全身性糖皮質激素在哮喘急性發(fā)作中的應用final課件

1、 全身性糖皮質激素 在哮喘急性發(fā)作中的應用 -劉曉鳴理論依據(jù)： 急性發(fā)作期：全身性氣道炎癥 全身激素：起效迅速 全身性糖皮質激素應用的必要性全身性糖皮質激素在哮喘急性發(fā)作中的作用2019GINA推薦，除非是很輕的發(fā)作，否則都應該使用全身性糖皮質激素（證據(jù)級別：A級）有助于控制哮喘癥狀的進一步惡化有助于減少急診就診和住院率有助于預防早期復發(fā)有助于減少并發(fā)癥Global Initiative for Asthma. Global strategy for asthma management and prevention. Updated 2019.糖皮質激素的作用機制、治療作用全身性糖皮質激素的分

2、類 臨床應用內(nèi)容提要糖皮質激素作用機制的新認識基因組機制非基因組機制皮質激素受體熱休克蛋白90核膜mRNAnGRE+GRE激素反應靶基因X細胞因子誘導型一氧化氮合成酶環(huán)氧酶2 (COX-2)磷脂酶 A2NK2-受體內(nèi)皮素-1脂皮素 -1-受體內(nèi)核酶中性肽鏈內(nèi)切酶GCS GRE:糖皮質激素反應元件糖皮質激素的基因組機制糖皮質激素的基因組機制激素胞內(nèi)受體 核內(nèi) 影響基因轉錄 蛋白合成、激活或抑制特點：起效慢作用消減慢小劑量即可引起糖皮質激素的非基因組機制分類分子效應細胞效應特異作用與胞漿GR結合與膜GR結合與其他受體結合cPLA2細胞凋亡，改變IP3，蛋白激酶C，cAMP ，MAPK非特異性作用溶

3、于胞膜中膜理化特性和膜相關蛋白活性變化(Zock, et al. Cin Pharmacokinet，2019，44（1）：74 )效應產(chǎn)生迅速（15分）需較大劑量產(chǎn)生解釋沖擊劑量治療時的臨床效應解釋糖皮質激素應用緊急：大劑量慢性：小劑量糖皮質激素的非基因組機制抑制炎癥反應過程抑制過敏反應，介質釋放提高2受體功能降低血管通透性抑制M受體功能其它糖皮質激素的平喘藥理糖皮質激素。炎癥細胞嗜酸性細胞 -淋巴細胞 肥大細胞 巨噬細胞 樹突狀細胞 數(shù)量（凋亡）細胞因子 數(shù)量 細胞因子 數(shù)量結構細胞上皮細胞 細胞因子介質內(nèi)皮細胞 滲漏 氣道平滑肌 受體 腺體 腺體分泌 成纖維細胞 生長因子抑制炎癥反應過程

4、抑制過敏反應，介質釋放提高2受體功能降低血管通透性抑制M受體功能糖皮質激素平喘的的藥理學作用早期使用全身性糖皮質激素減少急性哮喘的住院率資料來自一篇對12項有關成人和兒童急性哮喘治療的臨床研究薈萃分析（N=863）結果顯示：患者急診室1小時內(nèi)早期應用靜脈，肌肉注射或口服糖皮質激素，最多可降低60%的住院率 Slamley B et al.Journal of Ashma.2019;43:1-11 Rowe BH.Cochrane Database Syst Rev 2019:CD002178(24)全身性糖皮質激素可降低哮喘復發(fā)率 資料來自一篇對7項有關成人和兒童哮喘急性發(fā)作激素治療研究薈萃分

5、析。結果顯示：予以短期口服或肌肉注射糖皮質激素治療，可使第二周哮喘的復發(fā)率下降65%。 Slamley B et al.Journal of Ashma.2019;43:1-11 Rowe BH.Cochrane Database Syst Rev 2019:CD000195 (25)糖皮質激素的作用機制、治療作用全身性糖皮質激素的分類臨床應用內(nèi)容提要 緩解藥物速效吸入型2受體激動劑口服速效2受體激動劑抗膽堿能藥物茶堿全身性糖皮質激素 控制藥物 吸入型糖皮質激素 吸入長效2激動劑 色甘酸鈉和奈多羅米鈉 白三烯調節(jié)劑 茶堿 全身性糖皮質激素 抗IgE藥物 口服抗過敏藥物哮喘的治療藥物2019 G

6、INA1120O36191617OHC=OCH2OH219CH3CH3CH3F 糖皮質激素的基本結構及變異(以甲基強的松龍為例)HOHO1120O36191617OHC=OCH2OH219CH3CH3氫化可的松（短效）FHO1120O36191617OHC=OCH2OH219CH3CH3地塞米松（長效）CH3HO1120O36191617OHC=OCH2OH219CH3CH3甲基強的松龍（中效）甲基強的松龍甲強龍的抗炎活性是氫化可的松的5倍氫化可的松CH3HO1120O36191617OHC=OCH2OH219CH3CH3HO1120O36191617OHC=OCH2OH219CH3CH3氫化

7、可的松提高抗炎活性減弱水鈉潴留CH3HO1120O36191617OHC=OCH2OOCCH2CH2COONa219CH3CH3琥珀酸鈉HO1120O36191617OHC=OCH2OOP(ONa)2219CH3CH3地塞米松磷酸鹽F電活性減弱親脂性增加 對HPA軸抑制 肌肉毒性 甲強龍迅速穿透細胞膜；迅速到達靶器官地塞米松甲基強的松龍甲強龍C1=C2雙鍵增加抗炎活性 鹽皮質激素活性減弱C6甲基化 迅速起效， 糖皮質激素活性增加C9未氟化 HPA軸抑制弱 肌肉毒性少C11羥基化 使其無需肝臟轉化， 減輕肝臟負擔HO1120O36191617OHC=OCH2OH219CH3CH3CH3F激素血漿

8、半衰期(分)生物半衰期(h)短效(8-12 h)可的松氫化可的松30908-128-12中效(12-36 h)潑尼松潑尼松龍 甲強龍6020018012-3612-3612-36長效(36-54h)地塞米松倍他米松100-300100-30036-5436-54糖皮質激素的半衰期 中效糖皮質激素(如甲強龍)是合適的選擇人民衛(wèi)生出版社藥理學第五版 P.289抗炎活性受體親和力及起效時間對HPA軸的抑制強度水鈉潴留作用常見糖皮質激素的比較 糖皮質激素抗炎強度等效劑量氫化可的松120強的松45強的松龍45甲強龍54氟羥強的松龍54倍他米松250.75地塞米松250.75 糖皮質激素抗炎作用比較人民衛(wèi)

9、生出版社藥理學第五版 P.289糖皮質激素和肺部受體的親和力氫化可的松100強的松5強的松龍220甲強龍1190氟羥強的松龍190倍他米松540地塞米松710Baxter Rousseau - Human ftal lung糖皮質激素和肺部受體的親和力比較0102030405060708002.557.51012.515強的松龍甲強龍血漿藥物濃度ng/尿液藥物濃度ug支氣管肺泡灌洗液中藥物濃度ng/尿中藥物濃度ug甲強龍在肺部濃度高Vichyanond, 1989治療濃度的甲強龍，支氣管肺泡內(nèi)藥物濃度是等劑量強的松龍藥物濃度的5倍糖皮質激素起效時間比較達峰時間 (分)肺部檢測到時間 (分)起效

10、時間 (小時)氫化可的松606強的松甲強龍5201地塞米松60(磷酸鹽) 180(醋酸鹽) 180Antal EJ, et al. J Pharmacokinet Biopharm 1983;11(6):561-576Fie SB. Clinical Perspectives on Acute Asthma Therapy 2019 P.5William B Klanestermey. Annals of Allergy 1976:(37)糖皮質激素對HPA 軸的抑制作用HPA 軸抑制時間(天)氫化可的松11.25 1.50強的松41.25 1.50強的松龍41.25 1.50甲強龍51.25

11、 1.50氟羥強的松龍52.25倍他米松503.25地塞米松502.75糖皮質激素對HPA軸的抑制人民衛(wèi)生出版社藥理學第五版 P.2898 AM4 PM12 Mid8 AM4 PM12 Mid8 AM4 PM12 Mid8 AM皮質醇晝夜節(jié)律隔天用美卓樂地塞米松正常生物 18 - 36 h生物 36 - 54 h糖皮質激素鹽皮質激素樣作用氫化可的松1強的松0.8強的松龍0.8甲強龍0.5氟羥強的松龍0貝他米松0地塞米松0糖皮質激素水鈉潴留作用潴鈉 高血壓 水腫 心衰排鉀 肌無力 代謝性堿中毒Flower RJ，The pharmacology of the glucocorticoids.Co

12、rticosteroids in the 21st Century.pp5-12 糖皮質激素-如何選擇？應考慮以下因素: 抗炎作用 起效和達峰時間 藥物半衰期 醫(yī)療費用 甲基潑尼松龍氫化可的松潑尼松龍2019 GINA支氣管哮喘防治指南.中華結核和呼吸雜志，2019，31（3）：177-185指南推薦使用的全身性糖皮質激素糖皮質激素的作用機制、治療作用全身性糖皮質激素的分類臨床應用內(nèi)容提要應用指征：中重度哮喘發(fā)作輕度發(fā)作，經(jīng)初始吸入速效2激動劑療效欠佳者全身糖皮質激素的應用指征支氣管哮喘防治指南.中華結核和呼吸雜志，2019，31（3）：177-185掌握指征 合適劑量及療程 全身糖皮質激素的

13、應用原則六字原則：適時 足量 短程9個中心參與的隨機、開放、平行對照的臨床研究127例急性中重度急性發(fā)作哮喘患者兩組： 觀察指標：肺功能（PEFR ）、哮喘癥狀和體征的改善不良事件發(fā)生率甲強龍/美卓樂序貫治療急性中重度哮喘的臨床研究甲強龍(第12天)美卓樂(第37天)高劑量組80mg bid16mg bid低劑量組80mg bid8mg bid程齊儉、鄧為吾、許文兵等，甲強龍序貫治療急性中、重度哮喘的多中心臨床研究.中國新藥臨床雜志2019;21(2):85-88甲強龍/美卓樂可顯著緩解患者急性發(fā)作癥狀喘息咳嗽痰量哮鳴音* : P 0.05：P 0.01 * 治療前后癥狀評分迅速下降喘息分數(shù)正

14、常 + + + + + + + + + +總有效率：96甲強龍/美卓樂顯著改善喘息 高劑量 低劑量 * 高、低劑量組治療前后PEFR評分 P 0.01總有效率：96 PEFR在用藥第2天即有顯著增高，并在整個治療期繼續(xù)改善 高、低劑量組間無顯著差異甲強龍/美卓樂顯著改善肺功能喘息改善率（治療后數(shù)值治療前數(shù)值）/治療前數(shù)值 不同劑量組對喘息的改善率無差異高劑量；低劑量喘樂寧 同時合并平喘藥物的用量分析 氨茶堿 沙丁胺醇日用量減少40.4%.組別癥狀例數(shù)開始時間持續(xù)時間與藥物關系高劑量胃部不適135有關高劑量失眠112無高劑量頭暈112無不良事件發(fā)生率為2.4高、低劑量兩組之間無顯著性差異療效哮喘

15、癥狀、肺功能和動脈血氧分壓可明顯改善安全性不良事件發(fā)生率為2.4%經(jīng)濟性急診留觀和住院時間減少總醫(yī)療費用降低該項序貫治療方案研究總結是一種療效顯著的治療方案起效迅速顯著的改善發(fā)作癥狀和肺功能，減少平喘藥物的用量減少住院時間，降低總醫(yī)療費用具有良好的安全性甲強龍/美卓樂序貫治療中重度哮喘急性發(fā)作 2019GINA推薦：社區(qū)治療：吸入快速2激動劑等處理無效的患者： 應予口服強的松龍0.5-1.0mg/kg/24小時或相當劑量的其它糖皮質激素。急診治療：60-80mg甲潑尼龍單次，或300-400mg氫化可的松分次使用； 推薦療程: (Evidence B)兒童：3-5天的療程是合適的成人：7天的療程全身性糖皮質激素在哮喘急性發(fā)作中的指南推薦Global Initiative for Asthma. Global strategy for asthma management and prevention. Updated 2019.全身性糖皮質激素在哮喘急性發(fā)作中的指南推薦 2019中國支氣管哮喘防治指南推薦 潑尼松龍3050 mg或等效的其他激素，每日單次給藥。嚴重的急性發(fā)作或口服激素不能耐受時，可采用靜脈