08散劑工藝驗證風(fēng)險評估實施學(xué)習(xí)報告計劃

1、.WORD格式整理.散劑工藝考據(jù)風(fēng)險評估報告文件編碼：STP/ZL/FX/008/00.專業(yè)知識分享.WORD格式整理.散劑工藝考據(jù)風(fēng)險評估歸納依照藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年校正）第一百三十八條的要求：“企業(yè)應(yīng)當(dāng)確定需要進(jìn)行的確認(rèn)或考據(jù)工作，以證明有關(guān)操作的重點要素可以獲取有效控制。確認(rèn)或考據(jù)的范圍和程度應(yīng)當(dāng)經(jīng)過風(fēng)險評估來確定”，而工藝考據(jù)的風(fēng)險評估方法最常用的是國際制藥工業(yè)協(xié)會（ISPE）宣布的ISPE基準(zhǔn)指南:基于風(fēng)險評估的藥品生產(chǎn)。1.1工藝考據(jù)風(fēng)險評估目的經(jīng)過風(fēng)險評估以確定出重點的質(zhì)量屬性和重點的工藝參數(shù)，因為它們將作為對需要被考據(jù)系統(tǒng)的議論基礎(chǔ)?？紦?jù)結(jié)束后，評估風(fēng)險確定后續(xù)行動

2、方案，以控制風(fēng)險，減少風(fēng)險。經(jīng)過考據(jù)后的培訓(xùn)分享已知的風(fēng)險。1.2評估小組成員與職責(zé)表1評估小組成員與職責(zé)表姓名部門職務(wù)總經(jīng)理辦考據(jù)委員會主任質(zhì)量部部長主要職責(zé)要求供應(yīng)質(zhì)量風(fēng)險管理所需的資源；審察贊同系統(tǒng)影響性評估報告。對風(fēng)險評估過程推行管理；組織推行質(zhì)量風(fēng)險管理活動；編制相應(yīng)的質(zhì)量風(fēng)險管理報告。生產(chǎn)部部長參加風(fēng)險評估及確認(rèn)與考據(jù)工作中藥提取車間主任參加風(fēng)險評估及確認(rèn)與考據(jù)工作固系統(tǒng)劑車間主任參加風(fēng)險評估及確認(rèn)與考據(jù)工作工程部設(shè)備主管參加風(fēng)險評估及確認(rèn)與考據(jù)工作質(zhì)量部QC主任參加風(fēng)險評估及確認(rèn)與考據(jù)工作質(zhì)量部QA人員參加風(fēng)險評估及確認(rèn)與考據(jù)工作1.3評估依照藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年校正

3、）及附錄（原料藥）；基于風(fēng)險評估的藥品生產(chǎn)（國際制藥工業(yè)協(xié)會（ISPE）宣布）；確認(rèn)與考據(jù)風(fēng)險評估管理規(guī)程。工藝考據(jù)風(fēng)險評估方法.專業(yè)知識分享.WORD格式整理.2.1工藝流程圖中藥材粉碎工藝流程圖中藥飲片D級潔凈區(qū)粉碎滅菌粉碎過篩凈料庫散劑生產(chǎn)工藝流程圖中藥細(xì)粉稱量、配制D級潔凈區(qū)總混分裝內(nèi)包裝資料外包裝外包裝資料入庫.專業(yè)知識分享.WORD格式整理.2.2確認(rèn)重點質(zhì)量屬性（CQA）工藝考據(jù)的目的，在于證明一個詳盡的工藝在以連續(xù)耐用的方式運轉(zhuǎn)時依舊是有效的，并且生產(chǎn)的物料滿足預(yù)定的規(guī)格和質(zhì)量屬性。即使某一屬性與患者的安全性或產(chǎn)品的有效性之間還沒有最后建立一種直接的科學(xué)的關(guān)系，但是基于對藥學(xué)的

4、寬泛認(rèn)識，該屬性應(yīng)被認(rèn)為是重點質(zhì)量屬性。重點質(zhì)量屬性的判斷重點質(zhì)量屬性的判斷結(jié)果見下表所示。表2重點質(zhì)量屬性評估表序號工藝過程操作單元產(chǎn)品名稱質(zhì)量屬性影響解析重點/非重點1制水純化水純化水電導(dǎo)率有必然的影響非重點制備2中藥飲粉碎細(xì)粉粒度影響最后產(chǎn)品粒度重點/非重點片粉碎3中藥粉中藥性狀產(chǎn)品無效重點滅菌滅菌滅菌粉微生物4產(chǎn)品無效重點限度5滅菌粉粉細(xì)粉粒度影響產(chǎn)質(zhì)量量重點粉碎碎過篩6過篩干膏粉細(xì)粉粒度對產(chǎn)質(zhì)量量有必然重點/非重點碎過篩的影響7總混固系統(tǒng)總混顆粒顆?；蛩幃a(chǎn)品無效重點劑總混或藥粉粉均勻度8裝量差異產(chǎn)品無效重點分裝散劑分裝分裝散劑對產(chǎn)質(zhì)量量有必然9外觀重點/非重點的影響10外包裝外包裝成

5、品包裝質(zhì)量不影響產(chǎn)品的安全非重點性或有效性2.3確認(rèn)重點工藝參數(shù)在對“重點工藝參數(shù)”進(jìn)行鑒別從前，有必要將整個工藝分解成不同樣的多個定義的工藝步驟。這樣做的目的是，可以經(jīng)過檢測每個工藝步驟的結(jié)果，分別評估每個重點參數(shù)對產(chǎn)質(zhì)量量和收率的影響。重點工藝參數(shù)的確定重點工藝參數(shù)的判斷依照無效模式與影響解析（FMEA）技術(shù)，它包括以下幾點：風(fēng)險鑒別：鑒別可能影響產(chǎn)質(zhì)量量的風(fēng)險。風(fēng)險判斷：包括評估先前鑒別風(fēng)險的結(jié)果，是基于對危害發(fā)生的可能性/頻率和危害程度這兩方面考慮而得出的綜合結(jié)論，評估結(jié)果需被量化。風(fēng)險議論：風(fēng)險議論是指依照起初確定的風(fēng)險標(biāo)準(zhǔn)對已經(jīng)鑒別并解析的風(fēng)險進(jìn)行議論，即經(jīng)過議論風(fēng)險的嚴(yán)重性、可能

6、性從而確認(rèn)風(fēng)險的等級。嚴(yán)重程度（S）：測定風(fēng)險的潛藏結(jié)果，對失敗可能對產(chǎn)質(zhì)量量的影響進(jìn)行描述。嚴(yán)重程度分為5個等級，以下：.專業(yè)知識分享.WORD格式整理.表3嚴(yán)重程度的5分制嚴(yán)重程度（S）描述得分破壞性此風(fēng)險對工藝安全及其重復(fù)性也許對產(chǎn)質(zhì)量量有破壞性影響。5嚴(yán)重此風(fēng)險對工藝安全及其重復(fù)性也許對產(chǎn)質(zhì)量量有嚴(yán)重影響。4中等此風(fēng)險對工藝安全及其重復(fù)性也許對產(chǎn)質(zhì)量量有中等影響。3渺小此風(fēng)險對工藝安全及其重復(fù)性也許對產(chǎn)質(zhì)量量有渺小影響。2可忽略此風(fēng)險對工藝安全及其重復(fù)性也許對產(chǎn)質(zhì)量量的影響可忽略。1可能性程度（P）：測定風(fēng)險產(chǎn)生的可能性。為建立一致基線，建立以低等級：表4可能性程度的5分制可能性（P）

7、描述得分經(jīng)常發(fā)生幾乎每次都可能發(fā)生5很可能發(fā)生發(fā)生頻率為每一年一次4可能發(fā)生發(fā)生頻率為每五年一次3不太可能發(fā)生發(fā)生頻率為每十年一次2罕見發(fā)生頻率小于每十年一次1風(fēng)險指示值計算及風(fēng)險評定風(fēng)險指示值（RPN）=嚴(yán)重性（S）可能性(P)無效模式與影響解析矩陣表5無效模式與影響解析矩陣風(fēng)險水平高風(fēng)險中等風(fēng)險低風(fēng)險行動風(fēng)險指示值此為不可以接受風(fēng)險。對于工藝參數(shù)而言，此為重點工藝參數(shù)，需要被重視關(guān)注，由此而產(chǎn)生的重點質(zhì)量屬性（CQA）則需要進(jìn)行風(fēng)險指示值9擴(kuò)大的取樣和監(jiān)測。此風(fēng)陡峭求采用控制措施，對于工藝參數(shù)而言，此為重要工藝參9風(fēng)險指示值數(shù)，中等可能影響到產(chǎn)質(zhì)量量和安全性時，也應(yīng)在工藝考據(jù)方案5中進(jìn)行確

8、認(rèn)。此風(fēng)險水平為可接受，對于工藝參數(shù)而言，此為非重點的工藝參風(fēng)險指示值5數(shù)，僅需進(jìn)行監(jiān)察即可。.專業(yè)知識分享.WORD格式整理.工藝參數(shù)（PP）重點性風(fēng)險評估及風(fēng)險控制應(yīng)用無效模式與影響解析（FMEA）技術(shù)對附表中的工藝參數(shù)進(jìn)行風(fēng)險評估，確定重點工藝參數(shù)。詳盡結(jié)果見表6。表6工藝參數(shù)重點性風(fēng)險評估及風(fēng)險控制表編工藝號過程粉碎2滅菌45粉碎過篩67總混89分裝1011外包裝12操作單元CQA中藥飲片粒度粗碎1、滅菌物性狀；中藥2、滅菌物滅菌微生物限度。1、細(xì)粉性粉碎狀；過篩2、細(xì)粉粒度。總混顆?？偦旎蛩幏劬鶆蚨?、分裝散散劑劑外觀；分裝2、裝量差異。外包包裝質(zhì)量裝潛藏的無效模式進(jìn)料速度進(jìn)料速度控

9、制不當(dāng)滅菌溫度不當(dāng)或滅滅菌溫度菌溫度顛簸大于預(yù)期滅菌蒸汽壓滅菌時蒸汽壓力控力制不當(dāng)滅菌時間滅菌時間控制不當(dāng)粉碎機篩網(wǎng)粉碎機篩網(wǎng)目數(shù)選目數(shù)擇不當(dāng)過篩篩網(wǎng)目過篩篩網(wǎng)目數(shù)選擇數(shù)不當(dāng)總混裝量總混時裝量控制不當(dāng)總混時間總混時間控制不當(dāng)分裝速度分裝速度控制不當(dāng)熱合溫度熱合溫度不當(dāng)包裝復(fù)核復(fù)核不到位有效隔斷有多品種包裝時未采用有效隔斷措施風(fēng)險評估可能的影響效應(yīng)影響粉碎收效及電機的使用壽命滅菌收效不好，產(chǎn)品無效滅菌收效不好，產(chǎn)品無效滅菌收效不好，產(chǎn)品無效細(xì)粉粒度存在差異細(xì)粉粒度存在差異混淆不均勻混淆不均勻裝量存在差異熱封時消融或密封性差“三期”等打印內(nèi)容與指令不符發(fā)生混淆事故SPRPN風(fēng)險CPP?水平236低

10、No4312高Yes4312高Yes4312高Yes224低No339中Yes4312高Yes4312高Yes4312高Yes4416高Yes4312高Yes4312高Yes控制措施1、增加自控。2、工藝考據(jù)。1、增加自控。2、工藝考據(jù)。1、增加自控。2、工藝考據(jù)。1、增加自控。2、工藝考據(jù)。1、增加自控。2、工藝考據(jù)。1、增加自控。2、工藝考據(jù)。風(fēng)險控制SPRPN節(jié)余風(fēng)險等級212可接受414可接受414可接受414可接受212可接受313可接受414可接受414可接受414可接受414可接受414可接受414可接受.專業(yè)知識分享.WORD格式整理.2.4確定重點工藝步驟經(jīng)過風(fēng)險評估確定重點

11、工藝步驟，因為，其實不是所有工藝步驟都需要考據(jù)，要將考據(jù)的重點放在重點工藝步驟上。重點步驟包括：任何改變產(chǎn)品形狀的步驟；所有影響產(chǎn)品均一性的步驟；所有影響判斷、純度或規(guī)格的步驟；延長儲蓄期的步驟等。重點工藝步驟的確定重點工藝步驟風(fēng)險評估所用的方法依照無效模式與影響解析（FMEA）技術(shù)，它包括以下幾點：風(fēng)險鑒別：鑒別可能影響產(chǎn)質(zhì)量量的風(fēng)險。風(fēng)險判斷：包括評估先前鑒別風(fēng)險的結(jié)果，是基于對危害發(fā)生的可能性/頻率和危害程度這兩方面考慮而得出的綜合結(jié)論，評估結(jié)果需被量化。風(fēng)險議論：風(fēng)險議論是指依照起初確定的風(fēng)險標(biāo)準(zhǔn)對已經(jīng)鑒別并解析的風(fēng)險進(jìn)行議論，即經(jīng)過議論風(fēng)險的嚴(yán)重性、可能性從而確認(rèn)風(fēng)險的等級。嚴(yán)重程度

12、（S）：測定風(fēng)險的潛藏結(jié)果，對失敗可能對產(chǎn)質(zhì)量量的影響進(jìn)行描述。嚴(yán)重程度分為5個等級，以下：表7嚴(yán)重程度的5分制嚴(yán)重程度（S）描述得分破壞性此風(fēng)險對工藝安全及其重復(fù)性也許對產(chǎn)質(zhì)量量有破壞性影響。5嚴(yán)重此風(fēng)險對工藝安全及其重復(fù)性也許對產(chǎn)質(zhì)量量有嚴(yán)重影響。4中等此風(fēng)險對工藝安全及其重復(fù)性也許對產(chǎn)質(zhì)量量有中等影響。3渺小此風(fēng)險對工藝安全及其重復(fù)性也許對產(chǎn)質(zhì)量量有渺小影響。2可忽略此風(fēng)險對工藝安全及其重復(fù)性也許對產(chǎn)質(zhì)量量的影響可忽略。1可能性程度（P）：測定風(fēng)險產(chǎn)生的可能性。為建立一致基線，建立以低等級：表8可能性程度的5分制可能性（P）描述得分經(jīng)常發(fā)生幾乎每次都可能發(fā)生5很可能發(fā)生發(fā)生頻率為每一年一

13、次4可能發(fā)生發(fā)生頻率為每五年一次3不太可能發(fā)生發(fā)生頻率為每十年一次2罕見發(fā)生頻率小于每十年一次1風(fēng)險指示值計算及風(fēng)險評定風(fēng)險指示值（RPN）=嚴(yán)重性（S）可能性(P).專業(yè)知識分享.WORD格式整理.無效模式與影響解析矩陣表9無效模式與影響解析矩陣風(fēng)險水平行動風(fēng)險指示值高風(fēng)險此為不可以接受風(fēng)險。對于工藝步驟而言，此為重點工藝步驟，工藝考據(jù)的重點。風(fēng)險指示值9此風(fēng)陡峭求采用控制措施，對于工藝步驟而言，此為重要工藝步中等風(fēng)險9風(fēng)險指示值驟，中等可能影響到產(chǎn)質(zhì)量量和安全性時，也應(yīng)在工藝考據(jù)方案中進(jìn)行確認(rèn)。5低風(fēng)險此風(fēng)險水平為可接受，對于工藝步驟而言，此為非重點的工藝步驟，僅需進(jìn)行監(jiān)察即可。風(fēng)險指示值

14、4工藝步驟重點性風(fēng)險評估及風(fēng)險控制應(yīng)用無效模式與影響解析（FMEA）技術(shù)對附表中的工藝步驟進(jìn)行風(fēng)險評估，確定重點工藝步驟及考據(jù)范圍。詳盡結(jié)果見表10。2.5結(jié)論經(jīng)過風(fēng)險評估，重點工藝參數(shù)和重點工藝步驟得以確定，并需在工藝考據(jù)中證明工藝操作的重現(xiàn)性，重點工藝參數(shù)需要被監(jiān)測及控制，保證生產(chǎn)產(chǎn)品的質(zhì)量。對于多年生產(chǎn)的產(chǎn)品，且工藝沒有改正，產(chǎn)品考據(jù)前，經(jīng)過工藝回顧解析很簡單找到存在的風(fēng)險細(xì)風(fēng)險源，采用措施后即能除掉風(fēng)險或使風(fēng)險降低到可接受的程度，在這種情況下，產(chǎn)品考據(jù)前的風(fēng)險評估可采用只列出存在風(fēng)險，采用的措施，措施推行的收效以及結(jié)論。.專業(yè)知識分享.工藝操作編號過程單元中藥飲1粉碎片粉碎中藥粉2滅菌滅菌粉碎粉碎過篩過篩4總混總混散劑5分裝分裝6外包裝外包裝.WORD格式整理.表10工藝步驟重點性風(fēng)險評估及風(fēng)險控制表風(fēng)險評估潛藏的無效模式可能的影響效應(yīng)SPRPN風(fēng)險工藝重點水平/非重點進(jìn)料速度等工藝參數(shù)影響粉碎收效及電機壽命236低No控制不當(dāng)滅菌溫度、蒸汽壓力、滅可致滅菌物性狀、微生物限度等重點菌時間等重點工藝參數(shù)4312高Yes質(zhì)量屬性與質(zhì)量要求不符控制不當(dāng)振蕩篩篩目等重點工藝可致細(xì)粉粒度等重點質(zhì)量屬性與質(zhì)4312高Yes參數(shù)控制不當(dāng)量要求不符總混裝量、總混時間等關(guān)可致混淆均勻度等重點質(zhì)量屬性4312高Yes鍵工藝參數(shù)控制不當(dāng)與質(zhì)量要求不符分裝速度、熱合溫度等可致