模式識別受體課件

1、Pattern recognition receptors AND INFLAMMATION 炎癥是由各種因素引起的，如微生物感染、組織損傷和心肌梗死等。炎癥五個典型癥狀：紅，腫，熱，疼和組織功能的損失。炎癥反應是由炎性細胞因子如腫瘤壞死因子（TNF），白細胞介素（IL）1，和IL-6等引發(fā)。調(diào)節(jié)炎癥組織的細胞死亡，血管內(nèi)皮通透性的改變，募集血細胞到炎癥組織，誘導急性蛋白的生產(chǎn)。模式識別受體是主要由免疫系統(tǒng)細胞表達的、識別微生物特定分子結構即病原相關分子模式的免疫受體。病原相關分子模式一類或一群特定的微生物病原體（及其產(chǎn)物）共有的某些非特異性、高度保守的分子結構，可被固有免疫細胞所識別。如：L

2、PS、LTA、細菌DNA、病毒RNA/DNA。Pattern recognition receptors病原相關分子模式以及模式識別受體的定義模式識別受體的結構及定位模式識別受體的分類及其配體模式識別受體的信號轉導通路模式識別受體的激活與急慢性炎癥之間的關系模式識別受體的未來 TLRs的結構胞外區(qū)：LRRs區(qū)(富含亮氨酸重復序列區(qū)）胞內(nèi)區(qū)：TIR區(qū)（蛋白相互作用區(qū))細胞內(nèi)模式識別受體-Toll樣受體 (TLR3/7/8/9)（3，7,9在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜上） -NOD樣受體-RIG-1樣受體細胞表面模式識別受體 Toll樣受體 (TLR 1/2/4/5/6/10)TLR2 TLR2 TLR2主要識別細

3、菌和支原體的脂蛋白。TLR2識別他的配體通過形成含有TLR1和TLR6的異質(zhì)二聚體。1/2和6/2復合體識別不同的配體。在巨噬細胞和樹突狀細胞中刺激TLR2配體，如甘油三酯和脂蛋白，能誘導各種促炎細胞因子的產(chǎn)生（I型干擾素除外）。 TLR2在病毒感染的單核細胞中能誘導I型干擾素的產(chǎn)生，表明TLR2對不同配體的細胞反應的不同取決于細胞類型。 配體：脂蛋白 配體來源：革蘭陽性菌，病毒，真菌 定位：細胞表面 TLR10TLR10與TLR1和TLR6相關，原因是它們的序列相似。TLR10的配體和配體來源尚不明確。TLR4 TLR4識別高度保守病原相關分子模式，啟動一系列免疫反應，如抵抗病原體感染，增加

4、分泌炎性細胞因子等，引發(fā)了一系列針對病原體的特異性免疫反應?，F(xiàn)在證明的TLR4配體主要有：革蘭氏陰性菌分泌的脂多糖。TLR4介導免疫應答的信號轉導途徑可以分為兩種，一種是通過MyD88依賴性的，另一種不依賴于MyD88 。 TLR5識別細菌鞭毛蛋白。作為對鞭毛蛋白的反應，LPDCs（腸道樹突狀細胞）誘導B細胞分化為IgA的漿細胞和觸發(fā)T細胞分化為Th17和Th1細胞。 TLR 11 表達于小鼠，不在人體表達，與人的TLR5有很高的同源性。 配體：鞭毛蛋白 配體來源：細菌 定位：細胞表面TLR5 and TLR11TLR3 TLR3 Toll樣受體3(TLR3)作為病毒雙鏈RNA識別受體在機體抗

5、病毒天然免疫中發(fā)揮十分重要的作用，激活后誘導炎性因子和細胞因子的表達。TLR3識別配體后通過含TIR結構域的轉接蛋白(TRIF)途徑活化轉錄因子NF-B和干擾素調(diào)節(jié)因子3(IRF3),誘導炎癥細胞釋放炎癥因子并介導炎癥反應,同時誘導I型干擾素的釋放,介導免疫反應。 配體：雙鏈RNA,人工合成的dsRNA類似物PolyI:C 配體來源：病毒 定位：內(nèi)質(zhì)網(wǎng)TLR7/8 老鼠的TLR7以及人的TLR7/TLR8識別病毒的單鏈RNA（ssRNA）TLR信號轉導途徑MyD88依賴型信號轉導通路TRIF依賴型信號轉導通路MyD88 依賴性信號轉導途徑的基本過程是：配體與其他輔助因子作用下形成配體與輔助因子

6、復合體，與細胞膜上的受體TLR4結合，從而使TLR4胞內(nèi)段招募特異接頭蛋白MyD88,在信號介導分子腫瘤壞死因子相關因子6(TRAF6)的作用下激活IKKs復合體，使NF-B復合體磷酸化釋放NF-B入核，誘導下游一系列特異基因的表達TRIF依賴型信號傳導通路TLR4介導免疫應答的信號轉導途徑可以分為兩種，一種是通過MyD88依賴性的，另一種不依賴于MyD88而是TRIF（激活需要TRAM）配體:LPS,Lipoprotein受體:TLR接頭蛋白：TRIF蛋白激酶：TBK轉錄因子：NF-BMyD88信號轉導通路主要存在于TLR3和TLR4通路中，TLR3可以直接連接TRIF，TLR4則通過TRA

7、M作為橋梁連接TRIF。RIG-I 可以被RIG-I識別的病毒主要有副黏病毒科，如新城疫病毒、仙臺病毒、呼吸道合胞病毒、流感病毒。 MDA5主要識別小RNA病毒科如EMCV；以及冠狀病毒，如鼠肝炎病毒。RIG-I和MDA5還都可以識別登革熱病毒、新尼羅河病毒以及呼腸孤病毒。 RIG-I識別小于1kb的雙鏈RNA以及5端帶有三磷酸基團的RNA（包括單鏈和雙鏈RNA）。 含有5端三磷酸的雙鏈RNA被RIG-I識別后可以顯著促進I型干擾素的產(chǎn)生。化學合成的單鏈RNA不能被RIG-I識別，所以RIG-I的激活需要雙鏈RNA. 5端三磷酸尾巴并不是RIG-I識別的必要條件。MDA5主要識別大于2kb的雙

8、鏈RNA比如poly(I:C)。/模式識別受體中的RIG-I樣受體是細胞質(zhì)中一類RNA解旋酶，它們可以結合病原相關分子模式識別非自身的病毒RNA。被感染的細胞中，這種相互作用可以通過觸發(fā)RLRs以及下游信號分子的活化，最終導致I型干擾素的產(chǎn)生和炎性因子的產(chǎn)生，細胞做出抗病毒免疫應答。RLRs的信號轉導RIG-I可以被E3泛素化酶調(diào)節(jié)，TRIM25（tripartitemotifcontaining25）作為一個泛素連接酶可以與RIG-I結合，對其CARD結構域的K172賴氨酸殘基進行K63連接的泛素化修飾，促進RIG-I與MAVS的結合和信號通路的活化。LGP2在MDA5和RIG-I的病毒識別

9、過程中起著正向調(diào)控作用細胞質(zhì)DNA的識別細胞質(zhì)DNA的識別對DNA病毒感染后1型干擾素的產(chǎn)生非常重要。外源的和內(nèi)源的DNA可以通過胞內(nèi)的DNA感受器來啟動免疫應答。聚合酶3對IFN-的產(chǎn)生非常重要。雙鏈DNA胞質(zhì)中的DNA首先在RNA聚合酶3的作用下, 通過RIGI途徑來啟動免疫應答。RNA聚合酶還可以介導啟動子非依賴的Poly(dA：dT)的轉錄。研究表明RNA聚合酶3是胞質(zhì)dsDNA識別受體HMGB具有與DNA結合的能力，DAI能夠感知胞質(zhì)DNA并能夠調(diào)節(jié)I型干擾素的應答宿主抗DNA病毒信號通路中，STING引起下游TBK1激活DNA受體識別DNA后，將信號傳遞到內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上一個節(jié)點分子STI

10、NGNLR/CLR NOD2蛋白由3個不同的功能結構域組成:N端2個胱天蛋白酶募集區(qū)域（CARD）能夠募集下游效應信號分子，中央的核苷酸結合區(qū)（NOD）和C端富含亮氨酸的重復序列。 NOD2定位于胞漿，通過C端LRR域識別MDP配體參與胞內(nèi)菌的識別并誘導炎癥反應模式識別受體信號轉導調(diào)控 正常生理狀態(tài)下，機體存在著多種PRRs的調(diào)控機制，以維持免疫反應的平衡；機體既能適度活化TLR信號通路清除病原體，又防止TLR信號過度活化，以免發(fā)生過強的免疫反應，造成內(nèi)毒素休克和自身免疫性疾病(系統(tǒng)性紅斑狼瘡）等。 免疫細胞存在多層次的針對不同靶點的負向調(diào)控因子，可對TLR信號轉導的的開啟和傳導起到調(diào)控作用。

11、 （TLR7和TLR9參與自身免疫反應） 自體核酸與HMGB1、RNP、抗菌肽和抗體的核酸-蛋白質(zhì)復合物促進TLR7和TLR9誘導I型干擾素的產(chǎn)生。通過這些受體的免疫復合物的識別導致自身反應性B細胞的激活以及I型干擾素的生產(chǎn)，從而加劇了自身免疫性疾病的原因。綜合這些數(shù)據(jù)表明，核酸與TLRs作用引起的反應是由內(nèi)源性蛋白引起。PRRs的正反饋機制參與I型干擾素和細胞因子的產(chǎn)生，與自身免疫性疾病的發(fā)作有關。 模式識別受體的激活與急慢性炎癥之間的關系 PPRs參與各種炎癥反應和自身免疫疾病。TLR信號通路激活后導致急性炎癥發(fā)生。 NOD2在腸道免疫中具有重要作用，其基因突變會引起克隆氏病,這些突變會干擾NOD2識別配體的能力。（自噬相關基因ATG16L1基因突變也牽連的敏感性克羅恩病。）A20蛋白負調(diào)控TLR2和NOD1/NOD2下游NF-B的活性，缺少A20蛋白，小