醫(yī)藥生物行業(yè)PD-1PD-L1系列之消化系統(tǒng)腫瘤：國內(nèi)大市場道阻且艱下凸顯企業(yè)研發(fā)實力

1、深度分析|醫(yī)藥生物目錄索引國內(nèi)消化系統(tǒng)癌癥每年新發(fā)超 200 萬例. 5具有中國流行病學(xué)特征的一類癌癥. 5胃癌每年新發(fā) 67.9 萬例，國內(nèi)第二大腫瘤. 5食管癌每年新發(fā) 47.8 萬例，預(yù)后極差 . 7結(jié)腸癌和直腸癌每年新發(fā) 37.6 萬例. 9肝細(xì)胞癌病毒性肝炎導(dǎo)致的肝癌大國 . 10消化系統(tǒng)癌癥新藥開發(fā)難度較大，現(xiàn)有藥物和靶點均有限. 12PD-1/L1 單抗抑制劑在消化系統(tǒng)腫瘤的探索 . 13食管癌初步數(shù)據(jù)較好，鱗癌尤佳，國產(chǎn)產(chǎn)品進度領(lǐng)先 . 13 胃癌尚需更多探索，更精準(zhǔn)的患者篩選策略將助力PD-1/L1 單抗抑制劑打開胃癌市 場 . 17 結(jié)直腸癌仍需突破非MSI-H/DMMR

2、的患者. 23肝癌取得早期突破，頭部企業(yè)爭相布局中國市場. 27具有中國特色的消化系統(tǒng)腫瘤，市場空間接近 200 億元 . 32風(fēng)險提示. 33識別風(fēng)險，發(fā)現(xiàn)價值請務(wù)必閱讀末頁的免責(zé)聲明2 / 35深度分析|醫(yī)藥生物圖表索引圖 1：08-14 初診胃癌患者分期(美國) . 7圖 2：08-14 不同臨床分期胃癌的 5 年生存率(美國) . 7圖 3：重點城市公立醫(yī)院胃癌化療藥物市場復(fù)合增長 14.5% . 7圖 4：重點城市公立醫(yī)院胃癌化療藥物銷售額格局. 7圖 5：08-14 初診食管癌患者分期(美國). 9圖 6：08-14 不同臨床分期食管癌的 5 年生存率(美國). 9圖 7：局部晚期

3、或轉(zhuǎn)移結(jié)直腸癌的全身治療(I/O 前時代) . 10圖 8：08-14 初診結(jié)直腸癌患者分期(美國) . 10圖 9：08-14 不同臨床分期結(jié)直腸癌 5 年生存率(美國). 10圖 10：肝細(xì)胞癌的 BCLC 分期. 11圖 11：基于 BCLC 分期的肝細(xì)胞癌治療選擇. 11圖 12：08-14 初診成人肝細(xì)胞癌分期(美國) . 12圖 13：08-14 初診肝癌不同分期 5 年生存率(美國). 12圖 14：ATTRACTION-2 研究生存曲線. 18圖 15：ATTRACTION-2 中 PD-L11%亞組生存曲線. 19圖 16：ATTRACTION-2 中 PD-L13.52.8

4、-3.52.8凝血酶原時間延長6INR2.3膽紅素3其中原發(fā)性膽汁性肝硬化10A 級=5-6 分(低手術(shù)風(fēng)險)；B 級=7-9 分(中等手術(shù)風(fēng)險)；C 級=10-15 分(高手術(shù)風(fēng)險)資料來源：AASLD、廣發(fā)證券發(fā)展研究中心圖10：肝細(xì)胞癌的BCLC分期圖11：基于BCLC分期的肝細(xì)胞癌治療選擇數(shù)據(jù)來源：AASLD、廣發(fā)證券發(fā)展研究中心(TACE:經(jīng)肝動脈栓塞化療、OLT:原位肝移植、RFA:射頻消融、MWA:微波消融、TARE: 經(jīng)肝動脈栓塞放療、SBRT:三維定位放療、BSC:最佳支持治療)根據(jù)美國NIH統(tǒng)計的2008年至2014年數(shù)據(jù)，美國初診成人肝細(xì)胞癌的局部病變 占比44%，肝細(xì)胞

5、癌的整體預(yù)后比較差，初診局部病變的患者五年生存率僅31%。 根據(jù)GLOBOCAN 2018披露的數(shù)據(jù)，總體而言，目前我國大陸肝細(xì)胞癌患者的五年 生存率(經(jīng)年齡標(biāo)化)為14%，日本為30.15%，臺灣為27.9%；相較于周邊國家和地 區(qū)，我國大陸的肝細(xì)胞癌預(yù)后水平有很大的提升空間。識別風(fēng)險，發(fā)現(xiàn)價值請務(wù)必閱讀末頁的免責(zé)聲明11 / 35深度分析|醫(yī)藥生物消化系統(tǒng)癌癥新藥開發(fā)難度較大，現(xiàn)有藥物和靶點均有限除了傳統(tǒng)的化療藥物，常見消化道腫瘤藥物的開發(fā)多年來并不順利，尤其是肝 細(xì)胞癌和胰腺癌，這主要體現(xiàn)為有效靶點和藥物數(shù)量均較少；截止目前，獲得FDA 批準(zhǔn)上市的大分子單抗藥物和小分子靶向藥物僅11個(

6、不含PD-1/L1抑制劑等新興免疫療法)，作用靶點集中在少數(shù)如表皮生長因子(EGFR/HER2)、抗血管“饑餓”療法的 血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)及受體(VEGFR)、以及多激酶靶點(均含抗血管VEGFR)，這11個新藥中有不少藥物在部分適應(yīng)癥上對患者的總生存期改善有限。以肝細(xì)胞癌 為例，索拉非尼2005年獲得FDA批準(zhǔn)上市，2012年瑞戈非尼獲批2線治療，2018年8月侖伐替尼獲批1線治療，然而其頭對頭索拉非尼在改善患者總生存期上并未顯示 出很大的優(yōu)勢。消化系統(tǒng)癌癥尤其是針對晚期患者，新的治療藥物和方案亟需探索。區(qū)域轉(zhuǎn)移 遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移 未分期0%圖12：08-14初診成人肝細(xì)胞癌分期(美國)圖

7、13：08-14初診肝癌不同分期5年生存率(美國)35%31%12%30%25%20%18%44%15%11%10%6%27%5%2%局部區(qū)域轉(zhuǎn)移遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移未分期數(shù)據(jù)來源：NIH、廣發(fā)證券發(fā)展研究中心數(shù)據(jù)來源：NIH、廣發(fā)證券發(fā)展研究中心識別風(fēng)險，發(fā)現(xiàn)價值請務(wù)必閱讀末頁的免責(zé)聲明12 / 35深度分析|醫(yī)藥生物表 8：消化系統(tǒng)主要腫瘤靶向藥物序號藥物性質(zhì)靶點獲批時間適應(yīng)癥1Erbitux (Cetuximab)大分子EGFR20040212消化系統(tǒng)：1)K-Ras 野生型結(jié)直腸癌(1 線/2 線) 其他：1)頭頸鱗癌2Avastin (Bevacizumab)大分子VEGF20040226消化系

8、統(tǒng)：轉(zhuǎn)移型結(jié)直腸癌(1 線/2 線)其他：1)非鱗非小細(xì)胞肺癌，2)復(fù)發(fā)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤，3)腎細(xì) 胞癌，4)宮頸癌，5)卵巢上皮/輸卵管/原發(fā)腹膜癌3Nexavar(Sorafenib)小分子多激酶抑制劑20051201消化系統(tǒng)：Child-Pugh A 以及 BCLC-B/C 期 HCC(1 線)其他：1)RCC，2)分化型甲狀腺癌4Vectibix(Panitumumab)大分子EGFR20060927K-Ras 野生型/Ras 野生型(1 線)5Herceptin(Trastuzumab)大分子HER220101020消化系統(tǒng)：1)HER2 陽性胃癌/胃食管結(jié)合部腺癌(1 線)其他：HER

9、2 陽性乳腺癌6Zaltrap(Ziv-Aflibercept)大分子VEGF20120803轉(zhuǎn)移型結(jié)直腸癌(2 線)7Stivarga(Regorafenib)小分子多激酶抑制劑201209271)轉(zhuǎn)移型結(jié)直腸癌(末線)，2)無法切除/局部晚期/轉(zhuǎn)移胃腸間質(zhì)瘤(末線)，3) Child-Pugh A 以及 BCLC-B/C 期 HCC(2 線)8Cyramza (Ramucirumab)大分子VEGFR220140421消化系統(tǒng)：1)無法切除或轉(zhuǎn)移胃癌/胃食管結(jié)合部腺癌(2 線)，2)轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌(2 線)其他適應(yīng)癥：非小細(xì)胞肺癌9阿帕替尼小分子VEGFR20141017*晚期/轉(zhuǎn)移胃癌或

10、胃食管結(jié)合部腺癌(3 線)10Lenvima (Lenvatinib)小分子多激酶抑制 劑20150213消化系統(tǒng)：20180816，Child-Pugh A 以及 BCLC-B/C 期無 法切除 HCC(1 線)其他：1)分化型甲狀腺癌，2)腎細(xì)胞癌11呋喹替尼小分子VEGFR20180904*轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌(3 線)數(shù)據(jù)來源：FDA、NMPA、廣發(fā)證券發(fā)展研究中心(*：NMPA 批準(zhǔn)上市，其余為 FDA 批準(zhǔn)時間，截止 2018 年 10 月)PD-1/L1 單抗抑制劑在消化系統(tǒng)腫瘤的探索食管癌初步數(shù)據(jù)較好，鱗癌尤佳，國產(chǎn)產(chǎn)品進度領(lǐng)先Merck和BMS都在分別拓展其PD-1單抗抑制劑在食管

11、癌領(lǐng)域的治療，在Merck 開展的大型I期研究Keynote 028中，披露其中23例PD-L1陽性食管癌(無現(xiàn)有標(biāo)準(zhǔn)療 法)受試者數(shù)據(jù)顯示，在pembrolizumab (10 mg/kg,Q2W)治療下，7例患者部分緩解 率(PR)，中位無進展生存期(mPFS)1.8個月，6個月和12個月無進展生存率分別為30% 和22%；總生存期7個月，6個月和12個月生存率分別為60%和40%。在另一項II期 研究Keynote 180中，受試者樣本擴大到121例，Pembrolizumab 給藥計量和頻次為200mg Q3W，僅針對PD-L1 CPS 10%的食管癌患者(無標(biāo)準(zhǔn)治療)，客觀緩解率 (

12、ORR)10%，中位無進展生存時間(mPFS)2個月，6個月無進展生存率16%，中位總 生存時間5.8個月，12個月生存率28%。還有一項研究者發(fā)起的II期研究中，44例食管癌經(jīng)Pembrolizumab (200mg,Q3W)治療后，客觀緩解率 9.10%，中位無進展生 存時間1.97月，中位總生存時間5.03月。Ono 開展的II 期研究ONO-4538-07 中， 64 例食管鱗癌在接受 Nivolumab(3mg/kg,Q2W)治療后，17.2%出現(xiàn)客觀緩解，中位無進展時間為1.5月,12個月無進 展生存率為10.3%，中位總生存期為10.8月，12個月生存率為45.3%。識別風(fēng)險，發(fā)

13、現(xiàn)價值請務(wù)必閱讀末頁的免責(zé)聲明13 / 35深度分析|醫(yī)藥生物表 9：外資 PD-1/L1 單抗抑制劑在食管癌領(lǐng)域的主要探索結(jié)果研究組 織 / 分子病理給藥方案受試 者(n)ORRmDoR(月)mPFS(月,95%CI)mOS(月)3+TRAEsKeynote 028鱗癌/腺癌，PD-L1+Pembro(10 mg/kg,Q2W)2330%15.51.8(1.7,2.9)6 月 30%，12月 22%7.0(4.3,17.7)6 月 60%，12月 40%21%ONO-4538-07鱗癌Nivo(3mg/kg,Q2W)6417.2%11.171.5(1.4,2.8)12 月 10.3%,24

14、月 8.6%10.8(7.4,13.3)12 月 45.3%，24 月 17.2%29%NCT0297 1956#腺 癌 / 鱗 癌 ；30%PD-L1+,57%PD-L1-Pembro (200mg,Q3W)449.10%-1.97(1.8,2.7)-5.03 (3.02,NE)-7%Keynote180腺癌/鱗癌；48%PD-L1CPS10%Pembro(200mg,Q3W)12110%NR(1.9+ ,14.4+)2(1.9,2.1)6 個月 16%5.8(4.5-7.2)12 月 28%12%數(shù)據(jù)來源：ASCO、ESMO、廣發(fā)證券發(fā)展研究中心(#：IST)而在不同食管癌亞型和不同PD-

15、L1表達(dá)水平的患者中，PD-1單抗抑制劑治療效 果有一定差異。PD-L1 CPS10%的食管癌患者，其客觀緩解率更高；同時，鱗狀細(xì) 胞癌在客觀有效率上較腺癌高，而無進展生存時間和總生存時間上，亦顯示鱗癌較 腺癌長的趨勢，這可能與鱗狀細(xì)胞食管癌PD-L1表達(dá)水平比腺癌高有關(guān)，導(dǎo)致PD-1 單抗抑制劑在食管鱗癌的治療效果或比食管腺癌好。表 10：外資 PD-1/L1 單抗抑制劑在食管癌亞型及不同 PD-L1 表達(dá)患者治療結(jié)果臨床研究組織類型受試者(n)ORR(n,%)mPFSmOSKeynote 028鱗癌185/28%-腺癌52/40%-ONO-4538-07鱗癌6411/17.2%1.5(1.

16、42.8)10.8(7.413.3)鱗癌639/14%-Keynote 180腺癌583/5%-PD-L1 CPS10%588/14%-PD-L1 CPS10%634/6%-NCT02971956#鱗癌61/16.7%2.99(1.71-NE)Too early腺癌393/7.9%1.97(1.84-2.14)4.67(2.73-)數(shù)據(jù)來源：ASCO、ESMO、廣發(fā)證券發(fā)展研究中心(#：IST)國產(chǎn)PD-1/L1單抗抑制劑在早期臨床研究中亦顯示出對食管癌初步的療效，恒 瑞醫(yī)藥的卡瑞利珠單抗在一項大型I其研究中，針對30例食管鱗癌患者(其中21例經(jīng) 歷過2 級及以上治療)， 10 例受試者出現(xiàn)客

17、觀緩解(ORR 33.3%) ， 疾病控制率(DCR)56.7%(17/30)，中位無進展生存時間(mPFS)3.6個月，6個月無進展生存率31.5%；采用數(shù)問的PD-L1檢測抗體和試劑盒(6E8 antibody)評估腫瘤組織PD-L1表 達(dá)水平，TC5%為陽性閾值；在PD-L1陽性組的15例受試者中，ORR7/15(46.7%)， DCR 10/15(66.7%)；PD-L1陰性亞組的9例受試者中，ORR 1/9(11.1%)，DCR3/9(33.3%)，兩個亞組的ORR無統(tǒng)計學(xué)差異，這可能與樣本太小有關(guān)；安全性方面，卡瑞利珠單抗治療后，3例患者出現(xiàn)3級治療相關(guān)不良反應(yīng)，無4級和5級治療相

18、關(guān)不 良反應(yīng)，亦未出現(xiàn)因不良反應(yīng)停止用藥的受試者。百濟神州開展的一項大型I期研究中，納入的以高加索人為主的復(fù)發(fā)/難治食管癌(27例)和胃癌(28例)，經(jīng)過替雷利珠單抗單藥治療后，47例評估受試者中，出現(xiàn)1例 食管癌和2例胃癌部分緩解，未發(fā)現(xiàn)3級以上治療相關(guān)不良反應(yīng)。君實生物開展的一項大型I期研究中，共納入56例晚期難治/轉(zhuǎn)移食管癌，其中85% 的受試者經(jīng)歷過2線及以上系統(tǒng)治療，經(jīng)過特瑞普利單抗單藥治療后，34例有效評估 的受試者中，8例出現(xiàn)部分緩解(23.5%) ，疾病控制率22/34(64.7%)，3級以上治療 相關(guān)不良反應(yīng)少見。識別風(fēng)險，發(fā)現(xiàn)價值請務(wù)必閱讀末頁的免責(zé)聲明14 / 35深度分

19、析|醫(yī)藥生物總體來看，國產(chǎn)PD-1單抗抑制劑在食管癌方面的有效性和安全性優(yōu)于外企PD-1 單抗抑制劑，尤其是恒瑞醫(yī)藥的卡瑞利珠單抗；這可能與患者遺傳背景有關(guān)，國內(nèi) 食管癌患者接受PD-1/L1單抗抑制劑的獲益程度可能高于其他人種；國產(chǎn)和外資企 業(yè)在食管癌療效上的差異尚需更多的臨床研究數(shù)據(jù)佐證。國內(nèi)食管癌研究顯示出的 療效上的優(yōu)勢，結(jié)合國內(nèi)食管癌的高發(fā)流行病學(xué)現(xiàn)狀，國內(nèi)食管癌將成為PD-1/L1 單抗抑制劑的重大市場。表 11：國產(chǎn) PD-1 單抗抑制劑治療食管癌初步研究結(jié)果藥物受試者主要基線特征有效性安全性卡瑞 利珠30 例鱗癌，不考慮 PD-L1 表達(dá)； 21(70%) 例經(jīng)歷過 2 線及以

20、上系 統(tǒng)治療ORR10/30,33.3%(17.9%-54.3%)；DCR17/30,56.7%(35.7%-73.6%)；mPFS 3.6 月(07.2)，6 個月 PFS 31.5% (14.2 48.7)；PD-L1 陽性(TC5%)亞組(15 例)：ORR 7/15(46.7%)，DCR10/15(66.7%)；PD-L1 陰性亞組(9 例)：ORR 1/9(11.1%，與陽性 組無差異)，DCR 3/9(33.3%)3 級以上 TRAEs10.0%(無 4級和 5 級)，因不良反應(yīng)終止用藥受試者 0 例替雷 利珠55 例復(fù)發(fā)/難治食管癌(27 例)和胃癌(28 例)，36 例為高加索

21、人種，均經(jīng)歷 1 線及以上治療47 例有效性評估，3 例 PR(2 例胃癌，1 例食管癌)無 3 級以上 TRAEs特瑞 普利56 例晚期難治/轉(zhuǎn)移， 85%經(jīng)歷過 2 線及以上 系統(tǒng)治療34 例有效性評價，ORR 8/34(23.5%，CR0)；DCR 22/34(64.7%)3 級以上 TRAEs 少見數(shù)據(jù)來源：ASCO、ESMO、廣發(fā)證券發(fā)展研究中心(TRAEs:治療相關(guān)副反應(yīng))國內(nèi)外PD-1單抗抑制劑主要廠家均將食管癌作為重點布局領(lǐng)域，BMS和小野制 藥(Ono)共開展了三項III期研究，分別針對食管癌一線、二線和術(shù)后輔助治療，其中 一線和輔助治療兩項全球多中心研究均包含國內(nèi)的多家臨床

22、中心；MSD也分別針對 食管癌一線和二線各開展了一項III期研究。國內(nèi)企業(yè)恒瑞醫(yī)藥、百濟神州和信達(dá)生 物在食管癌領(lǐng)域均有III期研究正在進行；其中恒瑞醫(yī)藥和百濟神州各兩項III期研究， 分別布局一線和二線，信達(dá)生物一項III期研究布局一線。在入排標(biāo)準(zhǔn)上國內(nèi)外廠家差異不大，可能涉及具體的biomarker選擇以及檢測方 法和標(biāo)準(zhǔn)有所不同。二線治療的實驗方案上均為PD-1單抗抑制劑單藥對照現(xiàn)有化療 單藥(通常為紫杉醇、多西他賽或伊立替康)；一線治療方案上略有差異，MSD依然 延續(xù)其穩(wěn)健的策略，采用Pembrolizumab聯(lián)合現(xiàn)有標(biāo)準(zhǔn)治療方案(SoC)的加載試驗， 以期以IO+SoC替換原有的So

23、C方案，國產(chǎn)廠商在一線方案的選擇上依然follow MSD 的策略；BMS在一線的選擇上摒棄其在NSCLC一線早期的IO+IO策略，但仍然做了 兩手準(zhǔn)備，既設(shè)置了IO+IO的Nivolumab聯(lián)合Ipilimumab組，也設(shè)置了加載試驗組即 Nivolumab聯(lián)合SoC組；此外，BMS開展的食管癌術(shù)后輔助治療選擇的是Nivolumab 單藥方案。從現(xiàn)有的早期數(shù)據(jù)來看，PD-1單抗抑制劑單藥二線替代傳統(tǒng)化療沒有太 大懸念，國內(nèi)人群的ORR可能會到20%以上；一線治療相對傳統(tǒng)化療出現(xiàn)優(yōu)效是大 概率事件，具體的獲益程度可能與患者食管癌組織學(xué)亞型以及PD-L1表達(dá)水平有關(guān)。識別風(fēng)險，發(fā)現(xiàn)價值請務(wù)必閱讀

24、末頁的免責(zé)聲明15 / 35深度分析|醫(yī)藥生物表 12：主要 PD-1/L1 單抗抑制劑食管癌布局(不含非產(chǎn)品權(quán)益企業(yè)/研究者發(fā)起)研究 發(fā)起方案簡介主要終點預(yù)計完成Ono/ BMS適應(yīng)癥篩選治療線臨床預(yù)計入組食管癌(局部晚期不可切除/復(fù)發(fā))2III390食管癌、胃食管交界癌(II/III 期，手術(shù)完 整切除)術(shù)后輔助III總體 760 人，中國 25 人Nivo vs ICCOS2019Q3Nivo vs PlaceboDFS2020Q3食管癌(鱗癌/腺鱗癌，不可切除的晚期復(fù) 發(fā)性或轉(zhuǎn)移性，不適合根治性治療)1III總體 939 人， 中國待定1.Nivo + Ipilimumab； 2.N

25、ivo +SoC；3.SoCPFS、OS2020Q2食管癌(局部晚期不可手術(shù)/轉(zhuǎn)移，腺癌、1III總體 700 人，Pembro+SoC vs SoCPFS、OS2021Q3達(dá)到處轉(zhuǎn)移)處轉(zhuǎn)移)達(dá)到達(dá)到信達(dá)性/轉(zhuǎn)移性)鱗癌，胃食管交界 SiewertI 型腺癌)中國 106 人MSD食管癌(腺癌/鱗癌，食管/食管胃交界)2III總體 600 人，Pembro vs ICCOS2019Q3中國待定食管癌(腺癌/鱗癌，晚期/轉(zhuǎn)移食管或胃食3管交界 Siewert 1 型腺癌)II121Pembro 單臂ORR主要終點食管癌(局部晚期不可手術(shù)/局部復(fù)發(fā)/遠(yuǎn)1III548卡瑞利珠+SoC vs SoC

26、PFS、OS2020Q2恒瑞食管癌(鱗癌，局部晚期不可切除或伴遠(yuǎn)2III438卡瑞利珠 vs ICCOS2018Q4晚期實體瘤(含食管癌)3I30卡瑞利珠單藥ORR、AEs主要終點1. 特 瑞 普 利 單 藥主要終點食管鱗癌、胃癌、鼻咽癌、頭頸鱗癌1/2I/II326(2L) ； 2. 特瑞普利 ORR、AEs達(dá)到君實食管鱗癌(晚期/轉(zhuǎn)移)1III430+SoC(1L)特瑞普利+SoC(順鉑+PFS,OS2021Q4紫杉醇) vs SoC食管癌(鱗癌，局部晚期不可手術(shù)/遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)2III總體 450 人，替雷利珠 vs ICCOS2020Q3移)中國 270 人食管癌(鱗癌，局部晚期復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移)1

27、III總體 480 人，替雷利珠 +SoC vsPFS、OS2021Q1中國 240 人SoC百濟食管癌、胃癌、胃食管交界癌(局部晚期不可手術(shù)/轉(zhuǎn)移，食管鱗癌，胃癌/胃食管1II30替雷利珠+SoC(單臂)ORR、PFS2019Q1交界腺癌(HER2 陰性)晚期實體瘤(含食管癌)2I27替雷利珠單臂ORR、AEs主要終點食管癌(鱗癌，不可切除的/局部晚期復(fù)發(fā)1III640信迪利+SoC vs SoCOS2020Q3食管癌(鱗癌，晚期/轉(zhuǎn)移)2II180信迪利 vs ICCOS2019Q4數(shù)據(jù)來源： 、CDE 、廣發(fā)證券發(fā)展研究中心(SoC ： 標(biāo)準(zhǔn)治療(

28、通常為含鉑雙藥)， ICC ： Investigator chosenchemotherapy(通常為紫杉醇、多西他賽或伊立替康)目前，尚無PD-1/L1單抗抑制劑獲批食管癌適應(yīng)癥，這可能與歐美食管癌患病水平較低、相關(guān)企業(yè)因此做出的臨床開發(fā)策略有關(guān)；Pembrolizumab和Nivolumab分別 在2017年6月和2016年8月獲得FDA授予的食管癌孤兒藥資格。從一線和二線的進度 和時間上來看，恒瑞醫(yī)藥的卡瑞利珠單抗食管癌二線III期研究從2017年5月開始，預(yù) 計將于2019年初達(dá)到主要終點，后遞交補充申請(sBLA)，或?qū)⒊蔀槿蝾I(lǐng)先的獲批 食管癌適應(yīng)癥的PD-1/L1單抗抑制劑。識別

29、風(fēng)險，發(fā)現(xiàn)價值請務(wù)必閱讀末頁的免責(zé)聲明16 / 35深度分析|醫(yī)藥生物 胃癌尚需更多探索，更精準(zhǔn)的患者篩選策略將助力 PD-1/L1 單抗抑制劑 打開胃癌市場多年以來，在晚期胃癌一線系統(tǒng)治療中僅針對HER2陽性的曲妥珠單抗一個生物 藥進入指南；即使在二線系統(tǒng)治療中，也只有抗血管的雷莫蘆單抗被指南推薦，國產(chǎn)抗血管新藥阿帕替尼僅獲批三線治療；在晚期胃癌的治療上，不僅新藥還是靶點 目前都十分有限。相對于其他高發(fā)腫瘤，PD-1/L1單抗抑制劑在除MSI-H/dMMR胃癌(含胃食管結(jié) 合部腺癌)的探索并不順利。Nivolumab和Pembrolizumab目前獲得批準(zhǔn)的胃癌適應(yīng) 癥均為三線及以上用藥，且

30、均為有條件批準(zhǔn)，其中Keytruda僅限用于PD-L1陽性 患者。表 13：Opdivo 和 Keytruda 在胃癌(含胃食管結(jié)合部腺癌)適應(yīng)癥注冊藥品適應(yīng)癥國家/地區(qū)時間備注局部晚期/復(fù)發(fā)胃癌歐盟20180627撤回申請局部晚期/復(fù)發(fā)胃癌、胃食管結(jié)合部腺癌(3 線及以上)臺灣20180122-Nivolumab局部晚期/復(fù)發(fā)胃癌(3 線及以上)韓國20180323-局部晚期/復(fù)發(fā)胃癌(3 線及以上)日本20170922-胃食管結(jié)合部腺癌(3 線及以上)韓國20180323-Pembrolizumab局部晚期/復(fù)發(fā)胃癌、胃食管結(jié)合部腺癌(PD-L1+，3線及以上)美國20170922-數(shù)據(jù)來

31、源：FDA、EMA、MHLW、廣發(fā)證券發(fā)展研究中心外資廠商在胃癌領(lǐng)域進展比較緩慢，Nivolumab憑借ATTRACTION-2研究結(jié)果 在日本、韓國和臺灣獲批用于晚期胃癌的三線以上治療。ATTRACTION-2研究是一 項及由小野公司主導(dǎo)的三期臨床研究，通過比較Nivolumab和安慰劑在至少經(jīng)歷過2 線系統(tǒng)治療的晚期胃癌患者的療效和安全性；最終結(jié)果顯示Nivolumab較安慰劑具有 微弱優(yōu)勢，中位無進展生存期1.61個月 vs 1.45個月HR0.60(95%CI 0.49,0.75)，中 位總生存期5.26個月vs 4.14個月0.63(0.51,0.78)。在日本人群中，Nivolum

32、ab相對 安慰劑在降低疾病進展或死亡風(fēng)險方面更具有優(yōu)勢，Nivolumab單藥治療組相對安慰 劑組的疾病進展風(fēng)險為0.53(0.39,0.72)，死亡風(fēng)險為0.58 (0.42,0.78)。識別風(fēng)險，發(fā)現(xiàn)價值請務(wù)必閱讀末頁的免責(zé)聲明17 / 35深度分析|醫(yī)藥生物表14：Nivolumab在胃癌的主要研究結(jié)果研究(Phase)用藥方案(n)受試者特征ORRmPFS(月)HR for PFSmOS(月)HR for OSCheckMate 032(P1/2)12%-6.2-24%PD-L11%，79% 經(jīng)歷過 2 線24%及以上治療-6.9nivo(3mg/kg,Q2W)(5 9)nivo(1m

33、g/kg,Q2W)+ip i(3mg/kg,Q2W)(49)nivo(3mg/kg,Q2W)+ip i (1mg/kg,Q2W)(52)8%-4.8ATTRACTION-2 (P3)nivo(3 mg/kg,Q2W) (330)經(jīng)歷過 2 線及以11%上治療1.610.60(0.49,0.75)5.260.63(0.51,0.78)(P3)日本人placebo(163)01.454.14NivoATTRACTION-2經(jīng)歷過2線及以14%1.70.535.40.58(3mg/kg,Q2W) (129)Placebo(98)上治療(0.39,0.72)(0.42,0.78)01.53.6數(shù)據(jù)來源

34、：ASCO、ESMO2018、The Lancet、廣發(fā)證券發(fā)展研究中心雖然ATTRACTION-2研究中，相對于安慰劑，nivolumab治療患者的中位生存 時間僅從4.14個月延長至5.26個月，但是從生存曲線來看，仍然有部分患者能夠長 期獲益。圖14：ATTRACTION-2研究生存曲線數(shù)據(jù)來源：ESMO、廣發(fā)證券發(fā)展研究中心識別風(fēng)險，發(fā)現(xiàn)價值請務(wù)必閱讀末頁的免責(zé)聲明18 / 35深度分析|醫(yī)藥生物圖15：ATTRACTION-2中PD-L11%亞組生存曲線圖16：ATTRACTION-2中PD-L11%亞組生存曲線數(shù)據(jù)來源：The Lancet、廣發(fā)證券發(fā)展研究中心數(shù)據(jù)來源：The L

35、ancet、廣發(fā)證券發(fā)展研究中心通過對ATTRACTION-2研究的亞組分析發(fā)現(xiàn)，PD-L1的表達(dá)與否似乎并不影響 患者總的生存時間，從K-M曲線可以看出不論是PD-L11%還是PD-L11%的患者， 其生存時間均有從nivolumab治療中獲益的趨勢，可能還需要更大樣本或者新增其他 納入排除標(biāo)準(zhǔn)；而未接收過抗VEGFR-2治療(ramucirumab)治療亞組患者的生存時 間卻能從nivolumab治療中獲益，該結(jié)果仍需要更大樣本的試驗進行驗證。表 15：ATTRACTION-2 研究亞組分析受試者治療藥物mOS(月)HRPD-L1+nivolumab5.22 (2.79,9.36)0.51

36、(0.21,1.25)placebo3.83 (0.79,4.96)PD-L1-nivolumab6.05(4.83,8.54)0.72(0.49,1.05)placebo4.19(3.02,6.93)接受過抗 VEGFR-2 治療(ramucirumab)nivolumab-0.58 (0.31,1.09)placebo-接受過抗 VEGFR-2 治療(ramucirumab)nivolumab-0.66 (0.53,0.82)placebo-數(shù)據(jù)來源： The Lancet、廣發(fā)證券發(fā)展研究中心Pembrolizumab獲有條件批準(zhǔn)晚期胃癌三線治療，二線治療的三期研究失敗， 但 是 部 分

37、 患 者 仍 能 從 Pembrolizumab 治 療 中 獲 益 。 Pembrolizumab 通過 Keynote-059研究中隊列1的結(jié)果獲得FDA批準(zhǔn)PD-L1 CPS1%晚期胃癌三線治療； 然而，在其III期研究Keynote-061中，Pembrolizumab單藥相對于紫杉醇二線治療晚 期胃癌并未顯示出優(yōu)效的結(jié)果，在所有受試者中，客觀緩解率11.1% vs 12.5%，中 位無進展生存時間1.5個月 vs 4.1個月，中位總生存時間6.7個月 vs 8.3個月。表 16：Pembrolizumab 在胃癌的主要研究結(jié)果研究給藥方案受試者特征(n)ORRmPFS(月)mOS(月

38、)Keynote-059 (Cohort 1)pembro(200 mg,Q3w)55%PD-L1 陽性，經(jīng)歷過2 線以上系統(tǒng)治療(259)12%26pembro(200 mg,Q3w)13.3%6 個月 20%6 個月 50%60%6.613.8Keynote-059 (Cohort 2) Keynote-059pembro(200mg,Q3w)+SoC(含鉑) pembro(200 mg,Q3w)其中：PD-L1 CPS1%(143)64%PD-L1 陽性，未經(jīng)過 系統(tǒng)治療(25)PD-L1 CPS1%，未接受26%3NE識別風(fēng)險，發(fā)現(xiàn)價值請務(wù)必閱讀末頁的免責(zé)聲明19 / 35深度分析|醫(yī)

39、藥生物(Cohort 3)Keynote-061pembro(200 mg,Q3W)PaclitaxelKeynote-012(gastric cancer cohort)Pembro(10mg/kg,Q2W)系統(tǒng)治療(31)66%PD-L1 CPS1%，1線 治 療 進 展 (296) 67%PD-L1 CPS1%，線治療進展(296)PD-L1+，前期治療不限， 亞洲(17)PD-L1+，前期治療不限， 非亞洲(19)11.1%1.56.712.5%4.28.34 (24%)1.611.44(21%)1.8NR數(shù)據(jù)來源：ASCO、ESMO、廣發(fā)證券發(fā)展研究中心而在腫瘤組織PD-L1 CPS

40、1%的亞組中，無論是無進展生存還是總體生存時間 均未從Pembrolizumab單藥治療中獲益，但是從生存曲線可以看出，Pembrolizumab 單藥組與紫杉醇組出現(xiàn)了明顯的交叉，后期Pembrolizumab單藥治療患者仍然能從 治療中獲益，這可能與免疫治療響應(yīng)時間較長有關(guān)。圖17：PD-L1 CPS1%患者無進展生存K-M曲線圖18：PD-L1 CPS1%患者生存K-M曲線數(shù)據(jù)來源：The lancet、廣發(fā)證券發(fā)展研究中心數(shù)據(jù)來源：The lancet、廣發(fā)證券發(fā)展研究中心對受試者體能狀態(tài)分層分析，ECOG 1分且PD-L1 CPS1%的晚期胃癌患者，Pembrolizumab單藥和紫

41、杉醇治療相比并未延長患者的生存時間，兩組生存曲線亦 出現(xiàn)交叉；而體能狀態(tài)更好的ECOG 0分且PD-L1 CPS1%的患者，Pembrolizumab 單藥治療相對于紫杉醇能夠延長患者的總生存時間HR 0.69(0.49,0.97)?；颊叩捏w 能狀態(tài)或許是影響晚期胃癌患者能否從PD-1單抗抑制劑中獲益的重要影響因素。識別風(fēng)險，發(fā)現(xiàn)價值請務(wù)必閱讀末頁的免責(zé)聲明20 / 35深度分析|醫(yī)藥生物圖19：CPS1%且ECOGPS=1患者的OS曲線圖20：CPS1%且ECOG PS=0患者的OS曲線數(shù)據(jù)來源：The lancet、廣發(fā)證券發(fā)展研究中心數(shù)據(jù)來源：The lancet、廣發(fā)證券發(fā)展研究中心J

42、AVELIN Gastric 300研究折戟，avelumab晚期無緣晚期胃癌三線治療 2017 年11月，輝瑞宣布JAVELIN Gastric 300研究未達(dá)到主要終點，這也是第一個免疫檢 查點抑制劑對照化療三線治療晚期胃癌的III期研究。該研究針對經(jīng)歷過2線治療進展 的晚期胃癌患者，并且不考慮患者腫瘤組織PD-L1的表達(dá)水平(其中185例avelumab 治療組中可檢測的有46例患者PD-L1 TC1%，化療組186例患者中有39例PD-L1TC1%)，無論是無進展生存時間還是總生存時間，avelumab單藥治療相較于化療 均無明天改善。圖21：JAVELIN Gastric 300無進

43、展生存K-M曲線圖22：JAVELIN Gastric 300患者生存曲線數(shù)據(jù)來源：ESMO、廣發(fā)證券發(fā)展研究中心數(shù)據(jù)來源：ESMO、廣發(fā)證券發(fā)展研究中心總體而言，對于非MSI-H/dMMR的晚期胃癌患者，PD-1/L1單抗抑制劑的開發(fā)仍 具有一定難度。臨床開發(fā)中除了聯(lián)合現(xiàn)有的標(biāo)準(zhǔn)治療(SoC)，可能還需要更多新的嘗 試，這也給新藥開發(fā)留下更多的機會；同時，在臨床研究方案設(shè)計中，需要探索更 能反應(yīng)PD-1/L1單抗抑制劑治療效果的生物標(biāo)記物。以BMS和MSD為首的頭部企業(yè)在胃癌領(lǐng)域布局力度較大，兩者均布局了晚期胃 癌的一線和二線治療(III期)，以及早期胃癌的術(shù)后輔助和術(shù)前新輔助治療(III期

44、)。在 研究方案上，輔助治療/新輔助治療均是在現(xiàn)有化療方案上添加PD-1單抗抑制劑，兩 者在聯(lián)合的化療方案的選擇上有所差異。在一線治療上，BMS和MSD的布局有所不 同，首先是適應(yīng)癥的選擇上，BMS開展的兩項III期和一項II期均針對HER2陰性的晚 期胃癌，MSD則針對HER2陰性和陽性晚期胃癌各開展了一項III期研究。在一線用藥 方案上，BMS則是吸取了其在非小細(xì)胞肺癌領(lǐng)域的教訓(xùn)，在晚期胃癌一線上，既保 留了較為穩(wěn)健的聯(lián)合現(xiàn)有標(biāo)準(zhǔn)化療的方案，也創(chuàng)新性地嘗試IO+IO的方案，同時還在識別風(fēng)險，發(fā)現(xiàn)價值請務(wù)必閱讀末頁的免責(zé)聲明21 / 35深度分析|醫(yī)藥生物 探索新的方案，譬如抗LAG-3單抗

45、Relatlimab等；MSD則依然是沿用其穩(wěn)健的策略， 即IO聯(lián)合SoC的方案。其余廠家如羅氏和阿斯利康在胃癌領(lǐng)域進展較慢，在臨床方案上也在探索更多 的可能性。羅氏引入其mek抑制劑Cobimetinib、趨化因子CXCR4拮抗劑(BL-8040) 等；阿斯利康則探索聯(lián)合PARP抑制劑Olaparib、抗CTLA-4單抗tremelimumab等。表 17：外企 PD-1/L1 單抗抑制劑在胃癌領(lǐng)域的布局研究發(fā)起適應(yīng)癥篩選治療線臨床預(yù)計入組方案簡介主要終點預(yù)計 完成BMS/OnoRFS2021-06vsNivo+SoC(S-1 or CapeOX ) vs SoCNivo+Ipi/XELOX

46、/FOLFOX XELOX/FOLFOXOS,PFS2021-03總 700 人,中國 112 人總 1266 人,中國 203 人680PFS，OS2020-08250ORR2020-12胃癌(手術(shù)切除 R0)胃癌、胃食管交界腺癌(局部晚 期/轉(zhuǎn)移，HER2-)胃癌(局部晚期/復(fù)發(fā)，HER2-)胃癌、胃食管交界腺癌(局部晚 期/轉(zhuǎn)移，HER2-)胃癌(局部晚期/轉(zhuǎn)移，HER2-)術(shù)后輔助III1III1II/III1II末線II300ORR/DOR/PFS2021-11胃癌、胃食管交界腺癌(局部晚 期、復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移)2II610Nivo+SOX/CapeOX vs SOX/ CapeOX1.R

47、elatlimab+XELOX/ FOLFOX/SOX； 2.Nivo+XELOX /FOLFOX/SOXNivo+ Ipi/Relatlimab/Linrodostat試驗組：1.relatlimab + nivo + paclitaxel； 2.nivo + paclitaxel；3.relatlimab+ nivo； 4.relatlimab + nivo ； 對 照 組 ： 1.SoC(ramucirumab + paclitaxel) ； 2.nivoORR2021-01MSD胃癌2III總體待定， 中國待定pembro vs PaclitaxelPFS，OS主動 暫停胃癌、胃食管交

48、界癌(局部晚期/轉(zhuǎn)移，PD-L1+)2III360PFS,OS2020-06胃癌、胃食管交界癌(HER2+， 局部晚期/轉(zhuǎn)移)1III732PFS,OS2023-06胃癌、胃食管交界癌(晚期/復(fù) 發(fā)，PD-L1 陽性，HER2-)1III764PFS，OS2019-02胃癌、胃食管交界腺癌新輔助/ 術(shù)后輔助III860pembro vs Paclitaxelpembro+trastuzumab+FP/CAPOX(Glo bal Cohort) or SOX(Japan cohort) Vs Placebo+Trastuzumab+ Chemotherapypembro；2.Pembro+cis

49、platin+5-FU vs Placebo + cisplatin + 5-FU試驗組： 1.Pembro+ 含 鉑 化 療 ；Pembro+FLOT； 對照組：1.Placebo+ 含鉑化療；2.Placebo+FLOTOS 、 EFS 、pathCR2023-07胃癌、胃食管交界癌(晚期/復(fù) 發(fā)，PD-L1 陽性，HER2-)1II90pembro+oxaliplatin/ cisplatin+TS-1ORR2020-08Roche胃癌、胃食管交界癌(局部晚期/轉(zhuǎn)移)1/2Ib/II357一線試驗組： 1.mFOLFOX6 + Atezo + Cobi ； 2.Atezo + mFOLF

50、OX6 序貫 Atezo + Cobi；3.mFOLFOX6 + Atezo； 4.Atezo + Cobi；二線試驗組 1.Atezo + PEGPH20 ； 2.Atezo+BL-8040 ；3.Atezo+Linagliptin ； 一 線 對 照 組 ： mFOLFOX6 ； 二 線 對 照 組 ： Ramucirumab + PaclitaxelORR,AEs2021-11AZ/ MedImmune末線I/II288Olaparib+Durva2021-10胃癌(轉(zhuǎn)移/復(fù)發(fā))胃癌、胃食管交界腺癌(轉(zhuǎn)移/ 復(fù)發(fā))末線I/II114Durva+tremeliORR，DCR，AEsAEs

51、， ORR ， 6個月 PFS2019-04數(shù)據(jù)來源：、CDE、廣發(fā)證券發(fā)展研究中心(SoC：標(biāo)準(zhǔn)治療)國內(nèi)企業(yè)中百濟神州開展了一項國際多中心III期一線治療胃癌的研究，用藥方 案上選擇聯(lián)合現(xiàn)有標(biāo)準(zhǔn)治療(卡培他濱+奧沙利鉑或順鉑+氟尿嘧啶)；信達(dá)生物開展 了一項III期研究，方案與百濟神州類似，即聯(lián)合卡培他濱+奧沙利鉑化療方案。恒瑞醫(yī)藥進展最快的是一項II期一線的研究，試驗方案相對獨特，試驗組一選擇 的是卡瑞利珠聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)化療(CapeOX)，而后序貫卡瑞利珠聯(lián)合阿帕替尼；試驗組二 則是卡瑞利珠聯(lián)合阿帕替尼。在一項Ia研究中，卡瑞利珠聯(lián)合阿帕替尼治療24晚期

52、胃癌或胃食管交界腺癌患者(3線)，其中22例受試者可評估(阿帕替尼250mg組20例，識別風(fēng)險，發(fā)現(xiàn)價值請務(wù)必閱讀末頁的免責(zé)聲明22 / 35深度分析|醫(yī)藥生物500mg組2例)，在阿帕替尼250mg組的20例受試者中，達(dá)到客觀緩解有4例(20%)，16例疾病控制(80%)，中位無進展生存時間3個月，Ia期的有效性相對突出。II期研究 的方案則進一步優(yōu)化，并且通過卡瑞利珠單抗和阿帕替尼的聯(lián)合，實現(xiàn)企業(yè)商業(yè)上 的協(xié)同效應(yīng)。表 18：國產(chǎn)主要 PD-1/L1 單抗抑制劑在胃癌領(lǐng)域的布局研究發(fā)起者適應(yīng)癥篩選治療線臨床預(yù)計入組方案簡介主要終點預(yù)計完成百濟神州胃癌、胃食管交界癌（腺癌，局部晚 期不可手術(shù)

53、/轉(zhuǎn)移）1III總 720 人 ，中國 350 人BGB-A317+SoC(CapeOX 或 CF)vs SoCPFS,OS2022Q3信達(dá)生物胃癌、胃食管交界癌(腺癌，不可手術(shù)局部晚期/復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移，HER2 陰性)1III650IBI308+XELOX vs XELOXOS2020Q4恒瑞醫(yī)藥胃癌或胃食管交界處癌(無法手術(shù)局 部晚期/轉(zhuǎn)移，HER2 陰性）1II實際入組 67人1. 卡瑞利珠+SoC(CapeOX)序貫卡瑞利珠+阿帕替尼；2.卡瑞利珠 +阿 帕替尼ORR2019Q3思路迪/ 康寧杰瑞胃癌或胃食管交界處癌(無法手術(shù)局部晚期/轉(zhuǎn)移，HER2 陰性）1II約 15 人KN035+F

54、OLFOX安全性和耐受性2019Q2翰中生物胃，胃食管交界腺癌(局部晚期/轉(zhuǎn)移)1II15HX008+SoC(CapeOX)AEs/SAEs2019Q4翰中生物胃癌(局部晚期/轉(zhuǎn)移，dMMR/MSI-H)2II123138HX008 單藥ORR2020Q1數(shù)據(jù)來源：、CDE、廣發(fā)證券發(fā)展研究中心(SoC：標(biāo)準(zhǔn)治療)PD-1/L1單抗抑制劑在非MSI-H/dMMR的晚期胃癌領(lǐng)域的探索較為緩慢，這與胃 癌自身的生物學(xué)和病理學(xué)特征有關(guān)。但是，從早期的數(shù)據(jù)來看，仍然有部分患者能 夠從PD-1抑制劑治療中獲益，因此在臨床研究中，需要更多探索和嘗試不同的臨床 方案，伴隨

55、的不確定性也會增加，一旦取得突破，將會擁有很大的市場競爭力。結(jié)直腸癌仍需突破非 MSI-H/dMMR 的患者微衛(wèi)星是一種短串聯(lián)重復(fù)DNA序列，以1-6個核苷酸為單位重復(fù)10-60次，由于 這種結(jié)構(gòu)特點，其在DNA復(fù)制中極不穩(wěn)定，在正常細(xì)胞中完整的DNA錯配修復(fù)系統(tǒng)可以快速修正復(fù)制中的錯誤，從而保持微衛(wèi)星序列的穩(wěn)定。微衛(wèi)星狀態(tài)通常有三種： 微衛(wèi)星穩(wěn)定(MSS)、微衛(wèi)星不穩(wěn)定性低狀態(tài)(MSI-L)、微衛(wèi)星不穩(wěn)定性高(MSI-H)；在 部分腫瘤組織中，由于錯配修復(fù)基因或蛋白異常，導(dǎo)致微衛(wèi)星不穩(wěn)定，MSI-H狀態(tài) 通常伴隨DNA錯配修復(fù)缺陷。在結(jié)直腸癌中，大約有5%左右的患者為MSI-H/dMMR，這

56、類患者對某些化療藥 物如氟尿嘧啶和順鉑原發(fā)性耐藥。PD-1單抗抑制劑nivolumab和pembrolizumab已在 這種類型的結(jié)直腸癌中取得很好的療效。表 19：PD-1 單抗抑制劑在結(jié)直腸癌治療領(lǐng)域的適應(yīng)癥獲批情況治療方案時間國家/地區(qū)適應(yīng)癥研究Nivo2017-08美國dMMR/MSI-H、轉(zhuǎn)移型結(jié)直腸癌(2 線及以上)Checkmate 142Nivo+Ipi2018-07美國dMMR/MSI-H、轉(zhuǎn)移型結(jié)直腸癌(2 線及以上)Checkmate 142Nivo2017-12歐洲dMMR/MSI-H、轉(zhuǎn)移型結(jié)直腸癌(2 線及以上)（因研究非對照、以及樣本有限撤回申請）Checkmat

57、e 142Pembro2017-03美國dMMR/MSI-H、轉(zhuǎn)移型結(jié)直腸癌(2 線及以上)keynote 016 等數(shù)據(jù)來源：FDA、EMA、廣發(fā)證券發(fā)展研究中心(dMMR：錯配修復(fù)( mismatch repair， MMR)缺陷，MSI-H：高微衛(wèi)星不穩(wěn)定性)Pembrolizumab憑借五項早期研究獲得FDA批準(zhǔn)治療dMMR/MSI-H實體瘤(2 線及以上)。五項研究共149例dMMR/MSI-H受試者，其中以結(jié)直腸癌居多，其次是 子宮內(nèi)膜癌和其他胃腸道腫瘤。在復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移dMMR/MSI-H結(jié)直腸癌患者中，Pembrolizumab單藥取得了很好的識別風(fēng)險，發(fā)現(xiàn)價值請務(wù)必閱讀末頁的免責(zé)

58、聲明23 / 35深度分析|醫(yī)藥生物 療效，3線及以上Pembrolizumab的治療客觀緩解率在25%以上；并且相對于DNA 錯配修復(fù)正常的結(jié)直腸癌患者，dMMR的患者更能從Pembrolizumab單藥治療中獲 益。表 20：Pembrolizumab 在復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移結(jié)直腸癌主要研究結(jié)果研究用藥方案受試者特征(n)ORRmPFS(月)HRfor PFSmOS(月)HRfor OSKeynote 028Pembro (10mg/kg,Q2W)23 例結(jié)直腸腺癌， 1 例 MSI-H，經(jīng)歷 2 線及以上系 統(tǒng)治療1例(MSI-H)NA-NA-Pembro (10mg/kg,Q2W)dMMR，經(jīng)歷

59、 2 線及以上系 統(tǒng)治療(11 例)40%NR；20 周PFS 78%0.10(0.03,0.37)NR0.22(0.05,1.00)Keynote 016pMMR，經(jīng)歷 2 線及以上系 統(tǒng)治療(21 例)2.2(1.4,2.8)5.0 (3.0,NE)0Keynote164 (Cohort A)pembro (200mg,Q3W)(MSI-H， 經(jīng)歷過 2 線(中位) 系統(tǒng)治療(61 例)26.20%NR(中位隨 訪 7.4 個月)-NRKeynote164(Cohort B)Pembro(200mg,Q3W)(MSI-H，經(jīng)歷過 1 線(中位)系統(tǒng)治療(63 例)32%4.1(2.1-NR

60、)-NR-數(shù)據(jù)來源：ASCO、ESMO、GI、廣發(fā)證券發(fā)展研究中心(pMMR:DNA 錯配修復(fù)正常)Nivolumab 在dMMR/MSI-H 結(jié)直腸癌領(lǐng)可能更具優(yōu)勢， Nivolumab 聯(lián)合Ipilimumab一線治療療效顯著 Checkmate 142是BMS開展的針對dMMR/MSI-H結(jié) 直腸癌的多隊列II期研究，該研究共三個隊列：2線及以上Nivolumab單藥、2線及以 上nivolumab聯(lián)合Ipilimumab方案、1線nivolumab聯(lián)合Ipilimumab方案。圖23：Checkmate 142研究方案設(shè)計數(shù)據(jù)來源：、ESMO、廣發(fā)證