《病理學(xué)：損傷的修復(fù)》

1、病理學(xué)：損傷的修復(fù)病理學(xué)：損傷的修復(fù)修復(fù)再生(regeneration)：鄰近同種細(xì)胞通過分裂增殖以完成修復(fù)的現(xiàn)象。如完全恢復(fù)了原組織的結(jié)構(gòu)與功能，則為完全再生。纖維性修復(fù)：通過肉芽組織增生，填補(bǔ)組織缺損，并逐漸轉(zhuǎn)化為瘢痕組織的現(xiàn)象。 修復(fù)再生(regeneration)：鄰近同種細(xì)胞通過分裂增 第一節(jié) 再 生 再生可分為生理性和病理性再生。生理性再生：生理過程中，細(xì)胞、組織老化、消耗，由新生的同種細(xì)胞不斷補(bǔ)充，保持原有結(jié)構(gòu)和功能。病理性再生：病理狀態(tài)下細(xì)胞、組織缺損后發(fā)生的再生?？蔀橥耆偕?，也可為不完全再生。 第一節(jié) 再 生 再生可分為生理性和病一、細(xì)胞周期和不同類型細(xì)胞的再生潛能 S期：

2、DNA合成期；G2期：分裂前期；G1期：DNA合成前期；M期：分裂期。 細(xì)胞周期SG1G2M細(xì)胞周期與細(xì)胞再生潛能不穩(wěn)定細(xì)胞永久性細(xì)胞G0死亡細(xì)胞G0穩(wěn)定細(xì)胞一、細(xì)胞周期和不同類型細(xì)胞的再生潛能細(xì)胞周期SG1G2M細(xì)胞按再生能力的強(qiáng)弱，可將人體細(xì)胞分為三類。 不穩(wěn)定細(xì)胞（labile cells）： 能不斷從G0進(jìn)入G1期，再生能力相當(dāng)強(qiáng)。 如表皮細(xì)胞、呼吸道和消化道粘膜上皮 細(xì)胞等。 按再生能力的強(qiáng)弱，可將人體細(xì)胞分為三類。穩(wěn)定細(xì)胞（stable cells）：正常時(shí)長(zhǎng)期處于G0期，受到損傷時(shí)，則進(jìn)入G1期,表現(xiàn)出較強(qiáng)的再生能力。包括各種腺體或腺樣器官的實(shí)質(zhì)細(xì)胞，如肝、胰等外分泌腺、內(nèi)分泌腺

3、、腎小管上皮細(xì)胞等。還包括間葉細(xì)胞及其分化出的各種細(xì)胞。穩(wěn)定細(xì)胞（stable cells）：正常時(shí)長(zhǎng)期處于G0期永久性細(xì)胞（permanent cells）持久處于G0期， 包括神經(jīng)細(xì)胞、骨骼肌細(xì)胞及心肌細(xì)胞。永久性細(xì)胞（permanent cells）持久處于G0期， 二、各種組織的再生過程上皮組織的再生被覆上皮再生 由創(chuàng)緣或底部的基底層細(xì)胞分裂增生 缺損中心 單層上皮 復(fù)層上皮。 二、各種組織的再生過程腺上皮再生 腺上皮缺損、基底膜未破壞 殘存細(xì)胞分裂 完全恢復(fù)。 腺體完全破壞 難以再生。 肝細(xì)胞再生： 肝部分切除后 肝細(xì)胞分裂增生 完全恢復(fù)。 肝細(xì)胞壞死、肝小葉網(wǎng)狀支架完整 恢復(fù)正常結(jié)

4、構(gòu)。 肝細(xì)胞廣泛壞死、肝小葉網(wǎng)狀支架塌陷 結(jié)節(jié)狀再生。腺上皮再生 腺上皮缺損、基底膜未破壞 殘存細(xì)胞分裂 完 纖維組織再生 纖維細(xì)胞、間葉細(xì)胞 成纖維細(xì)胞分裂增生 合成分泌前膠原蛋白、膠原纖維 纖維細(xì)胞。 軟骨組織和骨組織的再生 軟骨組織: 起始于軟骨膜的增生，增生的 幼稚細(xì)胞 軟骨母細(xì)胞 軟骨基質(zhì) 軟骨組織。 骨組織：見第三節(jié)。 血管的再生毛細(xì)血管的再生（angiogenesis） 內(nèi)皮細(xì)胞分裂增生 幼芽、細(xì)胞索 出現(xiàn)管腔 新生的毛細(xì)血管 毛細(xì)血管網(wǎng)。大血管的修復(fù) 兩側(cè)內(nèi)皮細(xì)胞分裂增生，恢復(fù)原來內(nèi)膜結(jié)構(gòu)，離斷的肌層由結(jié)締組織增生連接 肌組織的再生 橫紋肌損傷不太重、肌膜未破壞 殘存部分肌細(xì)胞

5、分裂、產(chǎn)生肌漿、分化出肌原纖維 恢復(fù)正常的結(jié)構(gòu)。肌纖維完全斷裂 纖維瘢痕愈合 肌纖維仍可收縮。整個(gè)肌纖維均被破壞 瘢痕修復(fù)。肌組織的再生 橫紋肌損傷不太重、肌膜未破壞 平滑肌有一定再生能力，如小動(dòng)脈平滑肌。心肌永久性細(xì)胞，瘢痕修復(fù)。平滑肌有一定再生能力，如小動(dòng)脈平滑肌。 神經(jīng)組織的再生 腦及脊髓內(nèi)的神經(jīng)細(xì)胞 膠質(zhì)瘢痕 外周神經(jīng)損傷 近側(cè)、遠(yuǎn)側(cè)的髓鞘和軸突崩解 兩側(cè)的神經(jīng)鞘細(xì)胞增生 帶狀合體細(xì)胞 近端軸突生長(zhǎng) 到達(dá)末端鞘細(xì)胞。 神經(jīng)組織的再生毛細(xì)血管的再生毛細(xì)血管的再生 正常神經(jīng)纖維神經(jīng)軸突到達(dá)末梢 正常神經(jīng)纖維神經(jīng)軸突到達(dá)末梢 受損組織修復(fù)的完好程度不僅取決于受損組織、細(xì)胞的再生能力，同時(shí)也受

6、許多細(xì)胞因子及其他因素的調(diào)控。 三、損傷處細(xì)胞再生與分化的 分子機(jī)制 受損組織修復(fù)的完好程度不僅取決于受損組織、 不穩(wěn)定細(xì)胞和穩(wěn)定細(xì)胞都有完全的再生能力，但它能否重建為正常結(jié)構(gòu)尚依賴ECM, ECM影響細(xì)胞的形態(tài)、分化、遷移、增殖等生物學(xué)功能，調(diào)控胚胎發(fā)育、組織重建與修復(fù)、創(chuàng)傷愈合、纖維化和腫瘤的侵襲。（一）細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）在細(xì)胞再生過程中的作用 不穩(wěn)定細(xì)胞和穩(wěn)定細(xì)胞都有完全的再生能力，但它能否重建為ECM的主要成分有： 膠原蛋白（collagen）10余種。是組織和器官的主要支架，對(duì)細(xì)胞的生長(zhǎng)、分化、細(xì)胞粘附及遷移都有明顯的影響。ECM的主要成分有： 蛋白多糖（proteoglycans

7、）是ECM的主要成分，把多種細(xì)胞粘合在一起形成組織或器官。它參與體內(nèi)的凝膠和溶膠體系，對(duì)物質(zhì)交換、滲透壓平衡等起重要作用。蛋白多糖（proteoglycans）是ECM的主要成分，把粘連糖蛋白（adhesive glycoproteins） 包括fibronectin（FN）, laminin（LN）等。FN可與ECM各類成分結(jié)合及介導(dǎo)細(xì)胞間粘附，可促進(jìn)細(xì)胞鋪展。LN主要存在于基底膜的透明層，對(duì)細(xì)胞的粘附、移行和增殖有影響。粘連糖蛋白（adhesive glycoproteins） （二）與再生有關(guān)的幾種生長(zhǎng)因子血小板源性生長(zhǎng)因子（platelet derived growth factors

8、,PDGF）源于血小板顆粒，能引起成纖維細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞和單核細(xì)胞的增生和游走。（二）與再生有關(guān)的幾種生長(zhǎng)因子血小板源性生長(zhǎng)因子（pla成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(fibroblast growth factor, FGF） 在毛細(xì)血管的新生過程中，能使內(nèi)皮細(xì)胞分裂并誘導(dǎo)其產(chǎn)生蛋白溶解酶，溶解基底膜便于內(nèi)皮細(xì)胞穿越生芽。成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(fibroblast growth f表皮生長(zhǎng)因子(epidermal growth factor, EGF） 對(duì)上皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、膠質(zhì)細(xì)胞及平滑肌細(xì)胞有促增殖作用。表皮生長(zhǎng)因子(epidermal growth factor轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子(transformin

9、g growth factor, TGF） TGF-有與EGF相同的作用。 TGF-:低濃度誘導(dǎo)PDGF合成、分泌,高濃度抑制PDGF受體表達(dá)，生長(zhǎng)受抑制轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子(transforming growth fac血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor, VEGF）促進(jìn)血管的形成，增加血管的通透性。僅內(nèi)皮細(xì)胞存在其受體。血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial 細(xì)胞因子(cytokines） 如白介素I(IL-1)和腫瘤壞死因子(TNF)能刺激成纖維細(xì)胞的增殖及膠原合成。GFR細(xì)胞分裂促進(jìn)cyclinCDK促進(jìn)+complexc

10、omplex 細(xì)胞因子(cytokines） 如白介素I(IL-1)和 （三）抑素與接觸抑制 表皮細(xì)胞表皮抑素分化成熟基底細(xì)胞增殖抑制表皮抑素受損終止分泌促進(jìn)增生分化接觸抑制：當(dāng)增生的細(xì)胞達(dá)到一定程度時(shí)，如相互接觸或達(dá)到原有大小，細(xì)胞便停止生長(zhǎng)。 （三）抑素與接觸抑制表皮細(xì)胞表皮抑素分化成熟基底細(xì)胞增人工干預(yù)下的組織再生干細(xì)胞（stem cell)：個(gè)體發(fā)育過程中長(zhǎng)生的具有無限或較長(zhǎng)時(shí)間自我更新和多向分化能力的一類細(xì)胞。 胚胎干細(xì)胞干細(xì)胞 成體干細(xì)胞人工干預(yù)下的組織再生干細(xì)胞（stem cell)：個(gè)體發(fā)育過胚胎干細(xì)胞指起源于著床前胚胎內(nèi)細(xì)胞群的全能干細(xì)胞，具有向三個(gè)胚層分化的能力，可以分化為

11、成體所有類型的成熟細(xì)胞。胚胎干細(xì)胞指起源于著床前胚胎內(nèi)細(xì)胞群的全能干細(xì)胞，具有向三個(gè)成體干細(xì)胞指存在于各組織器官中具有自我更新和一定分化潛能的不成熟細(xì)胞。目前尚未證明所有組織中有成體干細(xì)胞的存在。但已經(jīng)發(fā)現(xiàn)成體干細(xì)胞縱向分化和橫向分化的能力。受倫理限制小，致瘤風(fēng)險(xiǎn)低成體干細(xì)胞指存在于各組織器官中具有自我更新和一定分化潛能的不造血干細(xì)胞神經(jīng)干細(xì)胞骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞表皮干細(xì)胞胰腺干細(xì)胞造血干細(xì)胞 第二節(jié) 纖維性修復(fù) 通過肉芽組織增生，溶解、吸收損傷處壞死組織及其它異物，并填補(bǔ)組織缺損，而后轉(zhuǎn)化成瘢痕組織。 一、肉芽組織 肉芽組織（granulation tissue）肉眼表現(xiàn)為鮮紅色、顆粒狀、柔軟濕

12、潤(rùn)、形似鮮嫩的肉芽。 第二節(jié) 纖維性修復(fù) 通過肉芽毛細(xì)血管纖維母細(xì)胞炎性細(xì)胞纖維組織毛細(xì)血管纖維母細(xì)胞炎性細(xì)胞纖維組織病理學(xué)：損傷的修復(fù)病理學(xué)：損傷的修復(fù) （一）肉芽組織的成分及形態(tài) 毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞增生成纖維細(xì)胞增生炎性細(xì)胞浸潤(rùn)肉芽組織林分泌PDGF,FGF,TGF-IL-1,TNF促進(jìn)嗜中性粒細(xì)胞淋巴細(xì)胞巨噬細(xì)胞 （一）肉芽組織的成分及形態(tài)毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞增生成纖維細(xì)胞 炎細(xì)胞毛細(xì)血管成纖維細(xì)胞炎細(xì)胞小動(dòng)靜脈纖維細(xì)胞肉芽組織瘢痕組織減少并逐漸消失部分改建為部分閉塞消失產(chǎn)生膠原纖維逐漸轉(zhuǎn)化并老化 炎細(xì)胞毛細(xì)血管成纖維細(xì)胞炎細(xì)胞小動(dòng)靜脈纖維細(xì)胞肉芽組織瘢（二）肉芽組織的作用及結(jié)局 作用：1.抗

13、感染保護(hù)創(chuàng)面;2.填補(bǔ)創(chuàng)口及其它組織缺損;3.機(jī)化或包裹壞死、血栓、炎性滲出物及其它異物。（二）肉芽組織的作用及結(jié)局瘢痕（scar）組織是指肉芽組織經(jīng)改建成熟形成的纖維結(jié)締組織。二、瘢痕組織瘢痕（scar）組織是指肉芽組織經(jīng)改建成熟形成的纖維結(jié)締組織特點(diǎn): 大量平行或交錯(cuò)分布的膠原纖維束；纖維束往往呈玻璃樣變；纖維細(xì)胞稀少；大體上局部呈收縮狀態(tài)、蒼白或灰白半透明、質(zhì)硬韌乏彈性。特點(diǎn): 大量平行或交錯(cuò)分布的膠原纖維束；纖維束往往呈玻璃樣變對(duì)機(jī)體的影響有兩方面：有利方面 它能把創(chuàng)口或其他缺損長(zhǎng)期 地 填補(bǔ)并連接起來,可使組織器 官保持完整性; 可使組織器官保持其堅(jiān)固性。不利方面 瘢痕收縮; 瘢痕粘

14、連; 器官硬化； 瘢痕組織增生過度（肥大性瘢痕）。對(duì)機(jī)體的影響有兩方面：有利方面 它能把創(chuàng)口或其他缺損長(zhǎng) 第三節(jié) 創(chuàng) 傷 愈 合 一、皮膚創(chuàng)傷愈合 （一）創(chuàng)傷愈合的基本過程 傷口的早期變化 傷口組織壞死,出血滲出纖維素凝塊嗜中性粒 細(xì)胞巨噬細(xì)胞炎癥反應(yīng)3天后痂皮+ 第三節(jié) 創(chuàng) 傷 愈 合 傷口收縮 傷口邊緣的肌成纖維細(xì)胞牽拉作用使傷口收縮,可持續(xù)到14天左右。肉芽組織增生和瘢痕形成 表皮及其它組織再生 傷口邊緣基底細(xì)胞單層上皮鱗狀上皮增生健康肉芽組織接觸抑制增生分化皮膚附屬器瘢痕修復(fù)完全破壞肌腱斷裂瘢痕修復(fù)完全再生初期鍛煉改建傷口收縮 傷口邊緣的肌成纖維細(xì)胞牽拉作用使傷口收縮,可持 （二）創(chuàng)傷

15、愈合的類型一期愈合(healing by first intention） 創(chuàng)緣整齊、缺損少、無感染、對(duì)合嚴(yán)密（無菌手術(shù)切口），疤痕細(xì)條狀。 （二）創(chuàng)傷愈合的類型二期愈合（healing by second intention） 創(chuàng)緣不整、缺損較大、無法整齊對(duì)合或有感染。與一期愈合不同。由于壞死及炎癥反應(yīng)，需控制感染、清除壞死，再生才能開始。需多量肉芽組織將傷口填平。愈合時(shí)間較長(zhǎng)，形成的瘢痕也大。二期愈合（healing by second intenti一期愈合創(chuàng)傷處切緣整齊，組織破壞少，炎癥反應(yīng)輕肉芽組織從傷口邊緣長(zhǎng)入，表皮由基底細(xì)胞再生愈合后瘢痕較小，表皮再生完全一期愈合創(chuàng)傷處切緣整齊，

16、組織破壞少，炎癥反應(yīng)輕肉芽組織從傷口二期愈合創(chuàng)口大，創(chuàng)緣不整，組織破壞多，炎癥反應(yīng)重肉芽組織從底部和邊緣將傷口填平，然后表皮再生愈合后瘢痕較大，再生之表皮較薄二期愈合創(chuàng)口大，創(chuàng)緣不整，組織破壞多，炎癥反應(yīng)重肉芽組織從底一期愈合二期愈合一期愈合二期愈合 （三）影響創(chuàng)傷愈合的因素 全身因素 年齡：青少年快，老年慢 營養(yǎng)：蛋白質(zhì)缺乏愈合延緩尤其含硫氨基酸肉芽和膠原形成不良維生素C缺乏影響膠原形成羥化酶活性低前膠原分子難以形成鋅缺乏愈合延緩影響氧化酶活性 （三）影響創(chuàng)傷愈合的因素蛋白質(zhì)缺乏愈合延緩尤其含硫氨基酸肉 局部因素 感染與異物創(chuàng)口感染加重局部損傷妨礙創(chuàng)損愈合細(xì)菌毒素和酶溶解基質(zhì)和膠原傷口裂開滲

17、出物多張力大壞死和異物有利于 局部因素創(chuàng)口感染加重局部損傷妨礙創(chuàng)損愈合細(xì)菌毒素和酶溶解基 局部血液循環(huán) 神經(jīng)支配 電力輻射 能破壞細(xì)胞、損傷小血管、抑制組織再生。局部循環(huán)不良傷口愈合延緩再生所需氧和營養(yǎng)減少吸收壞死物和控制感染不利神經(jīng)受累局部神經(jīng)性營養(yǎng)不良傷口不易愈合 局部血液循環(huán)局部循環(huán)不良傷口愈合延緩再生所需氧和營養(yǎng)減 二、 骨 折 愈 合 （一）骨折愈合的基本過程 部位性質(zhì)錯(cuò)位程度年齡骨折原因骨折愈合的好壞所需時(shí)間的長(zhǎng)短影響 二、 骨 折 愈 合部位性質(zhì)錯(cuò)骨折愈合可分以下幾個(gè)階段血腫形成 在骨折的兩端及其 周圍伴有大量出血,形 成血腫,數(shù)小時(shí)后可凝 固。炎癥反應(yīng)輕微。 骨折愈合可分以下幾個(gè)階段纖維性骨痂形成 23天后，肉芽組 織取代血腫發(fā)生機(jī)化， 繼而纖維化形成纖維 性骨痂。一周后，進(jìn) 一步分化形成透明軟 骨，多見于骨外膜的 骨痂區(qū)。纖維性骨痂形成 骨性骨痂形成 纖維性骨痂逐漸分化出骨母細(xì)胞并形成類骨組織，以后出現(xiàn)鈣鹽沉積，轉(zhuǎn)變?yōu)榫幙椆?。軟骨組織經(jīng)軟骨化骨演變?yōu)楣墙M織，形成骨性骨痂。 骨性骨痂形成骨痂改建或再塑編織骨經(jīng)過改建成為成熟的板層骨，重新恢復(fù)皮質(zhì)骨和髓腔的正常關(guān)系及骨小梁的正常排列。改建是在破骨細(xì)胞及成骨細(xì)胞的協(xié)調(diào)作用下完成的。骨痂改建或再塑骨折愈合過程模式圖血腫形成纖維性骨痂形成骨性骨痂形