段的調(diào)查查是由書書面批準準的反對對假設(shè)的的指令。在進一一步對生生產(chǎn)調(diào)查查之前，應(yīng)應(yīng)該先確確認是否否有生產(chǎn)產(chǎn)上固定定原因存存在的可可能。如果還沒沒有通知知合同委委托方/MAHH/QPP（按照照TA中責責任），則應(yīng)該告知他們同一生產(chǎn)現(xiàn)場的產(chǎn)品和質(zhì)量。當考慮進進行附加加檢驗時時

19、，重要要的是使使用預定定義的復復驗計劃劃，其包包括由另另一位分分析人員員進行操操作而不不是最初初的操作作者。進進行復驗驗的第二二位分析析人員至至少應(yīng)該該在此項項目上具具備最初初分析人人員的經(jīng)經(jīng)驗和資資格。通過相關(guān)關(guān)分析人人員使用用同樣的的技術(shù)，調(diào)調(diào)查確認認是分析析人員的的錯誤，應(yīng)應(yīng)該進行行復查。第22頁頁第二階段段調(diào)查定義假設(shè)/調(diào)調(diào)查檢驗驗：是指幫助助確認或或者排除除在檢驗驗中可能能產(chǎn)生的的一切可可能根源源的檢驗驗：例如，包包括進一一步檢驗驗關(guān)于樣樣品的篩篩選，降降解/提?。粷撛诘牡脑O(shè)備故故障等等等。多個個假設(shè)可可以探索索。復驗：使用原始始樣品的的合成物物再次進進行測試試，iff itt ha

20、as nnot beeen ccompprommiseed aand/or is stiill avaailaablee. IIf nnot, a neww saamplle wwilll如果它它沒有被被破壞或或仍然是是可用的的。如果果不是，則需使用新的樣品。重采樣：當遇到剩剩余的原原始樣品品合成物物的材料料不充足足時，或者需需要證明明原始樣樣品的完完整性時時，在可可能的情情況下使使用原來來容器中中的新樣樣品。最可能的的原因：科學地判判斷，確確認結(jié)果果是實驗驗室差錯錯。第23頁頁第二階段段調(diào)查未知原原因/未指明明的原因因假設(shè)檢驗驗（適用用于a階段和和階段段）應(yīng)該作為為a階段的的部分開開始進行行

21、，如果果發(fā)現(xiàn)未未指明原原因，則則需繼續(xù)續(xù)開展。在調(diào)查檢檢驗發(fā)起起前，檢檢驗的描描述應(yīng)該該是書面面的，并并經(jīng)過了了QA/合同委委托方/QA或或與其相相當?shù)娜巳说呐鷾蕼?。描述必須須完全記記錄：對被被調(diào)查根根源檢驗驗的假設(shè)設(shè)需要要檢驗的的樣品檢驗驗的確切切執(zhí)行數(shù)據(jù)據(jù)的評價價這個假設(shè)設(shè)的檢驗驗可以從從最初準準備工作作的重新新測量中中繼續(xù)開開展。調(diào)查檢驗驗可能不不會代替替最初可可疑的分分析結(jié)果果，而僅僅是用來來確認或或者排除除一個可可能的原原因。第24頁頁第二階段段調(diào)查未知原原因/未指明明的原因因如果未指指明的原原因可以以解釋在在生產(chǎn)調(diào)調(diào)查或?qū)崒嶒灥墓使收险{(diào)查查中鑒別別出來的的結(jié)果，那那么應(yīng)該該考慮進進

22、行復驗驗。調(diào)查查的部分分可能涉涉及復驗驗原始樣樣品的一一部分。復驗：檢驗驗原始樣樣品，而而不是不不同的樣樣品?？梢砸允莵碜宰杂谧畛醭醭霈F(xiàn)問問題的同同一樣品品的第二二份樣。如果果留下的的原始樣樣本數(shù)量量不足以以進行進進一步的的檢驗，那那么獲取取一個重重采樣的的過程必必須討論論，并由由QA/合同委委托方/與QA相當當?shù)娜伺鷾?。獲獲取重采采樣的過過程應(yīng)該該記在實實驗室調(diào)調(diào)查中。復驗驗的決定定應(yīng)基于于合理科科學的判判斷。檢檢驗計劃劃必須在在批準后后才能重重新測試試。復驗驗的最小小數(shù)量應(yīng)應(yīng)記錄在在過程中中，并依依據(jù)可靠靠的科學學原則。任何關(guān)關(guān)于RSSD的統(tǒng)統(tǒng)計回顧顧和重復復性應(yīng)與與方法驗驗證過程程中獲

23、得得的值（精精度，精精密，中中間精密密度）協(xié)協(xié)調(diào)。復復驗的次次數(shù)在統(tǒng)統(tǒng)計學上上應(yīng)是有有效的；文件建建議是55，7或者9。在可可能的情情況下，復復驗應(yīng)該該由不同同的分析析人員進進行。第第二個分分析人員員至少應(yīng)應(yīng)該具備備最初分分析人員員的經(jīng)驗驗和資格格。第25頁頁第二階段段調(diào)查未知原原因/未指明明的原因因平均值：平均均值的有有效性取取決于樣樣品及其其目的。使用平平均值能能proovidde mmoree acccurratee reesullts. Foor eexammplee, iin tthe casse oof mmicrrobiioloogiccal asssayss, tthe提提供更

24、準準確的結(jié)結(jié)果。例例如，在在微生物物檢測的的情況下下，由于于微生物物學檢測測系統(tǒng)的的固有的的可變性性usee off avveraagess beecauuse of thee innnatte vvariiabiilitty oof tthe miccrobbiollogiicall teest sysstemm. TThe使使用平均均法。威威爾斯個個人的kinnetiic sscann off inndivviduual wellls, orr enndottoxiin ddataa frrom a nnumbber of connseccutiive動動態(tài)掃描描，或從從許多內(nèi)毒毒素測量量

25、的連續(xù)數(shù)據(jù)據(jù)meaasurremeentss, oor wwithh HPPLC connseccutiive reppliccatee innjecctioons froom tthe samme pprepparaatioon，或或源于同同一制備備的高效效液相色色譜法的的連續(xù)進進樣(tthe dettermminaatioon iis cconssideeredd onne ttestt annd oone ressultt), howweveer, uneexpeecteed vvariiatiion（計算被認認為是一一次試驗驗一個結(jié)結(jié)果），然然而，重重復測定定結(jié)果中中出現(xiàn)的的異常的的變

26、化iin rrepllicaate dettermminaatioons shoouldd trriggger invvesttigaatioon aand doccumeentaatioon rrequuireemennts.應(yīng)進行調(diào)查查和記錄錄。當檢檢驗是用用來測量量產(chǎn)品的的變異性性時，不不能使用用平均值值。例如如，粉末末混合的的均勻度度或制劑劑含量的的均勻度度。依賴賴于平均均值有隱藏藏個體間間測試結(jié)結(jié)果的變變化的缺點點ressultts. Forr thhis reaasonn, aall inddiviiduaal ttestt reesullts shoouldd noormaall

27、yy bee reeporrtedd ass。因為為這個原原因，所所有個人人測試結(jié)結(jié)果通常常應(yīng)該報告告為seeparratee vaaluees. Wheere aveeraggingg off seeparratee teestss iss appproopriiateely speeciffiedd byy thhe ttestt單獨的的值。當當單獨測測試的平平均值在在檢驗方方法中被被合理地地指定，一一個單一一的平均均結(jié)果可可作為最最終的測測試結(jié)果果。在某某些情況況下，aa sttatiistiicall trreattmennt oof tthe varriabbiliity of re

28、ssultts iis rrepoorteed. Forr exxampple, inn a tesst ffor報報告結(jié)果果的可變性性需要統(tǒng)計計處理。例如，在在一個ddosaage forrm cconttentt unnifoormiity, thhe sstanndarrd ddeviiatiion (orr reelattivee sttanddardd deeviaatioon) is制制劑含量量均勻度度的測試中，標準準偏差（或或相對標標準偏差差）被報報告為個個別單位位劑量的的試驗結(jié)結(jié)果。第26頁頁第二階段段調(diào)查未知原原因/未指明明的原因因平均值續(xù)續(xù)：在OOOS調(diào)調(diào)查期間間執(zhí)行的的額

29、外測試試中，取取原始測測試結(jié)果果的平均均值使得得調(diào)查和額外的的復驗或重重新取樣樣的結(jié)果不不合適，因為它它隱藏了了個別結(jié)果之間間的變化化。當有些結(jié)結(jié)果是OOOS偏偏差，而而其他結(jié)結(jié)果是在在規(guī)范內(nèi)內(nèi)的時候候，依靠靠這些數(shù)數(shù)據(jù)的平平均值尤尤其受誤導。實驗室室提供所所有個別別的評估估結(jié)果和QA（合同者者/ QQP）的的考慮是至至關(guān)重要要的。所有有的測試試結(jié)果都都應(yīng)該符符合規(guī)范范(注:每一批必必須按配配方制造造，其目目的是提供至少少是1000%已已貼標簽簽的或已確定定的大量量活性成成分。)求平平均值必必須在檢檢驗方法法中規(guī)定定。在使使用平均均值時，考慮95%置信區(qū)間(CL95%)會顯示其變化。第27頁頁

30、第二階段段調(diào)查未知原原因/未指明明的原因因平均值續(xù)續(xù)：在使使用平均均值時，考慮95%置信區(qū)間(CL95%)會顯示其變化。置信區(qū)間間計算公公式：CL =樣本均均值t95%樣本標標準偏差差/nn t:從從表中查查得n:樣品數(shù)數(shù)量表：n t955%2 112.7713 44.3004 33.1885 22.7886 22.5777 22.45510 2.22620 2.009120 1.981.996第28頁頁第二階段段調(diào)查未知原原因/未指明明的原因因重新取樣樣：應(yīng)該該要很少發(fā)發(fā)生！如果果留下的的原始樣樣本數(shù)量量不足以以進行進進一步的的檢驗，那那么獲取取一個重重采樣的的過程必必須討論論，并由由QA/

31、合同委委托方/與QA相當當?shù)娜伺鷾?。獲獲取重采采樣的過過程應(yīng)該該記在實實驗室調(diào)調(diào)查中。重采采樣應(yīng)該該用與最最初樣品品相同的的合格的的方法操操作。然然而，如如果調(diào)查查確定初初始取樣樣方法是是錯誤，應(yīng)應(yīng)該發(fā)展展、授權(quán)權(quán)、記錄錄一個新新的準確確的抽樣樣方法。它包包括收集集同一批批次樣品品中的新新樣品。當原原始樣品品不具備備該批次次的代表表性或者者在制備備中存在在記錄的的/跟蹤的的實驗室室錯誤時時，應(yīng)該該重采樣樣。證據(jù)據(jù)表明樣樣品被破破壞或無無效。采取取重新取取樣必須須要有健健全科學學的理由由。第29頁頁第二階段段調(diào)查未知原原因/未指明明的原因因離群值測測試：一個個異常值值可能起起因于規(guī)規(guī)定測試試方

32、法中中出現(xiàn)的的偏差，也可能是樣品變化的結(jié)果。寧愿假定異常值出現(xiàn)的原因是被測樣品固有的可變性，也不能假定其在測試過程中是錯誤的。離群群值測試試結(jié)果統(tǒng)統(tǒng)計分析析可以作作為調(diào)查查和分析析的一部部分。然然而，對于已驗驗證的相相對差異異較小的的化學測測試和均均勻的樣樣本，它不能能用來證證明數(shù)據(jù)據(jù)的舍棄棄。雖然然OOSS指導不不是直接接用于生生物測定定分析，但但它可以以作為調(diào)調(diào)查的起起點。概概略如BBP，PhEEur和和 USSP，提供關(guān)于于這些類類型的異異常值分分析的指導。第30頁頁第二階段段調(diào)查未知原原因/未指明明的原因因微生物調(diào)調(diào)查：由于于須在分分析后112周才會會有結(jié)果果出來，而該批次在幾周后就已

33、經(jīng)生產(chǎn)出來，所以這是很難執(zhí)行的。仔細細評估試試驗條件件和確定定樣品/產(chǎn)品/生產(chǎn)區(qū)區(qū)域的邊邊界是很很重要的的。如果果不能確確定可疑疑結(jié)果的的邊界，也也就很難難確認一一個或更更多批次次是否受受影響。實驗驗室和生生產(chǎn)需要要深入調(diào)調(diào)查。調(diào)查查應(yīng)寫明明假設(shè)和和鑒定任任務(wù)的負責人。是預預期的生生物類型型，確定定其可能能的來源源有可可能發(fā)現(xiàn)現(xiàn)是在哪哪里嗎？回顧顧媒介房間里里的準備備或事先先購買的的物品，供供應(yīng)商歷歷史，滅滅菌歷史史。使用用的設(shè)備備/工具驗證、維護和和清潔狀狀態(tài)。測試試區(qū)域和和支持區(qū)區(qū)域的評評估區(qū)/環(huán)境趨趨勢。第31頁頁第二階段段調(diào)查未知原原因/未指明明的原因因微生物調(diào)調(diào)查續(xù)：測試試環(huán)境的的清

34、潔和和維護。使用用的消毒毒劑使用用適當?shù)牡母驹蚍治鑫觯w體研討所所有可能能性。很可可能不僅僅是一個個根源?；仡欘櫢鶕?jù)任任何新的的信息采采取的決決定和行行為。不要要由于微微生物結(jié)結(jié)果的可可變性而而限制了了調(diào)查特特定的批批次，應(yīng)該是是更廣泛泛的審查查歷史結(jié)結(jié)果和趨趨勢不尋尋常的事事件應(yīng)被被包括在在內(nèi)去理理解潛在在影響。重復復分析樣樣品(剩下的的樣品)；重新測測試或重重新取樣樣的理由任何何鑒別可可能需要要在DNNA/RRNA的的水平（初始染菌的失?。┧杏行枰伎紤]的潛潛在污染染的來源源從樣樣品存儲儲到測試試環(huán)境的的流程。使用用基于科科學決策策/理由和和風險的的分析。第32頁頁第二階段段調(diào)查

35、未知原原因/未指明明的原因因微生物調(diào)調(diào)查續(xù)：調(diào)查查可能包包括與生生產(chǎn)隊伍伍緊密合合作。在調(diào)調(diào)查中，觀觀察污染染發(fā)生的的地方是是有益的的。在發(fā)發(fā)生點詢詢問車間間是如何何進行清清洗，完完整性的的測試，耐久性的檢查，材料的適用性的檢查和維護，也許會揭露可能的原因。有可可能的話話，直接接與員工工交流一一些可能能被錯過過的信息息，即使使不是從從化學家家/微生物物學家的的觀點出出發(fā)。尋找找其他的的文檔，如如涉及領(lǐng)領(lǐng)域的偏偏差和工工程通告告（適用用于實驗驗室以及及制造業(yè)業(yè)）。趨勢勢可以有有物種漂漂移，這這可能也也值得限限制調(diào)查查的類型型。微生生物的統(tǒng)統(tǒng)計分析析可以包包括大量量為零的的結(jié)果，所所以可能能必須要

36、要使用回回收率或或類似的的數(shù)據(jù)。如果果樣品是是無效的的，剩余余水平的的保證需需要被仔仔細考慮慮，他們們的剩余余信息是是足夠的的嗎？糾正正措施可可能適合合一個以以上的根根源。第33頁頁第二階段段調(diào)查未知原原因/未指明明的原因因穩(wěn)定性O(shè)OSS/OOOT：OOS/OOTT穩(wěn)定性性情況應(yīng)應(yīng)該在可可疑結(jié)果果被發(fā)現(xiàn)現(xiàn)時馬上上升級。按照如如上所述述的階段段和階階段開開展調(diào)查查。由于潛在在的召回回，OOSS情況監(jiān)監(jiān)管機構(gòu)構(gòu)將會要要求在發(fā)發(fā)現(xiàn)的短短時間內(nèi)內(nèi)就要告告知。如果在任任何穩(wěn)定定區(qū)間發(fā)發(fā)現(xiàn)有異異常值，這這些值預預示著下下一次測測驗間隔隔之前的的測試結(jié)結(jié)果可能能是OOOS，那那么在下下一次計計劃的測測試間隔

37、隔之前需需要制定定額外的的檢驗計計劃。這這將有助助于更好好地確定定合適的的行為。OOS穩(wěn)穩(wěn)定性應(yīng)應(yīng)該與產(chǎn)產(chǎn)品召回回程序聯(lián)聯(lián)系起來來。OOT為了便于于及時識識別潛在在的問題題，并確確保數(shù)據(jù)據(jù)質(zhì)量，使使用目標標（通常常是統(tǒng)計計）方法法快速檢檢測潛在在的OOOT穩(wěn)定定性數(shù)據(jù)據(jù)是非常常有利的的。為了幫助助確定一一個適當當?shù)膰L試試調(diào)查，OOT警報可以分為三個類別。OOT穩(wěn)定性警報被稱為：分析析過程程控制符合合性警戒戒當警報級級別從分分析級別別提高到到過程控控制級別別，再到到符合性性警戒，調(diào)調(diào)查的深深度應(yīng)該該隨之增增加。第34頁頁第二階段段調(diào)查未知原原因/未指明明的原因因穩(wěn)定性：符合性警警戒定義義了一種種情形，在在相同產(chǎn)產(chǎn)品相同同穩(wěn)定性性研究（或或其他研研究）的的截止日日期之前前，一個個OOTT結(jié)果暗暗示著可可能性或或者發(fā)生生OOSS偏差的的可能性性。OOS穩(wěn)穩(wěn)定性應(yīng)應(yīng)該與產(chǎn)產(chǎn)品召回回程序聯(lián)聯(lián)系起來來。識別OOOT警報報需要用用到歷史史數(shù)據(jù)。當一個單單獨的結(jié)結(jié)果是異異常的但但在規(guī)范范限制之之內(nèi)（也也就是說說，外部部正常的的分析或或者抽樣樣的差異異和隨時時間發(fā)生生的正常常變化），被觀察為分析警報。第35頁頁第三階段段調(diào)查第三階段段的