多巴反應(yīng)性肌張力不全課件

1、多巴反應(yīng)性肌張力不全anDopa-responsive Dystonia, DRD 主要內(nèi)容0102030405概況臨床表現(xiàn)及輔助檢查基因及臨床表型診斷及鑒別診斷治療概況1976Segawa首次報(bào)道1996199819881993Nygaard正式命名為DRDNygaard確定DRD致病基因GCH1Furukawa發(fā)現(xiàn)TH基因?yàn)镈RD致病基因首次提出DRD-plus概念肌張力障礙晨輕暮重左旋多巴有效概況多巴反應(yīng)性肌張力不全(Dopa-responsive dystonia, DRD)是 以肌張力障礙為主要癥狀、具有晨輕暮重特點(diǎn)及多巴制劑 有戲劇性療效的一種疾病選擇性的黑質(zhì)紋狀體多巴胺能缺陷的遺

2、傳病，不伴有神經(jīng) 元的退變、脫失多巴合成途徑中相關(guān)基因變異 酶活性降低 多巴胺 生成減少 DRDDRD是一種可治的遺傳病，早期治療，預(yù)后良好J.Nat.Rev.Neurol.2015.11:141概況肌張力障礙帕金森病表現(xiàn)癥狀具有晨輕暮重特點(diǎn)小劑量多巴制劑有顯著療效臨床表現(xiàn)及輔助檢查臨床表現(xiàn)DRD肌張力障礙臨床表現(xiàn)及輔助檢查臨床表現(xiàn)DRD兒童期或青春期前起病(4-8歲多見)單側(cè)下肢肌張力障礙(步態(tài)異常、走路不穩(wěn)、下肢僵硬、足內(nèi)翻) 雙側(cè)肢體 頭頸部及軀干(斜頸、脊柱側(cè)彎)肌張力增高、腱反射亢進(jìn)、病理征陽性帕金森病癥狀癥狀具有晨輕暮重特點(diǎn)(67-80%)臨床表現(xiàn)及輔助檢查臨床表現(xiàn)DRD可見于疾病

3、早期或在其他癥狀出現(xiàn)后多年發(fā)生表現(xiàn)為肢體強(qiáng)直、運(yùn)動減少、震顫、前沖步態(tài)等在早晨或白天午睡后癥狀減輕或消失，上午后或運(yùn)動后加重隨年齡增大逐漸變得不明顯小劑量多巴制劑有顯著療效臨床表現(xiàn)及輔助檢查臨床表現(xiàn)DRD多巴制劑是所有DRD病人最有效的藥物一般從小劑量開始，多數(shù)在1周內(nèi)顯效，少數(shù)顯效緩慢，可逐漸增加劑量，癥狀約2-3月緩解臨床表現(xiàn)及輔助檢查臨床表現(xiàn)DRD-plus發(fā)病時間早，甚至在新生兒期起病嚴(yán)重的運(yùn)動性癥狀：吸吮困難、吞咽困難、嚴(yán)重肌張力低下非運(yùn)動性癥狀：驚厥(全面強(qiáng)直陣攣發(fā)作、肌陣攣發(fā)作)、精神運(yùn)動及智力發(fā)育遲緩、嗜睡、易激、反復(fù)非感染性高熱和瞼下垂Curr Neurol Neurosci

4、 Rep.2014.14:461臨床表現(xiàn)及輔助檢查臨床表現(xiàn)DRD-plusCurr Neurol Neurosci Rep.2014.14:461DRDDRD-plus起病年齡兒童期-青春期 嬰兒期肌張力障礙+/-帕金森病表現(xiàn)+/-+/-非運(yùn)動性癥狀-+系統(tǒng)性癥狀-+晨輕暮重癥狀+/-多巴反應(yīng)小劑量顯著療效部分有效，需增加劑量多巴誘導(dǎo)運(yùn)動障礙罕見可能出現(xiàn)JKMS.1997.12:269臨床表現(xiàn)及輔助檢查輔助檢查PET/SPECT頭顱CT/MRI正常用于鑒別DRD與青少年型帕金森(JPD)DRD患者正常非神經(jīng)退行性病變JPD患者異常神經(jīng)元脫失及萎縮臨床表現(xiàn)及輔助檢查輔助檢查CSF及血液代謝分析區(qū)

5、分DRD不同類型J.Nat.Rev.Neurol.2015.11:141臨床表現(xiàn)及輔助檢查輔助檢查苯丙氨酸負(fù)荷試驗(yàn)L-苯丙氨酸100mg/kg稀釋至100毫升1、2和4小時苯丙氨酸酪氨酸7.5TH缺陷所致DRD苯丙氨酸負(fù)荷試驗(yàn)為正常Pract Neurol.2015.0:1基因檢查臨床表現(xiàn)及輔助檢查輔助檢查J.Nat.Rev.Neurol.2015.11:141基因遺傳方式染色體編碼蛋白GCH1AD/AR14q22.1q22.2 三磷酸鳥苷環(huán)化水解酶THAR11p15.5酪氨酸羥化酶SPRAR2p14p12墨蝶呤還原酶PTSAR11q23.16-丙酮酰四氫蝶呤合成酶Pract Neurol.2

6、015.0:1Curr Neurol Neurosci Rep.2014.14:461三磷酸鳥苷環(huán)化水解酶1-DRD(GTPCH1-DRD)AD遺傳AR遺傳酪氨酸羥化酶-DRD(TH-DRD)墨蝶呤還原酶-DRD(SR-DRD)其他： PTS-DRD基因及臨床表型J.Nat.Rev.Neurol.2015.11:141Curr Neurol Neurosci Rep.2014.14:461基因及臨床表型J.Nat.Rev.Neurol.2015.11:141GTPCH1-DRD致病基因GCH1遺傳方式AD發(fā)病年齡2月-48歲，平均8.5歲起病部位下肢晨輕暮重顯著多巴療效小劑量即有顯著療效極少出

7、現(xiàn)多巴誘導(dǎo)的運(yùn)動障礙臨床癥狀肌張力障礙、帕金森病表現(xiàn)；下肢腱反射亢進(jìn)；脊柱側(cè)突；焦慮、抑郁及睡眠障礙；起病前運(yùn)動發(fā)育正?；蚣芭R床表型J.Nat.Rev.Neurol.2015.11:141GTPCH1-DRD(AD)Curr Neurol Neurosci Rep.2014.14:461基因及臨床表型J.Nat.Rev.Neurol.2015.11:141GTPCH1-DRD致病基因GCH1遺傳方式AR發(fā)病年齡6月起病部位下肢晨輕暮重有，但不顯著多巴療效有顯著療效，但常需大劑量臨床癥狀肌張力障礙、帕金森病表現(xiàn)；痙攣狀態(tài)；流涎；動眼危象；睡眠障礙及新生兒高苯丙氨酸血癥基因及臨床表型J.Nat.

8、Rev.Neurol.2015.11:141GTPCH1-DRD(AR)Curr Neurol Neurosci Rep.2014.14:461三磷酸鳥苷環(huán)化水解酶1-DRD(GTPCH1-DRD)AD遺傳AR遺傳酪氨酸羥化酶-DRD(TH-DRD)墨蝶呤還原酶-DRD(SR-DRD)其他： PTS-DRD、DYT14基因及臨床表型J.Nat.Rev.Neurol.2015.11:141Curr Neurol Neurosci Rep.2014.14:461基因及臨床表型J.Nat.Rev.Neurol.2015.11:141TH-DRD致病基因TH遺傳方式AR發(fā)病年齡生后數(shù)周-5歲起病部位下

9、肢晨輕暮重顯著多巴療效可改善癥狀，但起效緩慢或有部分療效常出現(xiàn)多巴誘導(dǎo)的運(yùn)動障礙臨床癥狀進(jìn)行性肌張力障礙；腦病癥狀；震顫；自主神經(jīng)癥狀；肌張力低下；瞼下垂；智力運(yùn)動障礙；高催乳素血癥基因及臨床表型J.Nat.Rev.Neurol.2015.11:141TH-DRDCurr Neurol Neurosci Rep.2014.14:461三磷酸鳥苷環(huán)化水解酶1-DRD(GTPCH1-DRD)AD遺傳AR遺傳酪氨酸羥化酶-DRD(TH-DRD)墨蝶呤還原酶-DRD(SR-DRD)其他： PTS-DRD、DYT14基因及臨床表型J.Nat.Rev.Neurol.2015.11:141Curr Neur

10、ol Neurosci Rep.2014.14:461基因及臨床表型J.Nat.Rev.Neurol.2015.11:141SR-DRD致病基因SPR遺傳方式AR發(fā)病年齡生后-6歲起病部位下肢及軀干晨輕暮重顯著多巴療效可改善癥狀，但常僅有部分療效可能出現(xiàn)多巴誘導(dǎo)的運(yùn)動障礙臨床癥狀肌張力低下；帕金森病表現(xiàn)；動眼危象(75%)；自主神經(jīng)癥狀；生長發(fā)育遲滯；小頭畸形；智力障礙；構(gòu)音障礙基因及臨床表型J.Nat.Rev.Neurol.2015.11:141SR-DRDCurr Neurol Neurosci Rep.2014.14:461三磷酸鳥苷環(huán)化水解酶1-DRD(GTPCH1-DRD)AD遺傳A

11、R遺傳酪氨酸羥化酶-DRD(TH-DRD)墨蝶呤還原酶-DRD(SR-DRD)其他： PTS-DRD、DYT14基因及臨床表型J.Nat.Rev.Neurol.2015.11:141Curr Neurol Neurosci Rep.2014.14:461基因及臨床表型J.Nat.Rev.Neurol.2015.11:141PTS-DRD致病基因PTS遺傳方式AR發(fā)病年齡生后-兒童期起病部位下肢晨輕暮重顯著多巴療效有顯著療效幾乎無多巴誘導(dǎo)的運(yùn)動障礙臨床癥狀肌張力障礙、帕金森病表現(xiàn)；兒童早期驚厥發(fā)作；痙攣狀態(tài)；輕度認(rèn)知障礙；高苯丙氨酸血癥基因及臨床表型J.Nat.Rev.Neurol.2015.1

12、1:141PTS-DRDPract Neurol.2015.0:1診斷及鑒別診斷青少年型帕金森病肝豆?fàn)詈俗冃云渌杭顾栊∧X共濟(jì)失調(diào)、 遺傳性痙攣性截癱、腦性癱 瘓等診斷及鑒別診斷鑒別診斷1.對小劑量多巴胺反應(yīng)較差2.早期常出現(xiàn)多巴誘導(dǎo)的運(yùn)動障礙及癥狀波動3.為神經(jīng)退行性疾病4.PET/SPECT可見單側(cè)或雙側(cè)基底核攝取下降5.Parkin基因變異1.肝臟受累；角膜K-F環(huán)2.癥狀無晨輕暮重3.多巴治療無效4.銅藍(lán)蛋白降低、尿銅增高5.MRI示基底節(jié)異常改變6.ATP7B基因變異1.多巴治療無效2.癥狀無晨輕暮重3.基因檢查首選治療左旋多巴 小劑量開始口服0.7-2.9mg/kg.d 50-100mg/d 300mg/d 診斷正確？芐絲肼0.2-0.7mg/kg.d減少左旋多巴用量及其不良反應(yīng)不良反應(yīng)：惡心、嘔吐、多動、幻覺等，大劑量可誘發(fā)運(yùn)動障礙左旋多巴(200mg)+芐絲肼(50mg)抗膽堿藥物其他治療安坦 小劑量開始口服4mg/d 20mg/d 5-羥色胺0.14-6mg/kg.dJ.Nat