偏差管理培訓(xùn)

1、偏差管理百奧藥業(yè)幾個定義偏差：對批準(zhǔn)的指令或規(guī)定的標(biāo)準(zhǔn)的偏離。 ICH Q7偏差：指偏離已批準(zhǔn)的程序或標(biāo)準(zhǔn)的任何情況。這里指的程序為廣義生產(chǎn)活動的程序文件；這里指的標(biāo)準(zhǔn)為公司為實現(xiàn)藥品質(zhì)量而建立的各種技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)，包括但不局限于物料的分析檢驗標(biāo)準(zhǔn)。技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)可以各種文件形式，可以直接是程序文件的一部分。 公司SMP檢驗結(jié)果超標(biāo)（OOS）：指結(jié)果超出設(shè)定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。檢驗結(jié)果超趨勢（OOT）：指結(jié)果雖然在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)之內(nèi)，但是比較反常，與長時期觀察到的趨勢或者預(yù)期結(jié)果不一致。幾個定義糾正措施：消除現(xiàn)存的不符合、缺陷或者其它不利因素的根源所采取的措施，避免再次發(fā)生的措施。預(yù)防措施：消除潛在的不符合、缺陷或者其它

2、不利條件的根源所采取的措施，目的是預(yù)防再次發(fā)生。幾個定義法規(guī)要求第二百四十七條各部門負責(zé)人應(yīng)當(dāng)確保所有人員正確執(zhí)行生產(chǎn)工藝、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、檢驗方法和操作規(guī)程，防止偏差的產(chǎn)生。第二百四十八條企業(yè)應(yīng)當(dāng)建立偏差處理的操作規(guī)程，規(guī)定偏差的報告、記錄、調(diào)查、處理以及所采取的糾正措施，并有相應(yīng)的記錄。第二百四十九條任何偏差都應(yīng)當(dāng)評估其對產(chǎn)品質(zhì)量的潛在影響。企業(yè)可以根據(jù)偏差的性質(zhì)、范圍、對產(chǎn)品質(zhì)量潛在影響的程度將偏差分類（如重大、次要偏差），對重大偏差的評估還應(yīng)當(dāng)考慮是否需要對產(chǎn)品進行額外的檢驗以及對產(chǎn)品有效期的影響，必要時，應(yīng)當(dāng)對涉及重大偏差的產(chǎn)品進行穩(wěn)定性考察。法規(guī)要求法規(guī)要求第二百五十條任何偏離生產(chǎn)工藝、

3、物料平衡限度、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、檢驗方法、操作規(guī)程等的情況均應(yīng)當(dāng)有記錄，并立即報告主管人員及質(zhì)量管理部門，應(yīng)當(dāng)有清楚的說明，重大偏差應(yīng)當(dāng)由質(zhì)量管理部門會同其他部門進行徹底調(diào)查，并有調(diào)查報告。偏差調(diào)查報告應(yīng)當(dāng)由質(zhì)量管理部門的指定人員審核并簽字。企業(yè)還應(yīng)當(dāng)采取預(yù)防措施有效防止類似偏差的再次發(fā)生。第二百五十一條質(zhì)量管理部門應(yīng)當(dāng)負責(zé)偏差的分類，保存偏差調(diào)查、處理的文件和記錄。偏差管理的基礎(chǔ)有效的偏差管理是建立在有效的、足以控制生產(chǎn)過程和藥品質(zhì)量的程序（指導(dǎo)文件）或標(biāo)準(zhǔn)的基礎(chǔ)之上的。沒有預(yù)先定義的標(biāo)準(zhǔn)，就不會有偏差。清晰明確的生產(chǎn)工藝、物料平衡限度、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、檢驗方法、操作規(guī)程、管理規(guī)程等是偏差發(fā)生和識別的基礎(chǔ)

4、。偏差的適用范圍適用于藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理中所有涉及GMP執(zhí)行的偏差。包括：物料、產(chǎn)品、工藝過程、程序、標(biāo)準(zhǔn)、廠房設(shè)施、設(shè)備、環(huán)境控制、計量校準(zhǔn)、驗證過程等。進行偏差管理的目的GMP要求對產(chǎn)量質(zhì)量影響評估,規(guī)避風(fēng)險制定糾正預(yù)防措施，提高產(chǎn)品質(zhì)量完善與提升生產(chǎn)管理、質(zhì)量管理水平偏差的分類嚴(yán)重偏差：屬大偏差，可能會對產(chǎn)品質(zhì)量、安全性和有效性產(chǎn)生嚴(yán)重后果，導(dǎo)致產(chǎn)品報廢或召回，需要深入調(diào)查，查明原因，除制定糾正措施外，還需建立預(yù)防措施。 如：如混藥、混批、包裝材料混淆等。主要偏差：屬較大的偏差，可能會對產(chǎn)品質(zhì)量產(chǎn)生實際或潛在的影響，需要進行深入調(diào)查，采取糾正措施進行整改。 如設(shè)備故障、差錯、損壞，關(guān)鍵參數(shù)

5、偏離，測試結(jié)果未達到質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)或超過警戒水平，清場不合格等。偏差的分類次要偏差：屬細小的對法規(guī)或程序的偏離，不會影響產(chǎn)品質(zhì)量或臨時調(diào)整，需要立即采取措施糾正、記錄在案，不需要開展深入調(diào)查。 如生產(chǎn)前發(fā)現(xiàn)所領(lǐng)物料與生產(chǎn)不符且未進行進一步生產(chǎn)已采取退庫，生產(chǎn)中由于設(shè)備不穩(wěn)定、調(diào)試導(dǎo)致的物料補領(lǐng)。偏差的分類偏差的分類與舉例一、文件的使用：所要求文件錯誤版本的使用；未批準(zhǔn)文件的使用；文件的缺失；已批準(zhǔn)的文件含有錯誤；使用錯誤的文件。二、SOP/標(biāo)準(zhǔn)/方法：未按照規(guī)定文件的步驟/程序執(zhí)行；需修訂或刪除規(guī)格/方法/步驟（如包含藥典方法的舊版本）。偏差的分類與舉例三、生產(chǎn)記錄/包裝記錄：未按照批記錄或包裝記錄

6、的規(guī)定執(zhí)行；未按照規(guī)定的步驟次序執(zhí)行。偏差的分類與舉例四、生產(chǎn)性物料的接收：貨物損壞；錯誤或缺少相關(guān)項目（包括供應(yīng)商和公司內(nèi)部）；缺少或錯誤標(biāo)簽；缺少要求的封口或溫度監(jiān)控裝置；未批準(zhǔn)的供應(yīng)商；缺少要求的文件資料。偏差的分類與舉例五、接受物料的取樣：運輸包裝有問題或有缺陷；貨物或容器損壞；錯誤或缺少有關(guān)項目或標(biāo)示（包括供應(yīng)商和公司內(nèi)部）；缺少必須文件；取樣過程中發(fā)現(xiàn)異物。 偏差的分類與舉例六、物料及狀態(tài)控制：使用或準(zhǔn)備使用的物料未批準(zhǔn)，錯誤或已過期；物料標(biāo)示及狀態(tài)不清楚；物料狀態(tài)的改變由非受權(quán)人或未批準(zhǔn)的程序進行；使用前發(fā)現(xiàn)已放行原輔料/中間產(chǎn)品有問題（如：在物料中有異物）；使用前或使用期間發(fā)現(xiàn)

7、已釋放/放行的容器/瓶蓋/標(biāo)示材料和其他包裝材料有問題或有缺陷；在生產(chǎn)前或更進一步的生產(chǎn)過程中發(fā)現(xiàn)中間產(chǎn)品有問題或有缺陷；工藝用水測試超出規(guī)格結(jié)果。偏差的分類與舉例七、過程控制參數(shù)：未控制或未監(jiān)控規(guī)定的控制參數(shù)（如混合時間、溫度、壓力等）；未執(zhí)行設(shè)備/儀器測試參數(shù)；中控項目檢查結(jié)果超出標(biāo)準(zhǔn)要求。 偏差的分類與舉例八、除接受物料外的取樣：取樣頻率低于規(guī)定要求；樣品的取樣數(shù)量未達到規(guī)定要求；樣品鑒別有問題（如樣品測試前可能混樣、貼錯標(biāo)簽等）；容器/瓶蓋樣品有問題（如骯臟、安全，與使用目的不符）；不正確的取樣方法。偏差的分類與舉例九、物料放置時間/放置條件：物料的保留時間不符合規(guī)定；不符合經(jīng)清潔驗證

8、的保留時間規(guī)定；容器/導(dǎo)管（如密封墊、桶等）未按規(guī)定的條件存放；不符合規(guī)定的貯藏條件（如溫度、避光）。 偏差的分類與舉例十、環(huán)境控制：菌落數(shù)不符合標(biāo)準(zhǔn)；高效過濾器泄露或未符合再確認要求；壓差不符合標(biāo)準(zhǔn)；溫度或濕度不符合標(biāo)準(zhǔn)；懸浮粒子數(shù)不符合標(biāo)準(zhǔn)；未授權(quán)人員出入控制區(qū)域；控制區(qū)域空氣或水的泄露；與藥品生產(chǎn)相關(guān)的空調(diào)系統(tǒng)、廠房設(shè)施的防塵捕塵設(shè)施、防止蚊蟲和其他動物進入設(shè)施、照明設(shè)施的故障。 偏差的分類與舉例十一、校驗：在生產(chǎn)、包裝、環(huán)境控制、廠房設(shè)施中使用的設(shè)備/儀器超過規(guī)定的校驗生產(chǎn)偏差范圍；設(shè)備/儀器在有效期后沒有校驗、超過了生產(chǎn)偏差范圍或有效期后還在使用；缺少校準(zhǔn)記錄或標(biāo)示，不能確保校驗已完

9、成；設(shè)備儀器校驗不能按計劃執(zhí)行，或在校驗過程中發(fā)現(xiàn)計量結(jié)果超出要求范圍。偏差的分類與舉例十二、設(shè)備/設(shè)施：生產(chǎn)設(shè)備或重要的輔助器具出現(xiàn)故障，對產(chǎn)品質(zhì)量產(chǎn)生影響；使用未經(jīng)批準(zhǔn)的生產(chǎn)或包裝設(shè)備；將生產(chǎn)或包裝設(shè)備放置于未批準(zhǔn)的位置；設(shè)備預(yù)防性維護中發(fā)現(xiàn)可能對產(chǎn)品質(zhì)量已產(chǎn)生影響的情況；設(shè)備/公用設(shè)施故障（如水、HVAC、壓縮空氣）可能對產(chǎn)品質(zhì)量或其完整性產(chǎn)生影響；未使用批記錄中規(guī)定的設(shè)備。偏差的分類與舉例十三、產(chǎn)量/物料平衡：產(chǎn)出率不符合標(biāo)準(zhǔn)；物料平衡限度不符合規(guī)定。偏差的分類與舉例十四、質(zhì)量：批產(chǎn)品不符合要求；處方錯誤；產(chǎn)品使用容器、蓋或標(biāo)簽混合、錯亂；混藥、交叉污染、標(biāo)示錯誤（如：兩種不同的產(chǎn)品/

10、不同版本/同種不同批號的產(chǎn)品，或同種/同批而用不同的包材的產(chǎn)品混在一起。）；超過規(guī)定的AQL（Acceptance Quality Limit）值；偏差的分類與舉例任何確認的超標(biāo)結(jié)果不是由于實驗室錯誤引起的，需在實驗室之外作進一步調(diào)查；常規(guī)操作SOP中沒有規(guī)定的再加工或額外工藝處理；非常規(guī)再檢查；與常規(guī)經(jīng)驗相比較，產(chǎn)品外觀、顏色、硬度、均一性等存在可疑之處；撤銷對一產(chǎn)品/物料的放行；異物：成品或生產(chǎn)包裝過程中發(fā)現(xiàn)的異物。偏差的分類與舉例十五、數(shù)據(jù)記錄/計算：重要的讀數(shù)或觀測資料（如溫度記錄表、混合時間、稱量確認資料）丟失或沒有按要求進行必要的記錄或記錄不完全，不能為記錄的修訂提供原始數(shù)據(jù)；注釋

11、不適當(dāng)、不完整或不正確，不能為記錄的修訂提供原始數(shù)據(jù)；計算錯誤可能會引起或已經(jīng)引起重大質(zhì)量或批次的問題；數(shù)據(jù)錄入錯誤（如有效期等）或記錄不規(guī)范。偏差的分類與舉例十六、簽字/授權(quán)批準(zhǔn)：重要步驟未得到所要求的簽字批準(zhǔn)；未得到授權(quán)該崗位簽字人的批準(zhǔn)；記錄中的日期或事件與簽名批準(zhǔn)日期不一致，并沒有合理的解釋。偏差的分類與舉例十七、設(shè)備、區(qū)域消毒/清潔/清場：清場失敗；在批生產(chǎn)前、生產(chǎn)中或生產(chǎn)后發(fā)現(xiàn)已確認的清潔設(shè)備或區(qū)域不符合規(guī)定；要求清潔的設(shè)備、區(qū)域清潔狀態(tài)有問題或已超過清潔有效期；設(shè)備、區(qū)域日常清潔維護有問題（如害蟲控制問題、生產(chǎn)區(qū)域排水、產(chǎn)品貯藏或停放）；在生產(chǎn)或包裝區(qū)域發(fā)現(xiàn)臟、有灰塵的桶或容器。

12、偏差的分類與舉例十八、驗證事宜：未驗證的設(shè)備、程序、系統(tǒng)或測試方法用于生產(chǎn)或相關(guān)操作；商業(yè)生產(chǎn)或臨床樣品在驗證過程中未達到放行標(biāo)準(zhǔn)；取樣問題（如錯誤的編號或取樣類型）；未符合驗證方案中規(guī)定的標(biāo)準(zhǔn)；不符合再驗證要求；驗證方案在驗證前未得到批準(zhǔn)。偏差的分類與舉例十九、測試/試驗：測試未在規(guī)定的時間內(nèi)進行，如穩(wěn)定性實驗；未完成必須的測試。偏差的分類與舉例偏差的分類與舉例二十、其他：未在上述列出的、可能會對產(chǎn)品質(zhì)量或質(zhì)量系統(tǒng)產(chǎn)生潛在影響的事件。相關(guān)人員職責(zé)人 員職 責(zé)操作人員、現(xiàn)場QA、庫管員等識別偏差、如實記錄偏差，并立即向部門主管或技術(shù)人員報告偏差部門主管、技術(shù)人員負責(zé)偏差的緊急處置（必要時）負責(zé)

13、立即報告質(zhì)量管理部門和（必要時）企業(yè)高管人員跨職能團隊負責(zé)調(diào)查偏差的根本原因負責(zé)評估偏差的影響負責(zé)提出糾正與預(yù)防措施負責(zé)執(zhí)行糾正與預(yù)防措施質(zhì)量管理部負責(zé)偏差的分類負責(zé)批準(zhǔn)糾正與預(yù)防措施負責(zé)審核批準(zhǔn)偏差調(diào)查報告負責(zé)跟蹤糾正與預(yù)防措施的執(zhí)行，并結(jié)束偏差和啟動CAPA程序負責(zé)保存偏差調(diào)查、處理的文件和記錄偏差處理流程發(fā)現(xiàn)偏差緊急措施偏差調(diào)查CAPA措施效果跟蹤偏差關(guān)閉偏差發(fā)生偏差識別記錄和報告主管緊急措施執(zhí)行緊急措施報告質(zhì)量部門是否影響質(zhì)量根本原因調(diào)查偏差影響評估制定和執(zhí)行糾正措施糾正結(jié)果跟蹤制定和執(zhí)行預(yù)防措施記錄存檔關(guān)閉偏差批準(zhǔn)偏差報告記錄和解釋偏差處理流程不確定不影響否是時限要求偏差報告時限：2

14、4小時偏差調(diào)查和處理時限：25天常用分析工具頭腦風(fēng)暴法5個為什么5Whys因果圖：用于整理和展開關(guān)于某個問題的根本原因的各種假設(shè)之間的相互關(guān)系。錯誤樹分析（FTA）：以樹狀圖的形式來確定引起錯誤的根本原因。柏拉圖：將影響因素劃分優(yōu)先次序、區(qū)分“關(guān)鍵的少數(shù)”和“有用的多數(shù)”。散點圖：尋找兩個獨立變量之間的相互關(guān)系。失效模式與影響分析(FMEA)問題: 車間地面發(fā)現(xiàn)油污為什么地面有油污? 因為其上方一管道連接處的墊圈滲漏為什么墊圈滲漏? 最近購買的一批質(zhì)量不好為什么購買質(zhì)量不好的墊圈? 因為該供應(yīng)商的報價最低為什么采購部門采購報價最低的墊圈? 因為公司高級管理層要求盡可能關(guān)注經(jīng)費的使用分析工具五個

15、為什么分析工具因果圖分析工具錯誤樹分析子系統(tǒng)A系 統(tǒng)子系統(tǒng)B子系統(tǒng)C12436578分析工具柏拉圖分析工具散點圖分析工具失效模式與影響分析RPN ( 風(fēng)險指數(shù)) = 可能性嚴(yán)重性可測得性實例實例一、庫管員發(fā)現(xiàn)成品庫溫度為27。依據(jù)：產(chǎn)品工藝規(guī)程規(guī)定該產(chǎn)品儲存為18-25 。糾錯： 調(diào)整到18-25 范圍。糾正措施Corrective Action: 如：1、對空調(diào)進行維護維修，以使其溫度更穩(wěn)定； 2、進出后注意門窗的關(guān)閉。預(yù)防措施Preventive Action: 如：1、加大陰涼庫監(jiān)控力度，把每天兩次改為每兩小時一次； 2、對陰涼庫溫度分布進行驗證，制定合理的空調(diào)顯示溫度范圍。實例實例二、

16、QA審核批記錄時發(fā)現(xiàn)鋁塑板數(shù)量有誤。依據(jù)：產(chǎn)品工藝規(guī)程、GMP對物料平衡的要求，避免差錯與交叉污染。原因調(diào)查:調(diào)查發(fā)現(xiàn)有一桶（50公斤）素片當(dāng)做尾料放在中間站而未進行鋁塑，批記錄設(shè)計有問題，遺漏的數(shù)量不能通過物料平衡反應(yīng)出來。糾正措施Corrective Action: 對遺漏的50公斤素片鋁塑包裝。預(yù)防措施Preventive Action: 1、中間站管理員加大對中間站物料的管理，及時、如實登記出入庫臺賬，對每件物料每天清點、核對，并查看物料標(biāo)識與實物的一致性。 2、生產(chǎn)工序領(lǐng)料時以倒數(shù)的順序領(lǐng)取每件物料。 3、修訂物料平衡計算公式。實例實例三、QA發(fā)現(xiàn)原輔料暫存間有某輔料的兩件退庫零料。

17、原因調(diào)查:操作人員為方便稱量，在包裝1尚有零料的情況下使用包裝2的輔料。對此造成的后果是不利于產(chǎn)品的追溯。糾正措施Corrective Action: 正常使用，在批記錄上詳細記錄該批次產(chǎn)品使用該輔料的各包裝袋的序號、批號及數(shù)量。預(yù)防措施Preventive Action: 1、加強人員培訓(xùn)，強調(diào)稱量人員必須在使用完已拆包的包裝后才能使用其他包裝的物料。 2、QA和復(fù)核人員加強監(jiān)控。實例四、QC檢驗時發(fā)現(xiàn)某檢測項不符合內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)（OOS）。實驗室調(diào)查：操作規(guī)程，使用的試劑、對照品、工作品，儀器設(shè)置，操作及計算方法，樣品儲存，檢驗環(huán)境條件，檢驗人員狀態(tài)、培訓(xùn)及資質(zhì)等。調(diào)查確定是否因檢驗因素造成：

18、若是，走OOS流程，看是否復(fù)檢，對造成OOS的原因制定糾正與預(yù)防措施。 若否，轉(zhuǎn)入偏差流程，進行生產(chǎn)偏差調(diào)查，調(diào)查造成該項生產(chǎn)不合格的原因，并制定糾正與預(yù)防措施。實例實例五、QC根據(jù)幾個月持續(xù)穩(wěn)定性考察結(jié)果，發(fā)現(xiàn)某批次產(chǎn)品含量有超常降解趨勢（OOT）。實驗室調(diào)查：操作規(guī)程，使用的試劑、對照品、工作品，儀器設(shè)置，操作及計算方法，樣品儲存環(huán)境，檢驗環(huán)境條件，檢驗人員狀態(tài)、培訓(xùn)及資質(zhì)、持續(xù)性考察的目的等。針對調(diào)查結(jié)果，若該產(chǎn)品或該批次確實存在超常降解趨勢，通過風(fēng)險評估結(jié)果，確定是否要修改產(chǎn)品有限期、是否實施召回。實例偏差處理變更控制風(fēng)險評估產(chǎn)品召回GMP自檢供應(yīng)商審計確認與驗證持續(xù)穩(wěn)定性考察糾正與預(yù)防措施產(chǎn)品年度質(zhì)量回顧新版GMP重點確認與驗證風(fēng)險評估GMP自檢變更供應(yīng)商供應(yīng)商審計產(chǎn)品年度質(zhì)量回顧CAPACAPA偏差處理穩(wěn)定性考察CAPA某嚴(yán)重偏差產(chǎn)品召回變更有效期風(fēng)險評估1、在產(chǎn)品