-兒童非霍奇金淋巴瘤(最后稿)-精選文檔-文檔資料

1、-兒童非霍奇金淋巴瘤(最后稿)-精選文檔-文檔資料-兒童非霍奇金淋巴瘤(最后稿)-精選文檔-文檔資料概述年齡范圍：0-18歲；原發(fā)于淋巴結(jié)及其他器官淋巴組織的惡性腫瘤；在兒童惡性腫瘤中，淋巴瘤發(fā)病率為第三位，僅次于白血病和顱內(nèi)腫瘤。國(guó)際上兒童淋巴瘤的總體的5年無(wú)病生存率已達(dá)70%以上。我國(guó)仍相對(duì)落后，診斷和治療水平相差較大。Percy CL, Smith MA, Linet M, et al.: Lymphomas and reticuloendothelial neoplasms.National Cancer Institute SEERProgram,2019.NIH Pub.No.99

2、-4649.p35-50.概述年齡范圍：0-18歲；概述兒童淋巴瘤在組織學(xué)、臨床表現(xiàn)、治療策略、化療方案及預(yù)后均與成人淋巴瘤有所不同；需了解病理、分期、危險(xiǎn)度分組、免疫表型、細(xì)胞遺傳學(xué)等情況；采用現(xiàn)代治療方法： 兒童NHL治愈率達(dá)70%-80% （局限期90%，廣泛期70%）概述兒童淋巴瘤在組織學(xué)、臨床表現(xiàn)、治療策略、化療方案及預(yù)后均病理分型兒童NHL主要的組織類型: 伯基特淋巴瘤（40%） 淋巴母細(xì)胞淋巴瘤（30%） 彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤（10-20%） 間變大細(xì)胞淋巴瘤（10%）病理分型兒童NHL主要的組織類型:疾病分期1、詳盡的體格檢查：體表腫塊或淋巴結(jié)、肝、脾；2、骨髓細(xì)胞學(xué)檢查；3、P

3、ET-CT或胸、腹、盆腔影像學(xué)檢查（必要時(shí)頭顱CT或MRI了解有無(wú)顱內(nèi)浸潤(rùn)）；4、腦脊液細(xì)胞學(xué)；5、全身骨掃描；6、必要時(shí)眼底檢查。通過(guò)以上檢查確定腫瘤浸潤(rùn)范圍，明確臨床分期。疾病分期1、詳盡的體格檢查：體表腫塊或淋巴結(jié)、肝、脾；分期 （StJude NHL分期系統(tǒng)）I期 單個(gè)腫塊（結(jié)外）或單個(gè)解剖區(qū)（淋巴結(jié)） 受累，除外縱膈及腹部起源。 II期 橫膈同一側(cè)的病變，單個(gè)腫塊（結(jié)外）伴有 區(qū)域淋巴結(jié)浸潤(rùn)。 A：2個(gè)淋巴結(jié)區(qū)病變。 B：2個(gè)結(jié)外病變，伴或不伴局部淋巴結(jié)浸潤(rùn)。 胃腸道原發(fā)（通常為回盲部）伴或不伴系膜 淋巴結(jié)浸潤(rùn)，基本完全切除。分期 （StJude NHL分期系統(tǒng)）I期 單個(gè)III期

4、橫膈二側(cè)有病變 A：2個(gè)單發(fā)性腫塊（結(jié)外）。 B：2個(gè)淋巴結(jié)區(qū)。 所有原發(fā)于胸腔的病變。 所有廣泛的未完全切除的腹腔病變。 所有脊椎旁或硬膜外腫瘤。IV期 有中樞浸潤(rùn)或骨髓浸潤(rùn) 注：骨、肺、肌肉、皮膚等器官侵犯也定為期分期 III期 橫膈二側(cè)有病變分期 分期 中樞神經(jīng)系統(tǒng)浸潤(rùn)定義（存在以下任何一項(xiàng)）：腦脊液標(biāo)本離心發(fā)現(xiàn)淋巴瘤細(xì)胞；有明確中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累癥狀和(或)體征，如顱神經(jīng)癱瘓，并不能用其他原因解釋；脊髓浸潤(rùn)；孤立性腦內(nèi)腫瘤占位性病變。骨髓受累定義：骨髓細(xì)胞學(xué)見(jiàn)腫瘤細(xì)胞（通常為5的幼淋細(xì)胞）或骨髓活檢發(fā)現(xiàn)局灶性腫瘤細(xì)胞浸潤(rùn)。分期 中樞神經(jīng)系統(tǒng)浸潤(rùn)定義（存在以下任何一項(xiàng)）：兒童NHL與成人N

5、HL不同之處兒童NHL(18歲)成人NHL病理類型伯基特淋巴瘤、淋巴母細(xì)胞淋巴瘤、DLBCL、ALCL濾泡淋巴瘤、DLBCL、外周T細(xì)胞淋巴瘤臨床分期StJude分期系統(tǒng)原發(fā)于胸腔內(nèi)（縱隔、胸膜、胸腺）、廣泛原發(fā)腹腔病變、脊椎旁或硬膜外腫瘤為期Ann Arbor分期治療方案根據(jù)不同病理、不同分期和危險(xiǎn)因素選擇不同強(qiáng)度治療方案以CHOP為主方案治愈率局限期90-100%廣泛期70-85%50%左右兒童NHL與成人NHL不同之處兒童NHL(18歲)成人NH各類型特點(diǎn)及治療根據(jù)不同病理、不同分期和危險(xiǎn)因素選擇不同強(qiáng)度治療方案；治療手段主要為化療，手術(shù)和放療的作用和重要性不同，應(yīng)合理選用；各類型特點(diǎn)及

6、治療根據(jù)不同病理、不同分期和危險(xiǎn)因素選擇不同強(qiáng)度各類型特點(diǎn)及治療伯基特淋巴瘤、彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤間變大細(xì)胞淋巴瘤淋巴母細(xì)胞淋巴瘤各類型特點(diǎn)及治療伯基特淋巴瘤、彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤伯基特淋巴瘤及彌漫大B細(xì)胞性淋巴瘤 均為成熟B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤（B-NHL），屬于高侵襲性惡性腫瘤。占兒童NHL60%。按危險(xiǎn)因素分層治療，國(guó)際常用的療效好的方案： （1）NHL-BFM-90/95（2）LMB-89（3）FAB/LMB/96按目前標(biāo)準(zhǔn)化療方案，局限期患者5年無(wú)事件生存率90%以上，廣泛期約70-80%。伯基特淋巴瘤及彌漫大B細(xì)胞性淋巴瘤 均為成熟B細(xì)胞非霍奇金淋伯基特淋巴瘤概述 占兒童NHL40%。分

7、流行區(qū)及散發(fā)區(qū)，流行區(qū)與EB病毒有關(guān)，散發(fā)區(qū)與EB病毒無(wú)關(guān)。流行區(qū)常累及下頜骨。散發(fā)區(qū)常廣泛浸潤(rùn)腹內(nèi)及骨髓。腹部是散發(fā)區(qū)伯基特淋巴瘤最常見(jiàn)的侵犯部位（占90%）。伯基特淋巴瘤概述 占兒童NHL40%。伯基特淋巴瘤組織學(xué)特點(diǎn) 高侵襲型成熟B細(xì)胞型。免疫表型：B細(xì)胞發(fā)育后期腫瘤；CD19+、CD20+、CD22+、CD10+、SmIg+、TdT-、ki67(+)99%細(xì)胞遺傳學(xué)：染色體異常t（8；14）易位； C-myc基因重組；伯基特淋巴瘤組織學(xué)特點(diǎn) 高侵襲型成熟B細(xì)胞型。伯基特淋巴瘤臨床表現(xiàn) 多見(jiàn)于5-10歲男孩；常表現(xiàn)為右下腹包塊或急性闌尾炎、小腸梗阻；腫瘤侵犯腸道、腸系膜、腹膜后、腎臟、卵

8、巢和腹膜表面；頭頸區(qū)為第二常見(jiàn)侵犯部位，表現(xiàn)為扁桃體、頸部淋巴結(jié)腫大，可侵犯下頜骨或軟組織；常有中樞及骨髓侵犯，惡性程度高，進(jìn)展快，死亡率高；廣泛期有高危腫瘤溶解綜合征和高尿酸性腎??；伯基特淋巴瘤臨床表現(xiàn) 多見(jiàn)于5-10歲男孩；兒童彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤臨床特點(diǎn) DLBCL占兒童NHL10-20%；更常見(jiàn)于10歲以上兒童；臨床表現(xiàn)與伯基特淋巴瘤相似，但較少侵犯骨髓及中樞；國(guó)外報(bào)道大部分DLBCL起源于B細(xì)胞生發(fā)中心；大約20%起源于縱隔，預(yù)后較其他部位差；兒童彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤臨床特點(diǎn) DLBCL占兒童NHL10-適應(yīng)癥：（1）未治成熟B細(xì)胞型NHL（ Burkitts型淋巴瘤、彌漫大B細(xì)胞型、縱

9、隔/胸腺原發(fā)大B細(xì)胞型）；（2）各臟器功能正常；（3）無(wú)先天性免疫缺陷病、無(wú)器官移植史、非第二腫瘤。Woessmann W, Seidemann K, Mann G, et al.: The impact of the methotrexate administration schedule and dose in the treatment of children and adolescents with B-cell neoplasms: a report of the BFM Group Study NHL-BFM95. Blood 105 (3): 948-58, 2019. B淋巴細(xì)

10、胞型NHL推薦治療方案-BFM90/95適應(yīng)癥：B淋巴細(xì)胞型NHL推薦治療方案-BFM90/95危險(xiǎn)分組：R1組:手術(shù)已完全切除腫塊的I、期；R2組:手術(shù)未完全切除I、期；LDH500 U/L的期；R3組:LDH在500-1000U/L的期；期和B細(xì)胞性白 血病并LDH36個(gè)月) 24個(gè)月以下不推薦頭顱放療；睪丸放療：再誘導(dǎo)后睪丸活檢仍有腫瘤浸潤(rùn)者或雙側(cè)睪丸復(fù)發(fā)者，總劑量20Gy；如治療期間因特殊臨床情況休療期延長(zhǎng)者，維持治療時(shí)間按應(yīng)實(shí)際用藥時(shí)間延期；NHL-BFM-90/95方案僅CNS受累的患兒再誘導(dǎo)后頭顱放療NHL-BFM-90/95低危組：誘導(dǎo)鞏固維持（共2年治療期）VDLPCAMHD

11、-MTX4 維持治療（6-MP+MTX）中危組：誘導(dǎo)鞏固再誘導(dǎo)維持（共2年治療期）VDLPCAMHD-MTX4 VDLPCAM維持治療高危組：按高危急淋治療，異基因造血干細(xì)胞移植NHL-BFM-90/95方案低危組：NHL-BFM-90/95方案NHL-BFM-90/95方案期及期淋巴母細(xì)胞淋巴瘤療效無(wú)區(qū)別；采用相同的方案，B-LBL和T-LBL療效相似；NHL-BFM-90方案研究證實(shí)： 淋巴母縱隔巨大腫塊無(wú)需放療；NHL-BFM-95方案隨機(jī)研究證實(shí)： 無(wú)中樞侵犯的期及期T-LBL，無(wú)需行頭顱預(yù)防性放療；NHL-BFM-90/95方案期及期淋巴母細(xì)胞淋巴瘤療效方案及劑量-誘導(dǎo)方案I-VDL

12、P 藥物 劑量 用藥時(shí)間（第X天）潑尼松 60mg/m2/d 1-28d,減停9d長(zhǎng)春新堿 1.5mg/m2/d 8,15,22,29柔紅霉素 30mg/m2/d/2h 8,15,22,(29)左旋門冬酰胺酶 6000U/m2/d 9，12，15，18，21， 24，27，30鞘注 1，15，29方案及劑量-誘導(dǎo)方案I-VDLP 藥物 方案及劑量-鞏固方案M：CAM2療程 藥物 劑量 用藥時(shí)間（第X天）環(huán)磷酰胺 1g/m2/d/2h 1阿糖胞苷 75mg/m2/d 3-6，10-136-巰基嘌呤 50mg/m2/d 1-14鞘注 10方案及劑量-鞏固方案M：CAM2療程 藥物 方案及劑量-HD

13、-MTX4次 藥物 劑量 用藥時(shí)間（第X天）甲氨蝶呤 3-5g/m2/d/2周 每2周1次四氫葉酸鈣 15mg/m2/q6h MTX開(kāi)始第36小時(shí) 開(kāi)始解救，3-8次6-巰基嘌呤 25mg/m2/d 1-56鞘注 每2周1次方案及劑量-HD-MTX4次 藥物 方案及劑量-再誘導(dǎo)方案VDLP 藥物 劑量 用藥時(shí)間（第X天）地塞米松 10mg/m2/d 1-7,15-21長(zhǎng)春新堿 1.5mg/m2/d 1,8,15，22阿霉素 30mg/m2/d/2h 1，8,15,(29)左旋門冬酰胺酶 10000U/m2/d 1，3，5，7，9，11方案及劑量-再誘導(dǎo)方案VDLP 藥物 方案及劑量-再誘導(dǎo)CA

14、M 藥物 劑量 用藥時(shí)間（第X天）環(huán)磷酰胺 1g/m2/d/2h 1阿糖胞苷 75mg/m2/d 3-6，10-136-巰基嘌呤 50mg/m2/d 1-14鞘注 3，10方案及劑量-再誘導(dǎo)CAM 藥物 方案及劑量-維持治療 藥物 劑量 用藥時(shí)間甲氨蝶呤 20mg/m2/week 連續(xù)應(yīng)用6-巰基嘌呤 50mg/m2/d 連續(xù)應(yīng)用長(zhǎng)春新堿 1.5mg/m2/每8周1次地塞米松 6mg/m2/d/每8周5天鞘注：每8周1次，I、期總11次， 、期至少 17次，CNS+至少20次方案及劑量-維持治療 藥物 劑量方案與劑量-鞘內(nèi)化療年齡MTXAra-cDXM12個(gè)月12-36個(gè)月36個(gè)月6912.5

15、1525352.52.55.0鞘內(nèi)化療劑量（mg）方案與劑量-鞘內(nèi)化療年齡MTXAra-cDXM12個(gè)月Figure 7. EFS for all patientsFigure 7. EFS for all patients隨訪時(shí)需注意的問(wèn)題化療后胸腺反應(yīng)性增生化療后骨髓造血細(xì)胞反應(yīng)性增生骨髓和胸腺為中樞免疫性器官，可能為化療后免疫功能重建所致；常誤認(rèn)為復(fù)發(fā)，接受再次化療，導(dǎo)致過(guò)度治療；建議密切隨訪觀察；隨訪時(shí)需注意的問(wèn)題化療后胸腺反應(yīng)性增生兒童NHL治療方案特點(diǎn)比較淋巴母細(xì)胞淋巴瘤伯基特、DLBCL、ALCL急淋方案短程多藥方案藥物：VCR、ADR、PDN、Ara-C、L-asp、6-MP、

16、HD-MTX、CTX藥物：VCR、ADR、PDN、Ara-C、L-asp、IFO、HD-MTX、VP-16/誘導(dǎo)緩解-鞏固-中樞預(yù)防-再誘導(dǎo)-維持；/期無(wú)需再誘導(dǎo)按危險(xiǎn)因素分為低、中、高危組，采用不同強(qiáng)度化療。治療總時(shí)間：2-3年治療總時(shí)間：12-18周兒童NHL治療方案特點(diǎn)比較淋巴母細(xì)胞淋巴瘤伯基特、DLBCL1.兒童NHL是一種全身性疾病，對(duì)所有分期及組織學(xué)類型，局部放療不是其主要的治療手段；2.臨床研究已表明對(duì)于局限性病變化療效果優(yōu)于放療，化療同時(shí)加用放療在NHL中并不改善預(yù)后；3.頭顱預(yù)防性放療也可由鞘注化療來(lái)替代；4.無(wú)CNS浸潤(rùn)的/淋巴母細(xì)胞型，預(yù)防性頭顱放療并不改 善預(yù)后；Lin

17、k MP, Shuster JJ, Donaldson SS, et al.: Treatment of children and young adults with early-stage non-Hodgkins lymphoma. N Engl J Med 337 (18): 1259-66, 2019. Burkhardt B, Woessmann W, Zimmermann M, et al.: Impact of cranial radiotherapy on central nervous system prophylaxis in children and adolescent

18、s with central nervous system-negative stage III or IV lymphoblastic lymphoma. J Clin Oncol 24 (3): 491-9, 2019. 放療的合理利用1.兒童NHL是一種全身性疾病，對(duì)所有分期及組織學(xué)類型，局部5.在ALCL及B系淋巴瘤中，盡管有明確CNS浸潤(rùn)，仍不推薦行 CNS放療；6.放療有肯定的近期及遠(yuǎn)期毒副作用，因此對(duì)兒童NHL除脊髓腫瘤壓迫癥、化療后局部殘留病灶、姑息性治療等特殊情況外，不推薦放療。Cairo MS, Gerrard M, Sposto R, et al.: Results of

19、 a randomized international study of high-risk central nervous system B non-Hodgkin lymphoma and B acute lymphoblastic leukemia in children and adolescents.Blood 109(7):2736-43,2019. Bluhm EC, Ronckers C, Hayashi RJ, et al.: Cause-specific mortality and second cancer incidence after non-Hodgkin lymp

20、homa: a report from the Childhood Cancer Survivor Study. Blood 111 (8): 4014-21, 2019. 放療的合理利用5.在ALCL及B系淋巴瘤中，盡管有明確CNS浸潤(rùn)，仍不推薦1、急腹癥：如腸套疊、腸梗阻、闌尾炎可疑、腸穿孔、嚴(yán)重的胃腸道出血等外科急腹癥時(shí)。 2、二次活檢：化療3-6個(gè)療程后有穩(wěn)定殘留病灶時(shí)，可考慮再次活檢（手術(shù)），雖然手術(shù)本身不能改善預(yù)后，但為進(jìn)一步治療提供依據(jù)。手術(shù)的合理應(yīng)用1、急腹癥：如腸套疊、腸梗阻、闌尾炎可疑、腸穿孔、嚴(yán)重的胃腸3、如無(wú)條件化療，即使無(wú)急腹癥，對(duì)于局限性疾病可采用手術(shù)治療，但復(fù)發(fā)率

21、很高。4、估計(jì)腫塊不能完全切除時(shí)應(yīng)僅做活檢，不主張大手術(shù)切口作腫瘤部分或大部分切除術(shù)。手術(shù)的合理應(yīng)用3、如無(wú)條件化療，即使無(wú)急腹癥，對(duì)于局限性疾病可采用手術(shù)治療 靶向治療1.美羅華主要應(yīng)用于表達(dá)CD20抗原的低度惡性或難治性NHL，與化療聯(lián)合應(yīng)用可增加療效，在成人惡性NHL中已得到證實(shí)。2.由于初發(fā)兒童NHL多數(shù)為高度惡性，腫瘤負(fù)荷較大，但對(duì)化療十分敏感，因此美羅華不作為一線治療藥物，在有CD20抗原表達(dá)的低度惡性和復(fù)發(fā)病人中可考慮應(yīng)用。Kumar R, Galardy PJ, Dogan A, et al.: Rituximab in combination with multiagent chemotherapy for pediatric follicular lymphoma. Pediatr Blood Cancer 57 (2): 317-20, 2019. 靶向治療復(fù)發(fā)及難治淋巴瘤的治療1.淋巴母細(xì)胞性淋巴瘤：DECAL（DXM