CEP認(rèn)證與COS認(rèn)證簡(jiǎn)述

1、 HYPERLINK / 1、CEP認(rèn)證與COS認(rèn)證介紹CEP認(rèn)證與COS認(rèn)證等同，均代表歐洲藥典適應(yīng)性證書(shū)，即certificate of suitability to monograph of European Pharmacopoeia。1998年，依照公眾健康委員會(huì)決議（AP-CSP（99）4號(hào)），由“歐洲藥品質(zhì)量治理局”（EDQM），關(guān)于差不多收載到歐洲藥典（EP）的原料藥啟動(dòng)了一個(gè)獨(dú)立的質(zhì)量評(píng)價(jià)程序，即“歐洲藥典適用性認(rèn)證”（Certification of Suitability to Monograph of European Pharmacopoeia,早期簡(jiǎn)稱COS，現(xiàn)稱C

2、EP），關(guān)于通過(guò)認(rèn)證的原料藥，將授予一個(gè)“歐洲藥典適用性證書(shū)”，即CEP證書(shū)。假如擬上市的藥品中使用的原料藥已獲得CEP，上市許可申請(qǐng)（MAA）可直接使用該證書(shū)，審評(píng)當(dāng)局不再對(duì)原料藥的質(zhì)量進(jìn)行評(píng)價(jià)。COS認(rèn)證目的是考察歐洲藥典是否能夠有效地操縱進(jìn)口藥品的質(zhì)量，這是中國(guó)的原料藥合法地被歐盟的最終用戶使用的另一種注冊(cè)方式。這種注冊(cè)途徑的優(yōu)點(diǎn)是不依靠于最終用戶，能夠由原料藥生產(chǎn)廠商獨(dú)立地提出申請(qǐng)。中國(guó)的原料藥生產(chǎn)廠商能夠向歐盟藥品質(zhì)量指導(dǎo)委員會(huì)（EDQM）提交產(chǎn)品的COS認(rèn)證文件（COS Dossier），申請(qǐng)CEP證書(shū)，同時(shí)生產(chǎn)廠商必須要承諾產(chǎn)品生產(chǎn)的質(zhì)量治理嚴(yán)格遵循GMP標(biāo)準(zhǔn)，在文件審查和可能的

3、現(xiàn)場(chǎng)考察通過(guò)之后，EDQM會(huì)向原料藥品的生產(chǎn)廠商頒COS認(rèn)證是否要GMP檢查？ 1999年，在EDQM制訂的COS認(rèn)證指南中提出：原料藥生產(chǎn)企業(yè)在COS認(rèn)證的申請(qǐng)文件中必須附加兩封承諾信，一封信承諾其申報(bào)的原料藥是按照國(guó)際GMP規(guī)范（ICH Q7A）進(jìn)行生產(chǎn)的，另一封信要求承諾同意歐洲GMP檢查機(jī)構(gòu)的官員進(jìn)行現(xiàn)場(chǎng)檢查。自2000年開(kāi)始中國(guó)部分COS認(rèn)證的申請(qǐng)廠家受到了來(lái)自歐洲的GMP檢查，同時(shí)檢查的頻率正在逐年提高。隨著美國(guó)、歐盟和日本三方在藥品注冊(cè)程序和法規(guī)上的相互協(xié)調(diào)，歐盟在進(jìn)口的原料藥注冊(cè)中逐步接近美國(guó)FDA的偏重現(xiàn)場(chǎng)GMP檢查的方法，今后有可能對(duì)每一家提出COS認(rèn)證的生產(chǎn)廠家進(jìn)行現(xiàn)場(chǎng)的

4、GMP檢查。COS認(rèn)證過(guò)程對(duì)企業(yè)是有積極意義的，會(huì)使企業(yè)的GMP治理達(dá)到國(guó)際水平，而且隨著美、歐、日三方協(xié)調(diào)的進(jìn)一步進(jìn)展，通過(guò)歐盟的GMP檢查和COS認(rèn)證最終有可能直接進(jìn)入美國(guó)和日本市場(chǎng)，至少會(huì)使美國(guó)FDA的注冊(cè)變得更為容易。因此，盡管目前EDQM還沒(méi)有對(duì)COS認(rèn)證的申請(qǐng)人全部進(jìn)行GMP檢查，但中國(guó)的原料藥生產(chǎn)廠家在提出COS認(rèn)證申請(qǐng)的同時(shí)，應(yīng)當(dāng)為歐盟GMP檢查做好充分的預(yù)備。假如企業(yè)認(rèn)為自己的GMP治理水平差不多十分完善，甚至應(yīng)當(dāng)主動(dòng)請(qǐng)求EDQM來(lái)做GMP現(xiàn)場(chǎng)檢查，以取得歐洲GMP檢查的認(rèn)可。國(guó)外的制藥企業(yè)主動(dòng)請(qǐng)求GMP檢查機(jī)構(gòu)來(lái)做現(xiàn)場(chǎng)檢查是專門(mén)常見(jiàn)的。歐盟GMP現(xiàn)場(chǎng)檢查的依據(jù)是國(guó)際原料藥G

5、MP指導(dǎo)規(guī)范（ICH Q7A），此規(guī)范是ICH指導(dǎo)委員會(huì)推舉歐洲共同體、日本和美國(guó)的藥政部門(mén)共同采取的原料藥生產(chǎn)的GMP標(biāo)準(zhǔn)。歐洲委員會(huì)于2001年7月18日公布公告，關(guān)于制藥過(guò)程中的活性物質(zhì)的GMP執(zhí)行ICH Q7A標(biāo)準(zhǔn)，同時(shí)納入了歐盟GMP標(biāo)準(zhǔn)（Eudralex Volume 4）的附件18之中。2、歐洲EDMF文件簡(jiǎn)介按照歐洲共同體的相關(guān)法規(guī)，歐盟成員國(guó)以外的國(guó)家生產(chǎn)的原料藥，要想進(jìn)入歐洲市場(chǎng)，用于歐洲的藥物制劑生產(chǎn),需要提交和登記歐洲藥物治理檔案(EDMF，European Drug Master File)或歐洲藥典適用性證書(shū)（COS ，又稱CEP，Certificate of Su

6、itability to Monographs of the European Pharmacopoeia）歐洲藥物治理檔案（EDMF，即 European Drug Master File）是藥品制劑的制造商為取得上市許可而必須向注冊(cè)當(dāng)局提交的關(guān)于在制劑產(chǎn)品中所使用的原料藥的差不多情況的支持性技術(shù)文件。它的申請(qǐng)必須與使用該原料藥的制劑的上市許可申請(qǐng)同時(shí)進(jìn)行。當(dāng)原料藥物的生產(chǎn)廠家（ASM，即 The Active Substance Manufacturer）不是藥品制劑上市許可證的申請(qǐng)人時(shí)，也確實(shí)是講當(dāng)制劑生產(chǎn)廠家使用其它廠家生產(chǎn)的原料藥物生產(chǎn)制劑時(shí)，為了愛(ài)護(hù)原料藥物的生產(chǎn)及質(zhì)量治理等方面有

7、價(jià)值的技術(shù)機(jī)密而由原料藥物的生產(chǎn)廠家提交給歐洲官方機(jī)構(gòu)的文件。分為公開(kāi)部分和保密部分。與美國(guó)FDA的DMF涵概藥品生產(chǎn)的全過(guò)程CMC（Chemistry, Manufacturing and Control）不同，歐洲D(zhuǎn)MF則要緊強(qiáng)調(diào)第一個(gè)C，即Chemistry。具體的講，EDMF 的要緊內(nèi)容是藥物及其相關(guān)雜質(zhì)的化學(xué)，包括化學(xué)結(jié)構(gòu)及結(jié)構(gòu)解析、化學(xué)性質(zhì)、雜質(zhì)及其限度、雜質(zhì)檢查等等。EDMF的適用范圍 ：EDMF適用于以下三類(lèi)原料藥的申請(qǐng)： -仍由專利愛(ài)護(hù)的新的原料藥，同時(shí)這種原料藥沒(méi)有包括在歐洲藥典或任何一個(gè)成 員國(guó)的藥典之中； -已過(guò)專利愛(ài)護(hù)期的原料藥，同時(shí)這種原料藥沒(méi)有包括在歐洲藥典或任何

8、一個(gè)成員國(guó)的藥典之中； -包括在歐洲藥典或任何一個(gè)成員國(guó)的藥典之中的原料藥，當(dāng)這種原料藥使用一個(gè)可能留下藥典專論沒(méi)有提到的雜質(zhì)同時(shí)藥典專論不能足夠操縱其質(zhì)量的方法生產(chǎn)時(shí)。EDMF的變動(dòng)和更新 假如EDMF持有人需要對(duì)EDMF的公開(kāi)部分和保密部分做出變動(dòng)，則任何變動(dòng)均要向主管當(dāng)局或EMEA上報(bào)，并通知所有申請(qǐng)人。若僅是修改EDMF的保密部分，同時(shí)生產(chǎn)采納的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和雜質(zhì)范圍均沒(méi)有發(fā)生改變，修改信息只需提供給主管當(dāng)局；假如需要修改EDMF的公開(kāi)部分，此信息必須提供給其他申請(qǐng)人和使用此EDMF的藥品上市許可證的持有人，所有涉及到的申請(qǐng)人將通過(guò)適當(dāng)?shù)淖兏绦蛐薷乃麄兊纳鲜性S可證申請(qǐng)文檔。 EDMF持有

9、人應(yīng)對(duì)EDMF文件在現(xiàn)行的生產(chǎn)工藝，質(zhì)量操縱，技術(shù)進(jìn)展法規(guī)和科研要求方面保持內(nèi)容更新。假如沒(méi)有任何改變，在歐盟內(nèi)使用此EDMF的第一個(gè)五年后，EDMF持有人應(yīng)正式聲明EDMF文件的內(nèi)容仍然是不變和適用的，并提交一份更新的申請(qǐng)人或制劑生產(chǎn)廠家的名單。 EDMF的遞交程序：依照歐洲藥物治理檔案程序的要求，EDMF只能在遞交制劑藥品上市許可證申請(qǐng)時(shí)遞交，同時(shí)只有歐洲的制劑生產(chǎn)廠家及其授權(quán)的代表（如，進(jìn)口商）才能遞交EDMF。 遞交的EDMF應(yīng)包括兩個(gè)部分： -EDMF的申請(qǐng)人部分（即公開(kāi)部分）； -原料藥生產(chǎn)廠家（ASM）的限制部分（即保密部分）。 兩個(gè)部分要分開(kāi)遞交，因?yàn)樗幤飞鲜性S可證的申請(qǐng)人是不

10、能夠看到EDMF保密部分的。其中EDMF的公開(kāi)部分和保密部分組成的一個(gè)完整副本由原料藥生產(chǎn)廠家直接寄給歐洲的相關(guān)的評(píng)審機(jī)構(gòu)。公開(kāi)部分的一個(gè)副本由原料藥生產(chǎn)廠家提早寄給申請(qǐng)人，并由申請(qǐng)人將此部分包括在上市許可證的申請(qǐng)文件中。因此，EDMF程序僅適用于當(dāng)原料藥的生產(chǎn)廠家（ASM）不是藥品上市許可證申請(qǐng)人的情況。 假如歐洲的藥品評(píng)審機(jī)構(gòu)經(jīng)驗(yàn)證，證明遞交的EDMF申請(qǐng)文件是真實(shí)有效的，則給予藥品上市許可證的申請(qǐng)人一個(gè)EDMF登記號(hào)（Reference No.）。如此我們作為原料藥的生產(chǎn)廠家，就能夠?qū)⑽覀兊脑纤幃a(chǎn)品出口到歐洲，用于該制劑廠家的藥品生產(chǎn)。EDMF的評(píng)估：當(dāng)EDMF文件被提交后，歐洲各國(guó)的

11、主管當(dāng)局或歐洲藥物評(píng)審局（EMEA，European Agency for the Evaluation of Medicinal Product）會(huì)對(duì)EDMF的公開(kāi)部分和保密部分進(jìn)行評(píng)估并提問(wèn)。對(duì)EDMF公開(kāi)部分的提問(wèn)會(huì)寫(xiě)進(jìn)整個(gè)評(píng)估報(bào)告并轉(zhuǎn)給申請(qǐng)人，對(duì)EDMF保密部分的提問(wèn)則被包含在評(píng)估報(bào)告的保密附件內(nèi)直接轉(zhuǎn)給EDMF持有人（EDMF Holders），但主管當(dāng)局或EMEA會(huì)將上述情況連同所提問(wèn)題的性質(zhì)通知申請(qǐng)人。申請(qǐng)人負(fù)責(zé)EDMF持有人及時(shí)解答這些問(wèn)題。一旦因?yàn)檫@些針對(duì)保密部分的提問(wèn)和解答使得公開(kāi)部分內(nèi)容發(fā)生變動(dòng)，EDMF持有人將有責(zé)任向申請(qǐng)人提供更新的公開(kāi)部分的文件，并由申請(qǐng)人提供給評(píng)審

12、機(jī)構(gòu)。3、EDMF申報(bào)廠家需要提供的資料國(guó)內(nèi)原料藥廠家進(jìn)行EDMF申報(bào)，需提供如下資料：1、 工廠資料：工廠名稱、地址、聯(lián)系人姓名、聯(lián)系電話、傳真、電子郵件地址2 、產(chǎn)品名稱：國(guó)際非專利名(INN) 、藥典名稱(USP, EP, BP, JP等) 、化學(xué)名 、美國(guó)采納名稱(USAN) 、英國(guó)采納名稱 、化學(xué)文摘號(hào)。制劑相關(guān)資料(1)劑型 (2)制劑的含量規(guī)格 (3)給藥方式和建議講明。3 、產(chǎn)品：分子式、分子量、平面結(jié)構(gòu)式、立體結(jié)構(gòu)式。4 、產(chǎn)品性質(zhì)：性狀、溶解性、pH值、比旋光度、熔點(diǎn)(或沸點(diǎn))、多晶型性(假如有，需要分析其工藝形成、分離去除、質(zhì)量指標(biāo)、化驗(yàn)方法、性能特征(IR, UV, N

13、MR, MS)等) 、手性、異構(gòu)體、顆粒度、堆密度。 5、 產(chǎn)品要緊生產(chǎn)工廠名稱、 合同工廠名稱 合同實(shí)驗(yàn)室6、 工廠和車(chē)間介紹(1) 工廠概述 (2) 生產(chǎn)設(shè)施介紹(車(chē)間、潔凈精烘包、純化水系統(tǒng)、倉(cāng)庫(kù)等) (3) 車(chē)間要緊設(shè)備列表：a.設(shè)備名稱、b.型號(hào)、c.材質(zhì)、d.容量(體積或單位時(shí)刻生產(chǎn)量)、e.生產(chǎn)廠、f.數(shù)量、g.位置。(4) 車(chē)間和公用系統(tǒng)(純化水系統(tǒng)、空氣系統(tǒng)、空調(diào)系統(tǒng))的設(shè)備、儀器、儀表的維護(hù)和校驗(yàn)的治理規(guī)程(請(qǐng)?zhí)峁┫鄳?yīng)的SOP)。7、 QC實(shí)驗(yàn)室介紹：設(shè)施、人員8、 生產(chǎn)工藝和工藝操縱(1) 請(qǐng)給出工藝流程圖(包括合成、提取和精制、干燥、粉碎、混合、包裝)。(2) 請(qǐng)給出各

14、步合成過(guò)程的反應(yīng)流程圖(Reaction Diagram)。此即化學(xué)反應(yīng)方程式，需要包括反應(yīng)物、產(chǎn)物、中間體的名稱、分子式、分子量、重量，標(biāo)明溶劑、催化劑、試劑等。反應(yīng)物、產(chǎn)物、中間體等的結(jié)構(gòu)式和立體結(jié)構(gòu)。標(biāo)明反應(yīng)條件。(3) 請(qǐng)分不給出各步合成反應(yīng)、提取步驟、精制步驟和最后烘干、粉碎、混合和包裝：a. 工藝配方列表，包括物料名稱、物料編號(hào)、比例、批重量。b. 各步的生產(chǎn)批批量和收率(重量收率和摩爾收率)范圍。c. 混批的批量(即商業(yè)批批量)。(4) 生產(chǎn)工藝描述：敘述生產(chǎn)過(guò)程，包括原料，溶劑， 催化劑，試劑的數(shù)量，反映出商業(yè)生產(chǎn)的典型批量，關(guān)鍵步驟的鑒不，工藝操縱，設(shè)備和操作條件(例如溫度、

15、壓力、pH、時(shí)刻)。需要給出合成車(chē)間和潔凈車(chē)間的設(shè)備流程圖。(5) 請(qǐng)?jiān)斒霭b、標(biāo)簽粘貼規(guī)程。(6) 請(qǐng)列表表述關(guān)鍵工藝參數(shù)/步驟及其操縱范圍。需要講明選擇其為關(guān)鍵工藝參數(shù)/步驟的理由，以及其規(guī)定操縱范圍的合理性。(7) 請(qǐng)列表表述工藝的中間操縱。(8) 假如有兩條或兩條以上的工藝路線，應(yīng)該和要緊工藝一樣詳細(xì)的解釋和講明另一種工藝。(9) 請(qǐng)描述再加工(Reprocess即相同工藝的返工和Rework即不同工藝的重新處理)步驟。需要證明再加工步驟是合理的(即需要驗(yàn)證)。(10) 請(qǐng)規(guī)定關(guān)鍵中間體。并規(guī)定這些關(guān)鍵中間體的質(zhì)量指標(biāo)。給出關(guān)鍵中間體的分析方法(結(jié)合其質(zhì)量指標(biāo))。11 、成品的質(zhì)量指標(biāo)

16、(1) USP質(zhì)量指標(biāo)(最新版本)以及檢測(cè)方法(2) 工廠內(nèi)控質(zhì)量指標(biāo)以及檢測(cè)方法(3) 除藥典規(guī)定的指標(biāo)之外，還需包括：a. 總雜質(zhì)指標(biāo)b. 已知單雜指標(biāo)(基于10批以上的數(shù)據(jù)的計(jì)算) c. 未知單雜指標(biāo)，且最大未知單雜必需0.1% d. 殘留溶劑指標(biāo)。溶劑包括生產(chǎn)中使用到的溶劑、作為反應(yīng)物使用的有機(jī)溶劑、原料(特不是起始物料中的殘留溶劑)。每個(gè)殘留溶劑指標(biāo)分不基于10批以上的數(shù)據(jù)的計(jì)算。e. 顆粒度(包括未經(jīng)粉碎的產(chǎn)品；以及規(guī)定顆粒度產(chǎn)品) f. 堆積密度(包括未經(jīng)粉碎的產(chǎn)品；以及規(guī)定顆粒度產(chǎn)品)(4) 所有雜質(zhì)和潛在雜質(zhì)的結(jié)構(gòu)式。(5) 雜質(zhì)(HPLC)檢測(cè)方法的驗(yàn)證方案和報(bào)告 、含量(

17、HPLC)檢測(cè)方法的驗(yàn)證方案和報(bào)告、殘留溶劑(GC)檢測(cè)方法的驗(yàn)證方案和報(bào)告 (6) 用于穩(wěn)定性研究樣品檢測(cè)的雜質(zhì)(HPLC)和含量(HPLC)檢測(cè)方法的專屬性驗(yàn)證(用二極管陣列儀驗(yàn)證峰純度)。以便確定HPLC方法是能夠顯示產(chǎn)品的穩(wěn)定性的。這需要結(jié)合產(chǎn)品的強(qiáng)制降解試驗(yàn)(即破壞性試驗(yàn))進(jìn)行。(7) 三份連續(xù)批號(hào)的成品化驗(yàn)報(bào)告單復(fù)印件。(8) 請(qǐng)講明成品質(zhì)量指標(biāo)的每一項(xiàng)的依據(jù)、理由以及合理性。12 、物料操縱A(1) 所有原材料(包括原料、起始物料、試劑、溶劑、催化劑)列表，項(xiàng)目包括物料名稱、物料代碼(依照物料編碼系統(tǒng)SOP)、每個(gè)物料的合格的原料供應(yīng)商。(2) 分不提供所有原材料的質(zhì)量指標(biāo) (3

18、) 分不提供所有原材料的化驗(yàn)方法 (4) 提供所有原材料的化驗(yàn)報(bào)告單復(fù)印件各一份。(5) 請(qǐng)講明關(guān)鍵物料的指標(biāo)的合理性13 、物料操縱B(1) 請(qǐng)?zhí)峁┧邪b材料(內(nèi)包材和外包材)列表，項(xiàng)目包括物料名稱、物料代碼(依照物料編碼系統(tǒng)SOP)、每個(gè)物料的合格的原料供應(yīng)商。(2) 所有包裝材料的質(zhì)量指標(biāo) (3) 所有包裝材料的化驗(yàn)方法 (4) 所有包裝材料的化驗(yàn)報(bào)告單復(fù)印件各一份。(5) 內(nèi)包裝材料的紅外光譜圖復(fù)印件一份,且講明是LDPE或是HDPE。(6) 接觸產(chǎn)品的包材是食品級(jí)的證明或講明。15 、物料操縱D(1) 關(guān)鍵中間體列表(包括使用到的回收溶劑) (2) 各個(gè)關(guān)鍵中間體的質(zhì)量指標(biāo) (3)

19、 各個(gè)關(guān)鍵中間體的化驗(yàn)方法 (4) 各個(gè)關(guān)鍵中間體的化驗(yàn)報(bào)告單復(fù)印件16 、關(guān)鍵中間操縱(1) 列表表示關(guān)鍵中間步驟、各步驟的參數(shù)或質(zhì)量指標(biāo)范圍、相應(yīng)的檢測(cè)/化驗(yàn)方法。(2) 規(guī)定這些關(guān)鍵中間步驟的合理性 (3) 關(guān)鍵中間步驟的參數(shù)或質(zhì)量指標(biāo)范圍的合理性17、 請(qǐng)?zhí)峁┕に囼?yàn)證方案和報(bào)告。18 、請(qǐng)?zhí)峁┕に囬_(kāi)發(fā)、改進(jìn)的報(bào)告。特不是最近(后)一次的工藝變更。這些變更包括：生產(chǎn)工藝(參數(shù))、設(shè)備、生產(chǎn)車(chē)間、生產(chǎn)地點(diǎn)、原材料、包裝材料、原材料和包裝材料和供應(yīng)商、穩(wěn)定性研究等。并請(qǐng)列表顯示變更前后的關(guān)鍵工藝參數(shù)指標(biāo)(范圍)的比較。19、 結(jié)構(gòu)確認(rèn)：請(qǐng)?zhí)峁┠骋慌a(chǎn)品和EP標(biāo)準(zhǔn)品的以下圖譜和相應(yīng)的解析(結(jié)構(gòu)

20、分析)：(1) 紅外光譜(IR) (2) 紫外掃描圖譜(UV)(3) 質(zhì)譜(MS) (4) 核磁共振氫譜(1H-NMR)(5) 核磁共振碳譜(13C-NMR) (6) 差熱分析(DSC)(7) X-光衍射圖譜 (8) 元素分析(樣品和理論值)(9) 晶體顯微照片(未經(jīng)粉碎的樣品以及USP標(biāo)準(zhǔn)品) (10) 結(jié)構(gòu)解析報(bào)告20 、雜質(zhì)分析：(1) 所有潛在的已知的有機(jī)雜質(zhì)的名稱(中英文)、分子式、結(jié)構(gòu)式、分子量、來(lái)源(比如起始物料、其他原料、中間體、副產(chǎn)物、降解產(chǎn)物、同分異構(gòu)體、手性異構(gòu)體、不同晶型等)、去除方式、質(zhì)量指標(biāo)(每個(gè)已知雜質(zhì)、最大未知單雜以及總雜質(zhì))。需要結(jié)合長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn)、加速穩(wěn)定性

21、試驗(yàn)、破壞性試驗(yàn)、HPLC方法驗(yàn)證結(jié)合分析。(2) 所有潛在的殘留溶劑的名稱(中英文)、分子式、結(jié)構(gòu)式、分子量、來(lái)源(比如起始物料、其他原料、副產(chǎn)物等)、去除方式、質(zhì)量指標(biāo)。(3) 所有潛在的無(wú)機(jī)雜質(zhì)的來(lái)源、去除(如結(jié)晶、離子交換、活性炭吸附等)以及質(zhì)量指標(biāo)。(4) 分析所有雜質(zhì)指標(biāo)的合理性。21 、成品的批分析，統(tǒng)計(jì)10-20批的含量、雜質(zhì)(單雜、總雜)、殘留溶劑、干燥失重等指標(biāo)。并附3批化驗(yàn)報(bào)告單以及相應(yīng)批次的批分析原始記錄。22、 標(biāo)準(zhǔn)品:：(1) 講明日常檢驗(yàn)所用的標(biāo)準(zhǔn)品來(lái)源 (2) 假如使用的是“自備的工作標(biāo)準(zhǔn)品”或“中國(guó)藥品生物制品檢定所標(biāo)準(zhǔn)品”作為工作標(biāo)準(zhǔn)品，需要提供其來(lái)源，以及

22、合成工藝等。23 、包裝：(1) 請(qǐng)?zhí)峁┊a(chǎn)品的包裝規(guī)程，以及相應(yīng)的內(nèi)外包材的工程圖(標(biāo)明尺寸)。(2) (USP產(chǎn)品的)標(biāo)簽格式。(3) 講明選擇這類(lèi)包材的理由：如防潮性、避光性、耐熱性、承重、撞擊等等。24、 穩(wěn)定性研究：(1) 加速和長(zhǎng)期穩(wěn)定性研究方案(SOP)，包括穩(wěn)定性留樣批次的規(guī)定、研究條件(符合ICH指南Q1A) (2) 有關(guān)批次的長(zhǎng)期(至少2年)和加速穩(wěn)定性(至少6個(gè)月)研究結(jié)果匯總表。(3) 建議穩(wěn)定性樣品的檢測(cè)至少包括：含量、雜質(zhì)(單雜和總雜)、干燥失重、熔點(diǎn)、比旋光度、溶液pH值等，不需要檢測(cè)殘留溶劑、鑒不等項(xiàng)目。偏差值不能夠超過(guò)成品指標(biāo)的5%(相對(duì)差值)。(4) 穩(wěn)定性樣

23、品的含量和雜質(zhì)分析，至少有一種是HPLC方法，且該方法是通過(guò)驗(yàn)證、證明是能夠顯示穩(wěn)定性的(峰純度驗(yàn)證)。(5) 破壞性(強(qiáng)制降解：酸、堿、高溫、高濕、強(qiáng)光、氧化劑等)試驗(yàn)的條件和結(jié)果統(tǒng)計(jì)；附相關(guān)圖譜。(6) 依照以上結(jié)果，得出的產(chǎn)品有效期(或重新化驗(yàn)周期)。(7) 假如提交文件時(shí)沒(méi)有達(dá)到(2)中的時(shí)刻規(guī)定，需要承諾接著進(jìn)行試驗(yàn)，當(dāng)有結(jié)果時(shí)，提交相關(guān)部門(mén)。4、EDMF文件模板目錄1. 活性成分 31.1 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)與常規(guī)檢驗(yàn) 51.1.1 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 61.1.2 常規(guī)檢驗(yàn) 71.2 科學(xué)資料 81.2.1 命名 91.2.2 產(chǎn)品描述 91.2.3 生產(chǎn)方法 9 生產(chǎn)廠商和地址 9 合成路線 (含

24、生產(chǎn)流程圖) 10 生產(chǎn)過(guò)程簡(jiǎn)介 12.1 工序名稱 121.2.5 進(jìn)展化學(xué)： 13 對(duì)比品 13 潛在異構(gòu)體 13化學(xué)機(jī)構(gòu)證明 14.1 紅外光譜分析 14.2 紫外汲取光譜 17.3 核磁共振(NMR) 20.4 質(zhì)譜 25.5 差熱分析與X-射線衍射 28.6 元素分析 35.7 物理化學(xué)性質(zhì) 361.2.6 雜質(zhì) 37 殘留溶劑 37 固體雜質(zhì)結(jié)構(gòu)確認(rèn) 381.2.7 批分析 392.穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù) 452.1 分析方法 462.2 結(jié)論 462.3 長(zhǎng)期實(shí)驗(yàn)： 472.4 加速實(shí)驗(yàn)： 482.5 阻礙因素實(shí)驗(yàn): 495、CTD文件介紹隨著由美國(guó)，歐洲和日本三方發(fā)起的國(guó)際協(xié)調(diào)會(huì)議（I

25、nternational Conference of Harmonization，簡(jiǎn)稱ICH）的進(jìn)程，在上述三個(gè)地區(qū)關(guān)于在人用藥申請(qǐng)注冊(cè)的技術(shù)要求方面差不多取得了相當(dāng)大的協(xié)調(diào)統(tǒng)一，但直到目前為止，各國(guó)關(guān)于注冊(cè)申請(qǐng)文件仍然沒(méi)有一個(gè)統(tǒng)一的格式。每個(gè)國(guó)家關(guān)于提交的技術(shù)報(bào)告的組織及文件中總結(jié)和表格的制作都有自己的要求。在日本，申請(qǐng)人必須預(yù)備一個(gè)概要來(lái)介紹技術(shù)方面的信息；在歐洲則必須提交專家報(bào)告和表格式的總結(jié)；而我們?cè)诘谝黄诘慕榻B中了解到美國(guó)FDA關(guān)于新藥申請(qǐng)的格式和內(nèi)容也有自己的指南。為解決這些問(wèn)題，ICH決定采納統(tǒng)一的格式來(lái)規(guī)范各個(gè)地區(qū)的注冊(cè)申請(qǐng)，并在2003年7月起首先在歐洲實(shí)行。這確實(shí)是我們下面

26、要向大伙兒介紹的常規(guī)技術(shù)文件（CTD）。CTD文件是國(guó)際公認(rèn)的文件編寫(xiě)格式，用來(lái)制作一個(gè)向藥品注冊(cè)機(jī)構(gòu)遞交的結(jié)構(gòu)完善的注冊(cè)申請(qǐng)文件，共由五個(gè)模塊組成，模塊1是地區(qū)特異性的，模塊2、3、4和5在各個(gè)地區(qū)是統(tǒng)一的。 模塊1：行政信息和法規(guī)信息 本模塊包括那些對(duì)各地區(qū)專門(mén)的文件，例如申請(qǐng)表或在各地區(qū)被建議使用的標(biāo)簽，其內(nèi)容和格式能夠由每個(gè)地區(qū)的相關(guān)注冊(cè)機(jī)構(gòu)來(lái)指定。 模塊2：CTD文件概述 本模塊是對(duì)藥物質(zhì)量，非臨床和臨床實(shí)驗(yàn)方面內(nèi)容的高度總結(jié)概括，必須由合格的和有經(jīng)驗(yàn)的專家來(lái)?yè)?dān)任文件編寫(xiě)工作。模塊3：質(zhì)量部分 文件提供藥物在化學(xué)、制劑和生物學(xué)方面的內(nèi)容。 模塊4：非臨床研究報(bào)告 文件提供原料藥和制劑

27、在毒理學(xué)和藥理學(xué)試驗(yàn)方面的內(nèi)容。 模塊5：臨床研究報(bào)告 文件提供制劑在臨床試驗(yàn)方面的內(nèi)容。在CTD文件中，需要我們?cè)纤帍S家提交的只是在模塊2整體質(zhì)量概述（The Quality Overall Summary，即QOS）部分和模塊3質(zhì)量（Quality）部分中涉及原料藥的化學(xué)性質(zhì)、生產(chǎn)工藝和質(zhì)量操縱等方面的差不多數(shù)據(jù)和資料。在整體質(zhì)量概述中原料藥廠家提供的資料應(yīng)該能夠使質(zhì)量評(píng)審委員對(duì)模塊3的相關(guān)內(nèi)容有一個(gè)大致的了解。 EDMF文件是原料藥的質(zhì)量數(shù)據(jù)，在CTD格式中僅屬于模塊3的原料部分（3.2.S）所涉及的化學(xué)性質(zhì)、生產(chǎn)工藝和質(zhì)量操縱等方面的差不多數(shù)據(jù)和資料，包括以下章節(jié)：3.2.S.1 一般性信息3.2.S.2 生產(chǎn)3.2.S.3 特征3.2.S.4 藥用物質(zhì)的操縱3.2.S.5 參照標(biāo)準(zhǔn)品或參比物質(zhì) 3.2.S.6 包裝密封系統(tǒng)3.2.S.7 穩(wěn)定性在提交CTD文件時(shí)，同樣為了愛(ài)護(hù)原料藥生產(chǎn)廠家的技術(shù)機(jī)密而需要由申請(qǐng)人配合原料藥生產(chǎn)廠家的負(fù)責(zé)人單獨(dú)提交一份符合歐洲CTD格式的保密文件，以確保所有注冊(cè)申請(qǐng)要求的相關(guān)資料直接提供給有關(guān)當(dāng)局，那個(gè)保密文件包括模塊3中關(guān)于生產(chǎn)工藝的詳細(xì)描述，生產(chǎn)過(guò)程的質(zhì)量操縱，工藝驗(yàn)證和數(shù)據(jù)評(píng)價(jià)的內(nèi)容。此外，還需要單獨(dú)提供一個(gè)整體質(zhì)量概述，其內(nèi)容不在藥品上市許可申請(qǐng)各部分內(nèi)。整個(gè)保密文件必須符合C