CEP認證與COS認證簡述

1、 HYPERLINK / 1、CEP認證與COS認證介紹CEP認證與COS認證等同，均代表歐洲藥典適應(yīng)性證書，即certificate of suitability to monograph of European Pharmacopoeia。1998年，依照公眾健康委員會決議（AP-CSP（99）4號），由“歐洲藥品質(zhì)量治理局”（EDQM），關(guān)于差不多收載到歐洲藥典（EP）的原料藥啟動了一個獨立的質(zhì)量評價程序，即“歐洲藥典適用性認證”（Certification of Suitability to Monograph of European Pharmacopoeia,早期簡稱COS，現(xiàn)稱C

2、EP），關(guān)于通過認證的原料藥，將授予一個“歐洲藥典適用性證書”，即CEP證書。假如擬上市的藥品中使用的原料藥已獲得CEP，上市許可申請（MAA）可直接使用該證書，審評當局不再對原料藥的質(zhì)量進行評價。COS認證目的是考察歐洲藥典是否能夠有效地操縱進口藥品的質(zhì)量，這是中國的原料藥合法地被歐盟的最終用戶使用的另一種注冊方式。這種注冊途徑的優(yōu)點是不依靠于最終用戶，能夠由原料藥生產(chǎn)廠商獨立地提出申請。中國的原料藥生產(chǎn)廠商能夠向歐盟藥品質(zhì)量指導(dǎo)委員會（EDQM）提交產(chǎn)品的COS認證文件（COS Dossier），申請CEP證書，同時生產(chǎn)廠商必須要承諾產(chǎn)品生產(chǎn)的質(zhì)量治理嚴格遵循GMP標準，在文件審查和可能的

3、現(xiàn)場考察通過之后，EDQM會向原料藥品的生產(chǎn)廠商頒COS認證是否要GMP檢查？ 1999年，在EDQM制訂的COS認證指南中提出：原料藥生產(chǎn)企業(yè)在COS認證的申請文件中必須附加兩封承諾信，一封信承諾其申報的原料藥是按照國際GMP規(guī)范（ICH Q7A）進行生產(chǎn)的，另一封信要求承諾同意歐洲GMP檢查機構(gòu)的官員進行現(xiàn)場檢查。自2000年開始中國部分COS認證的申請廠家受到了來自歐洲的GMP檢查，同時檢查的頻率正在逐年提高。隨著美國、歐盟和日本三方在藥品注冊程序和法規(guī)上的相互協(xié)調(diào)，歐盟在進口的原料藥注冊中逐步接近美國FDA的偏重現(xiàn)場GMP檢查的方法，今后有可能對每一家提出COS認證的生產(chǎn)廠家進行現(xiàn)場的

4、GMP檢查。COS認證過程對企業(yè)是有積極意義的，會使企業(yè)的GMP治理達到國際水平，而且隨著美、歐、日三方協(xié)調(diào)的進一步進展，通過歐盟的GMP檢查和COS認證最終有可能直接進入美國和日本市場，至少會使美國FDA的注冊變得更為容易。因此，盡管目前EDQM還沒有對COS認證的申請人全部進行GMP檢查，但中國的原料藥生產(chǎn)廠家在提出COS認證申請的同時，應(yīng)當為歐盟GMP檢查做好充分的預(yù)備。假如企業(yè)認為自己的GMP治理水平差不多十分完善，甚至應(yīng)當主動請求EDQM來做GMP現(xiàn)場檢查，以取得歐洲GMP檢查的認可。國外的制藥企業(yè)主動請求GMP檢查機構(gòu)來做現(xiàn)場檢查是專門常見的。歐盟GMP現(xiàn)場檢查的依據(jù)是國際原料藥G

5、MP指導(dǎo)規(guī)范（ICH Q7A），此規(guī)范是ICH指導(dǎo)委員會推舉歐洲共同體、日本和美國的藥政部門共同采取的原料藥生產(chǎn)的GMP標準。歐洲委員會于2001年7月18日公布公告，關(guān)于制藥過程中的活性物質(zhì)的GMP執(zhí)行ICH Q7A標準，同時納入了歐盟GMP標準（Eudralex Volume 4）的附件18之中。2、歐洲EDMF文件簡介按照歐洲共同體的相關(guān)法規(guī)，歐盟成員國以外的國家生產(chǎn)的原料藥，要想進入歐洲市場，用于歐洲的藥物制劑生產(chǎn),需要提交和登記歐洲藥物治理檔案(EDMF，European Drug Master File)或歐洲藥典適用性證書（COS ，又稱CEP，Certificate of Su

6、itability to Monographs of the European Pharmacopoeia）歐洲藥物治理檔案（EDMF，即 European Drug Master File）是藥品制劑的制造商為取得上市許可而必須向注冊當局提交的關(guān)于在制劑產(chǎn)品中所使用的原料藥的差不多情況的支持性技術(shù)文件。它的申請必須與使用該原料藥的制劑的上市許可申請同時進行。當原料藥物的生產(chǎn)廠家（ASM，即 The Active Substance Manufacturer）不是藥品制劑上市許可證的申請人時，也確實是講當制劑生產(chǎn)廠家使用其它廠家生產(chǎn)的原料藥物生產(chǎn)制劑時，為了愛護原料藥物的生產(chǎn)及質(zhì)量治理等方面有

7、價值的技術(shù)機密而由原料藥物的生產(chǎn)廠家提交給歐洲官方機構(gòu)的文件。分為公開部分和保密部分。與美國FDA的DMF涵概藥品生產(chǎn)的全過程CMC（Chemistry, Manufacturing and Control）不同，歐洲D(zhuǎn)MF則要緊強調(diào)第一個C，即Chemistry。具體的講，EDMF 的要緊內(nèi)容是藥物及其相關(guān)雜質(zhì)的化學(xué)，包括化學(xué)結(jié)構(gòu)及結(jié)構(gòu)解析、化學(xué)性質(zhì)、雜質(zhì)及其限度、雜質(zhì)檢查等等。EDMF的適用范圍 ：EDMF適用于以下三類原料藥的申請： -仍由專利愛護的新的原料藥，同時這種原料藥沒有包括在歐洲藥典或任何一個成 員國的藥典之中； -已過專利愛護期的原料藥，同時這種原料藥沒有包括在歐洲藥典或任何

8、一個成員國的藥典之中； -包括在歐洲藥典或任何一個成員國的藥典之中的原料藥，當這種原料藥使用一個可能留下藥典專論沒有提到的雜質(zhì)同時藥典專論不能足夠操縱其質(zhì)量的方法生產(chǎn)時。EDMF的變動和更新 假如EDMF持有人需要對EDMF的公開部分和保密部分做出變動，則任何變動均要向主管當局或EMEA上報，并通知所有申請人。若僅是修改EDMF的保密部分，同時生產(chǎn)采納的質(zhì)量標準和雜質(zhì)范圍均沒有發(fā)生改變，修改信息只需提供給主管當局；假如需要修改EDMF的公開部分，此信息必須提供給其他申請人和使用此EDMF的藥品上市許可證的持有人，所有涉及到的申請人將通過適當?shù)淖兏绦蛐薷乃麄兊纳鲜性S可證申請文檔。 EDMF持有

9、人應(yīng)對EDMF文件在現(xiàn)行的生產(chǎn)工藝，質(zhì)量操縱，技術(shù)進展法規(guī)和科研要求方面保持內(nèi)容更新。假如沒有任何改變，在歐盟內(nèi)使用此EDMF的第一個五年后，EDMF持有人應(yīng)正式聲明EDMF文件的內(nèi)容仍然是不變和適用的，并提交一份更新的申請人或制劑生產(chǎn)廠家的名單。 EDMF的遞交程序：依照歐洲藥物治理檔案程序的要求，EDMF只能在遞交制劑藥品上市許可證申請時遞交，同時只有歐洲的制劑生產(chǎn)廠家及其授權(quán)的代表（如，進口商）才能遞交EDMF。 遞交的EDMF應(yīng)包括兩個部分： -EDMF的申請人部分（即公開部分）； -原料藥生產(chǎn)廠家（ASM）的限制部分（即保密部分）。 兩個部分要分開遞交，因為藥品上市許可證的申請人是不

10、能夠看到EDMF保密部分的。其中EDMF的公開部分和保密部分組成的一個完整副本由原料藥生產(chǎn)廠家直接寄給歐洲的相關(guān)的評審機構(gòu)。公開部分的一個副本由原料藥生產(chǎn)廠家提早寄給申請人，并由申請人將此部分包括在上市許可證的申請文件中。因此，EDMF程序僅適用于當原料藥的生產(chǎn)廠家（ASM）不是藥品上市許可證申請人的情況。 假如歐洲的藥品評審機構(gòu)經(jīng)驗證，證明遞交的EDMF申請文件是真實有效的，則給予藥品上市許可證的申請人一個EDMF登記號（Reference No.）。如此我們作為原料藥的生產(chǎn)廠家，就能夠?qū)⑽覀兊脑纤幃a(chǎn)品出口到歐洲，用于該制劑廠家的藥品生產(chǎn)。EDMF的評估：當EDMF文件被提交后，歐洲各國的

11、主管當局或歐洲藥物評審局（EMEA，European Agency for the Evaluation of Medicinal Product）會對EDMF的公開部分和保密部分進行評估并提問。對EDMF公開部分的提問會寫進整個評估報告并轉(zhuǎn)給申請人，對EDMF保密部分的提問則被包含在評估報告的保密附件內(nèi)直接轉(zhuǎn)給EDMF持有人（EDMF Holders），但主管當局或EMEA會將上述情況連同所提問題的性質(zhì)通知申請人。申請人負責(zé)EDMF持有人及時解答這些問題。一旦因為這些針對保密部分的提問和解答使得公開部分內(nèi)容發(fā)生變動，EDMF持有人將有責(zé)任向申請人提供更新的公開部分的文件，并由申請人提供給評審

12、機構(gòu)。3、EDMF申報廠家需要提供的資料國內(nèi)原料藥廠家進行EDMF申報，需提供如下資料：1、 工廠資料：工廠名稱、地址、聯(lián)系人姓名、聯(lián)系電話、傳真、電子郵件地址2 、產(chǎn)品名稱：國際非專利名(INN) 、藥典名稱(USP, EP, BP, JP等) 、化學(xué)名 、美國采納名稱(USAN) 、英國采納名稱 、化學(xué)文摘號。制劑相關(guān)資料(1)劑型 (2)制劑的含量規(guī)格 (3)給藥方式和建議講明。3 、產(chǎn)品：分子式、分子量、平面結(jié)構(gòu)式、立體結(jié)構(gòu)式。4 、產(chǎn)品性質(zhì)：性狀、溶解性、pH值、比旋光度、熔點(或沸點)、多晶型性(假如有，需要分析其工藝形成、分離去除、質(zhì)量指標、化驗方法、性能特征(IR, UV, N

13、MR, MS)等) 、手性、異構(gòu)體、顆粒度、堆密度。 5、 產(chǎn)品要緊生產(chǎn)工廠名稱、 合同工廠名稱 合同實驗室6、 工廠和車間介紹(1) 工廠概述 (2) 生產(chǎn)設(shè)施介紹(車間、潔凈精烘包、純化水系統(tǒng)、倉庫等) (3) 車間要緊設(shè)備列表：a.設(shè)備名稱、b.型號、c.材質(zhì)、d.容量(體積或單位時刻生產(chǎn)量)、e.生產(chǎn)廠、f.數(shù)量、g.位置。(4) 車間和公用系統(tǒng)(純化水系統(tǒng)、空氣系統(tǒng)、空調(diào)系統(tǒng))的設(shè)備、儀器、儀表的維護和校驗的治理規(guī)程(請?zhí)峁┫鄳?yīng)的SOP)。7、 QC實驗室介紹：設(shè)施、人員8、 生產(chǎn)工藝和工藝操縱(1) 請給出工藝流程圖(包括合成、提取和精制、干燥、粉碎、混合、包裝)。(2) 請給出各

14、步合成過程的反應(yīng)流程圖(Reaction Diagram)。此即化學(xué)反應(yīng)方程式，需要包括反應(yīng)物、產(chǎn)物、中間體的名稱、分子式、分子量、重量，標明溶劑、催化劑、試劑等。反應(yīng)物、產(chǎn)物、中間體等的結(jié)構(gòu)式和立體結(jié)構(gòu)。標明反應(yīng)條件。(3) 請分不給出各步合成反應(yīng)、提取步驟、精制步驟和最后烘干、粉碎、混合和包裝：a. 工藝配方列表，包括物料名稱、物料編號、比例、批重量。b. 各步的生產(chǎn)批批量和收率(重量收率和摩爾收率)范圍。c. 混批的批量(即商業(yè)批批量)。(4) 生產(chǎn)工藝描述：敘述生產(chǎn)過程，包括原料，溶劑， 催化劑，試劑的數(shù)量，反映出商業(yè)生產(chǎn)的典型批量，關(guān)鍵步驟的鑒不，工藝操縱，設(shè)備和操作條件(例如溫度、

15、壓力、pH、時刻)。需要給出合成車間和潔凈車間的設(shè)備流程圖。(5) 請詳述包裝、標簽粘貼規(guī)程。(6) 請列表表述關(guān)鍵工藝參數(shù)/步驟及其操縱范圍。需要講明選擇其為關(guān)鍵工藝參數(shù)/步驟的理由，以及其規(guī)定操縱范圍的合理性。(7) 請列表表述工藝的中間操縱。(8) 假如有兩條或兩條以上的工藝路線，應(yīng)該和要緊工藝一樣詳細的解釋和講明另一種工藝。(9) 請描述再加工(Reprocess即相同工藝的返工和Rework即不同工藝的重新處理)步驟。需要證明再加工步驟是合理的(即需要驗證)。(10) 請規(guī)定關(guān)鍵中間體。并規(guī)定這些關(guān)鍵中間體的質(zhì)量指標。給出關(guān)鍵中間體的分析方法(結(jié)合其質(zhì)量指標)。11 、成品的質(zhì)量指標

16、(1) USP質(zhì)量指標(最新版本)以及檢測方法(2) 工廠內(nèi)控質(zhì)量指標以及檢測方法(3) 除藥典規(guī)定的指標之外，還需包括：a. 總雜質(zhì)指標b. 已知單雜指標(基于10批以上的數(shù)據(jù)的計算) c. 未知單雜指標，且最大未知單雜必需0.1% d. 殘留溶劑指標。溶劑包括生產(chǎn)中使用到的溶劑、作為反應(yīng)物使用的有機溶劑、原料(特不是起始物料中的殘留溶劑)。每個殘留溶劑指標分不基于10批以上的數(shù)據(jù)的計算。e. 顆粒度(包括未經(jīng)粉碎的產(chǎn)品；以及規(guī)定顆粒度產(chǎn)品) f. 堆積密度(包括未經(jīng)粉碎的產(chǎn)品；以及規(guī)定顆粒度產(chǎn)品)(4) 所有雜質(zhì)和潛在雜質(zhì)的結(jié)構(gòu)式。(5) 雜質(zhì)(HPLC)檢測方法的驗證方案和報告 、含量(

17、HPLC)檢測方法的驗證方案和報告、殘留溶劑(GC)檢測方法的驗證方案和報告 (6) 用于穩(wěn)定性研究樣品檢測的雜質(zhì)(HPLC)和含量(HPLC)檢測方法的專屬性驗證(用二極管陣列儀驗證峰純度)。以便確定HPLC方法是能夠顯示產(chǎn)品的穩(wěn)定性的。這需要結(jié)合產(chǎn)品的強制降解試驗(即破壞性試驗)進行。(7) 三份連續(xù)批號的成品化驗報告單復(fù)印件。(8) 請講明成品質(zhì)量指標的每一項的依據(jù)、理由以及合理性。12 、物料操縱A(1) 所有原材料(包括原料、起始物料、試劑、溶劑、催化劑)列表，項目包括物料名稱、物料代碼(依照物料編碼系統(tǒng)SOP)、每個物料的合格的原料供應(yīng)商。(2) 分不提供所有原材料的質(zhì)量指標 (3

18、) 分不提供所有原材料的化驗方法 (4) 提供所有原材料的化驗報告單復(fù)印件各一份。(5) 請講明關(guān)鍵物料的指標的合理性13 、物料操縱B(1) 請?zhí)峁┧邪b材料(內(nèi)包材和外包材)列表，項目包括物料名稱、物料代碼(依照物料編碼系統(tǒng)SOP)、每個物料的合格的原料供應(yīng)商。(2) 所有包裝材料的質(zhì)量指標 (3) 所有包裝材料的化驗方法 (4) 所有包裝材料的化驗報告單復(fù)印件各一份。(5) 內(nèi)包裝材料的紅外光譜圖復(fù)印件一份,且講明是LDPE或是HDPE。(6) 接觸產(chǎn)品的包材是食品級的證明或講明。15 、物料操縱D(1) 關(guān)鍵中間體列表(包括使用到的回收溶劑) (2) 各個關(guān)鍵中間體的質(zhì)量指標 (3)

19、 各個關(guān)鍵中間體的化驗方法 (4) 各個關(guān)鍵中間體的化驗報告單復(fù)印件16 、關(guān)鍵中間操縱(1) 列表表示關(guān)鍵中間步驟、各步驟的參數(shù)或質(zhì)量指標范圍、相應(yīng)的檢測/化驗方法。(2) 規(guī)定這些關(guān)鍵中間步驟的合理性 (3) 關(guān)鍵中間步驟的參數(shù)或質(zhì)量指標范圍的合理性17、 請?zhí)峁┕に囼炞C方案和報告。18 、請?zhí)峁┕に囬_發(fā)、改進的報告。特不是最近(后)一次的工藝變更。這些變更包括：生產(chǎn)工藝(參數(shù))、設(shè)備、生產(chǎn)車間、生產(chǎn)地點、原材料、包裝材料、原材料和包裝材料和供應(yīng)商、穩(wěn)定性研究等。并請列表顯示變更前后的關(guān)鍵工藝參數(shù)指標(范圍)的比較。19、 結(jié)構(gòu)確認：請?zhí)峁┠骋慌a(chǎn)品和EP標準品的以下圖譜和相應(yīng)的解析(結(jié)構(gòu)

20、分析)：(1) 紅外光譜(IR) (2) 紫外掃描圖譜(UV)(3) 質(zhì)譜(MS) (4) 核磁共振氫譜(1H-NMR)(5) 核磁共振碳譜(13C-NMR) (6) 差熱分析(DSC)(7) X-光衍射圖譜 (8) 元素分析(樣品和理論值)(9) 晶體顯微照片(未經(jīng)粉碎的樣品以及USP標準品) (10) 結(jié)構(gòu)解析報告20 、雜質(zhì)分析：(1) 所有潛在的已知的有機雜質(zhì)的名稱(中英文)、分子式、結(jié)構(gòu)式、分子量、來源(比如起始物料、其他原料、中間體、副產(chǎn)物、降解產(chǎn)物、同分異構(gòu)體、手性異構(gòu)體、不同晶型等)、去除方式、質(zhì)量指標(每個已知雜質(zhì)、最大未知單雜以及總雜質(zhì))。需要結(jié)合長期穩(wěn)定性試驗、加速穩(wěn)定性

21、試驗、破壞性試驗、HPLC方法驗證結(jié)合分析。(2) 所有潛在的殘留溶劑的名稱(中英文)、分子式、結(jié)構(gòu)式、分子量、來源(比如起始物料、其他原料、副產(chǎn)物等)、去除方式、質(zhì)量指標。(3) 所有潛在的無機雜質(zhì)的來源、去除(如結(jié)晶、離子交換、活性炭吸附等)以及質(zhì)量指標。(4) 分析所有雜質(zhì)指標的合理性。21 、成品的批分析，統(tǒng)計10-20批的含量、雜質(zhì)(單雜、總雜)、殘留溶劑、干燥失重等指標。并附3批化驗報告單以及相應(yīng)批次的批分析原始記錄。22、 標準品:：(1) 講明日常檢驗所用的標準品來源 (2) 假如使用的是“自備的工作標準品”或“中國藥品生物制品檢定所標準品”作為工作標準品，需要提供其來源，以及

22、合成工藝等。23 、包裝：(1) 請?zhí)峁┊a(chǎn)品的包裝規(guī)程，以及相應(yīng)的內(nèi)外包材的工程圖(標明尺寸)。(2) (USP產(chǎn)品的)標簽格式。(3) 講明選擇這類包材的理由：如防潮性、避光性、耐熱性、承重、撞擊等等。24、 穩(wěn)定性研究：(1) 加速和長期穩(wěn)定性研究方案(SOP)，包括穩(wěn)定性留樣批次的規(guī)定、研究條件(符合ICH指南Q1A) (2) 有關(guān)批次的長期(至少2年)和加速穩(wěn)定性(至少6個月)研究結(jié)果匯總表。(3) 建議穩(wěn)定性樣品的檢測至少包括：含量、雜質(zhì)(單雜和總雜)、干燥失重、熔點、比旋光度、溶液pH值等，不需要檢測殘留溶劑、鑒不等項目。偏差值不能夠超過成品指標的5%(相對差值)。(4) 穩(wěn)定性樣

23、品的含量和雜質(zhì)分析，至少有一種是HPLC方法，且該方法是通過驗證、證明是能夠顯示穩(wěn)定性的(峰純度驗證)。(5) 破壞性(強制降解：酸、堿、高溫、高濕、強光、氧化劑等)試驗的條件和結(jié)果統(tǒng)計；附相關(guān)圖譜。(6) 依照以上結(jié)果，得出的產(chǎn)品有效期(或重新化驗周期)。(7) 假如提交文件時沒有達到(2)中的時刻規(guī)定，需要承諾接著進行試驗，當有結(jié)果時，提交相關(guān)部門。4、EDMF文件模板目錄1. 活性成分 31.1 質(zhì)量標準與常規(guī)檢驗 51.1.1 質(zhì)量標準 61.1.2 常規(guī)檢驗 71.2 科學(xué)資料 81.2.1 命名 91.2.2 產(chǎn)品描述 91.2.3 生產(chǎn)方法 9 生產(chǎn)廠商和地址 9 合成路線 (含

24、生產(chǎn)流程圖) 10 生產(chǎn)過程簡介 12.1 工序名稱 121.2.5 進展化學(xué)： 13 對比品 13 潛在異構(gòu)體 13化學(xué)機構(gòu)證明 14.1 紅外光譜分析 14.2 紫外汲取光譜 17.3 核磁共振(NMR) 20.4 質(zhì)譜 25.5 差熱分析與X-射線衍射 28.6 元素分析 35.7 物理化學(xué)性質(zhì) 361.2.6 雜質(zhì) 37 殘留溶劑 37 固體雜質(zhì)結(jié)構(gòu)確認 381.2.7 批分析 392.穩(wěn)定性實驗數(shù)據(jù) 452.1 分析方法 462.2 結(jié)論 462.3 長期實驗： 472.4 加速實驗： 482.5 阻礙因素實驗: 495、CTD文件介紹隨著由美國，歐洲和日本三方發(fā)起的國際協(xié)調(diào)會議（I

25、nternational Conference of Harmonization，簡稱ICH）的進程，在上述三個地區(qū)關(guān)于在人用藥申請注冊的技術(shù)要求方面差不多取得了相當大的協(xié)調(diào)統(tǒng)一，但直到目前為止，各國關(guān)于注冊申請文件仍然沒有一個統(tǒng)一的格式。每個國家關(guān)于提交的技術(shù)報告的組織及文件中總結(jié)和表格的制作都有自己的要求。在日本，申請人必須預(yù)備一個概要來介紹技術(shù)方面的信息；在歐洲則必須提交專家報告和表格式的總結(jié)；而我們在第一期的介紹中了解到美國FDA關(guān)于新藥申請的格式和內(nèi)容也有自己的指南。為解決這些問題，ICH決定采納統(tǒng)一的格式來規(guī)范各個地區(qū)的注冊申請，并在2003年7月起首先在歐洲實行。這確實是我們下面

26、要向大伙兒介紹的常規(guī)技術(shù)文件（CTD）。CTD文件是國際公認的文件編寫格式，用來制作一個向藥品注冊機構(gòu)遞交的結(jié)構(gòu)完善的注冊申請文件，共由五個模塊組成，模塊1是地區(qū)特異性的，模塊2、3、4和5在各個地區(qū)是統(tǒng)一的。 模塊1：行政信息和法規(guī)信息 本模塊包括那些對各地區(qū)專門的文件，例如申請表或在各地區(qū)被建議使用的標簽，其內(nèi)容和格式能夠由每個地區(qū)的相關(guān)注冊機構(gòu)來指定。 模塊2：CTD文件概述 本模塊是對藥物質(zhì)量，非臨床和臨床實驗方面內(nèi)容的高度總結(jié)概括，必須由合格的和有經(jīng)驗的專家來擔(dān)任文件編寫工作。模塊3：質(zhì)量部分 文件提供藥物在化學(xué)、制劑和生物學(xué)方面的內(nèi)容。 模塊4：非臨床研究報告 文件提供原料藥和制劑

27、在毒理學(xué)和藥理學(xué)試驗方面的內(nèi)容。 模塊5：臨床研究報告 文件提供制劑在臨床試驗方面的內(nèi)容。在CTD文件中，需要我們原料藥廠家提交的只是在模塊2整體質(zhì)量概述（The Quality Overall Summary，即QOS）部分和模塊3質(zhì)量（Quality）部分中涉及原料藥的化學(xué)性質(zhì)、生產(chǎn)工藝和質(zhì)量操縱等方面的差不多數(shù)據(jù)和資料。在整體質(zhì)量概述中原料藥廠家提供的資料應(yīng)該能夠使質(zhì)量評審委員對模塊3的相關(guān)內(nèi)容有一個大致的了解。 EDMF文件是原料藥的質(zhì)量數(shù)據(jù)，在CTD格式中僅屬于模塊3的原料部分（3.2.S）所涉及的化學(xué)性質(zhì)、生產(chǎn)工藝和質(zhì)量操縱等方面的差不多數(shù)據(jù)和資料，包括以下章節(jié)：3.2.S.1 一般性信息3.2.S.2 生產(chǎn)3.2.S.3 特征3.2.S.4 藥用物質(zhì)的操縱3.2.S.5 參照標準品或參比物質(zhì) 3.2.S.6 包裝密封系統(tǒng)3.2.S.7 穩(wěn)定性在提交CTD文件時，同樣為了愛護原料藥生產(chǎn)廠家的技術(shù)機密而需要由申請人配合原料藥生產(chǎn)廠家的負責(zé)人單獨提交一份符合歐洲CTD格式的保密文件，以確保所有注冊申請要求的相關(guān)資料直接提供給有關(guān)當局，那個保密文件包括模塊3中關(guān)于生產(chǎn)工藝的詳細描述，生產(chǎn)過程的質(zhì)量操縱，工藝驗證和數(shù)據(jù)評價的內(nèi)容。此外，還需要單獨提供一個整體質(zhì)量概述，其內(nèi)容不在藥品上市許可申請各部分內(nèi)。整個保密文件必須符合C