2019年結(jié)直腸癌治療進(jìn)展盤(pán)點(diǎn)

1、2019年結(jié)直腸癌治療進(jìn)展盤(pán)點(diǎn)一年到頭了，總是要對(duì)過(guò)去的這一年做些總結(jié)、盤(pán)點(diǎn)，那么，在過(guò)去的2019 年，結(jié)直腸癌領(lǐng)域的治療有哪些值得我們記住的治療進(jìn)展呢？尤其是那些 已經(jīng)或即將改變我們臨床實(shí)踐的進(jìn)展。1 早期疾病篇: IIII期結(jié)直腸癌治療的進(jìn)展1.1 手術(shù)相關(guān)進(jìn)展(1 ) TaTME手術(shù)惹爭(zhēng)議TaTME(Trans-anal Total Mesorectal Excision)手術(shù)一經(jīng)問(wèn)世即爭(zhēng)議不斷，作為一種新型的手術(shù)方式，近些年在創(chuàng)新乏力的現(xiàn)代結(jié)直腸外科手術(shù) 領(lǐng)域受到了熱捧，但對(duì)該種新型手術(shù)方式的爭(zhēng)議也是很多的，其中一個(gè)就 是早期打開(kāi)腫瘤所在腸腔帶來(lái)的腫瘤學(xué)不可預(yù)測(cè)的負(fù)性影響， 2019

2、年挪 威在全國(guó)層面暫停 TaTME 手術(shù)而一石激起千層浪，更是將這種爭(zhēng)議推到 高潮。201 9年1 1月1 2日，英國(guó)外科雜志在線報(bào)道了挪威的一個(gè)全國(guó)性登記 研究資料 1，引起軒然大波。該研究記錄所有接受 TaTME 患者的數(shù)據(jù)， 并與挪威結(jié)直腸癌注冊(cè)中心(NCCR)和挪威胃腸外科注冊(cè)中心(NoRGast)的國(guó)家隊(duì)列進(jìn)行比較。硏究顯示2014年10月至2018年10月間，有157例直腸癌患者接受了 TaTME手術(shù)。局部復(fù)發(fā)率為12/157 例(7.6%); 8例局部復(fù)發(fā)為多灶性或廣泛性。預(yù)計(jì)TaTME的局部復(fù)發(fā)率 在 2.4 年時(shí)為 11.6%(95%CI : 6.619.9),而在 NCCR

3、 為 2.4%(95% CI : 1.44.3）（ P0.001 ）調(diào)整后的危險(xiǎn)比為6.71，遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于常規(guī)TME 手術(shù)。 TaTME 隊(duì)列的吻合口漏（ 8.4% ）和永久造口率（ 24.8% ）也高于 常規(guī)手術(shù)。鑒于該技術(shù)推廣的困難性（七家醫(yī)院中有三家在進(jìn)行了總計(jì)五 次手術(shù)后放棄了 TaTME）以及目前已經(jīng)顯示出來(lái)的顯著的腫瘤局部復(fù)發(fā)趨 勢(shì)，挪威在全國(guó)范圍內(nèi)暫停了 TaTME。比較重要的是挪威的這項(xiàng)研究分析了既往業(yè)界公認(rèn)的可能會(huì)影響療效的 常見(jiàn)因素：學(xué)習(xí)曲線、CRM （環(huán)周切緣）陽(yáng)性率、術(shù)前新輔助化療。該硏 究發(fā)現(xiàn)盡管TaTME的CRM陽(yáng)性率（12.7% ）高于其他硏究，但仍有2/3 的局部復(fù)

4、發(fā)是發(fā)生在CRM陰性的R0切除之后，提示除了 CRM以外，其 他機(jī)制可能也導(dǎo)致了腫瘤的高局部復(fù)發(fā)率。學(xué)習(xí)曲線也存在類似現(xiàn)象，腫 瘤的局部復(fù)發(fā)在 TaTME 手術(shù)量大的各中心之間發(fā)生均衡分布，且在治療 系列中更晚的時(shí)間發(fā)生，均表明學(xué)習(xí)曲線的重要性不如某些人預(yù)期那樣。文章認(rèn)為必須縮短用于治療腫瘤新術(shù)式的學(xué)習(xí)曲線，而且學(xué)習(xí)曲線不能再 作為新手術(shù)療效不佳的合理借口。文章推測(cè)可能的增加腫瘤復(fù)發(fā)的額外機(jī)制是 TaTME 手術(shù)在直腸腔內(nèi)荷包 線閉合之前的腫瘤暴露問(wèn)題，以及縫合線必須絕對(duì)密封直腸以防止氣體或 被腫瘤細(xì)胞污染的液體泄漏的問(wèn)題。有意思的是，在挪威 TaTME 硏究中 術(shù)前新輔助治療的比例顯著低于常

5、規(guī)TME隊(duì)列（21%： 45%70% ），而 12例腫瘤復(fù)發(fā)的患者中，僅1 例接受了新輔助治療，文章認(rèn)為新輔助治 療可防止腫瘤細(xì)胞種植，從而降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)?？傊餐倪@項(xiàng)硏究認(rèn)為，即使是經(jīng)驗(yàn)豐富的大腸外科醫(yī)生，也都開(kāi)展 過(guò) TaTME 手術(shù)，但結(jié)果均不成功。問(wèn)題的真正所在似乎不是學(xué)習(xí)曲線現(xiàn) 象，而可能是手術(shù)方式（而不是培訓(xùn)）本身。TaTME目前在國(guó)內(nèi)外科界也是很熱門的話題,盡管筆者本人及所在中心尚 未開(kāi)展，但我相信該術(shù)式對(duì)部分困難骨盆的低位直腸癌患者，應(yīng)該還是有 優(yōu)勢(shì)的，不會(huì)將它一棒子打死。起碼在主觀意愿來(lái)說(shuō)，我本人是肯定要去 學(xué)習(xí)和掌握這門技術(shù)的。挪威研究給我更大震撼的是人家如何在國(guó)家層面對(duì)

6、一種新技術(shù)的開(kāi)展進(jìn) 行監(jiān)管、稽查，勇于直面引進(jìn)和實(shí)施新手術(shù)技術(shù)的一些基本挑戰(zhàn) 2，確保 一項(xiàng)技術(shù)真的能造福患者，而不是單純的為技術(shù)而技術(shù)、為創(chuàng)新而創(chuàng)新， 這方面，我們差的實(shí)在太遠(yuǎn)了。（2）老話題新?tīng)?zhēng)議-直腸癌側(cè)方淋巴結(jié)清掃 直腸癌側(cè)方淋巴結(jié)一般指髂總血管、髂外血管、髂內(nèi)血管及閉孔區(qū)的淋巴 結(jié)，在 AJCC/UICC 的 TNM 分期系統(tǒng)里，除了髂內(nèi)血管旁淋巴結(jié)屬于區(qū) 域淋巴結(jié)（N）以外，其他的側(cè)方淋巴結(jié)均屬于遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移（M）范疇。當(dāng) 然，日本的大腸癌規(guī)約則認(rèn)為側(cè)方淋巴結(jié)均不屬于遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。而在ESMO 的直腸癌診療指南中，直腸癌的局部復(fù)發(fā)危險(xiǎn)度分級(jí)中，側(cè)方淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移 則被歸為危險(xiǎn)度最高的“極差組（

7、 Ugly ） ”。直腸癌側(cè)方淋巴結(jié)清掃的問(wèn)題，一直是外科領(lǐng)域頗有爭(zhēng)議的話題，盡管在 2019 年該領(lǐng)域并沒(méi)有什么有影響的研究問(wèn)世，但鑒于國(guó)內(nèi)幾乎每一個(gè)大 型的學(xué)術(shù)會(huì)議都在討論這個(gè)問(wèn)題，還是把這個(gè)話題列為 2019 年的年度進(jìn) 展。目前國(guó)內(nèi)業(yè)界存在的爭(zhēng)議話題主要是兩個(gè)：第一沖低位進(jìn)展期（II/III期） 直腸癌應(yīng)不應(yīng)該做預(yù)防性清掃，也就是沒(méi)有明確的影像學(xué)轉(zhuǎn)移征象時(shí)的清 掃手術(shù)。第二，發(fā)生側(cè)方淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移時(shí)，如何布局放化療與手術(shù)清掃的關(guān) 系和順序。此外，國(guó)內(nèi)業(yè)界還普遍存在一個(gè)誤解，那就是日本指南推薦清 掃而不推薦放化療（CRT）,而歐美指南不推薦清掃。而事實(shí)上從 2019 版日本大腸癌協(xié)會(huì)的指南可

8、以看出，在日本確實(shí)推薦對(duì) 腫瘤下緣位于腹膜返折以下的中低位 II/III 期直腸癌進(jìn)行常規(guī)側(cè)方淋巴結(jié) 清掃，但同時(shí)也推薦對(duì)這部分患者進(jìn)行術(shù)前同步放化療。遺憾的是，日本 指南里沒(méi)有對(duì)放化療和側(cè)方淋巴結(jié)清掃的順序交代清楚，從字面意思理 解，“術(shù)前新輔助放化療”那應(yīng)該是在所有手術(shù)治療前開(kāi)始的治療?？梢?jiàn)， 在日本，外科醫(yī)生對(duì)指南的遵守也是選擇性的。那么，歐美指南真的就不推薦側(cè)方清掃了嗎？事實(shí)并非完全如此，確實(shí)， 不管是NCCN （美國(guó)國(guó)家癌癥綜合網(wǎng)絡(luò)）還是ESMO的直腸癌指南，均 不推薦對(duì)影像學(xué)陰性的直腸癌進(jìn)行常規(guī)側(cè)方淋巴結(jié)清掃，也即不行預(yù)防性 清掃，這是與日本指南唯一的區(qū)別。而 2017 版的 ES

9、MO 直腸癌指南 3 是 如此描述該問(wèn)題的，“在歐洲，很少實(shí)施側(cè)方淋巴結(jié)清掃術(shù)，除非放化療后 影像學(xué)檢查懷疑仍存在受累，表現(xiàn)為側(cè)方淋巴結(jié)增大持續(xù)存在”，也就是說(shuō)， ESMO 指南不推薦常規(guī)預(yù)防性清掃，而一旦存在側(cè)方淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移時(shí)，應(yīng)先 行術(shù)前 CRT 治療，然后對(duì)仍然存在的側(cè)方淋巴結(jié)進(jìn)行清掃。 NCCN 指南 也一直在其“手術(shù)原則”中強(qiáng)調(diào)“任何懷疑或肯定的轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)都必須被清 除才能稱之為根治性手術(shù)”?？梢?jiàn)，歐美主流指南對(duì)于側(cè)方淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移也是 推薦要清掃的，只是均推薦先行放化療再清掃，對(duì)于預(yù)防性清掃則不推薦。2019 年 10 月，中國(guó)專家專門針對(duì)此問(wèn)題發(fā)布共識(shí) 4，其核心內(nèi)容與歐美 指南類似，

10、主要內(nèi)容包括：對(duì)影像學(xué)側(cè)方無(wú)可見(jiàn)淋巴結(jié)或淋巴結(jié)未達(dá)臨床 疑診標(biāo)準(zhǔn)的患者，不推薦常規(guī)行預(yù)防性清掃; 對(duì)符合臨床疑診標(biāo)準(zhǔn)的中低 位直腸癌患者，推薦采用新輔助放化療聯(lián)合側(cè)方淋巴結(jié)清掃的策略。推薦 對(duì)新輔助放化療后淋巴結(jié)消失或縮小顯著的患者，施行側(cè)方清掃或采用嚴(yán) 密觀察隨訪的策略。對(duì)符合臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)的側(cè)方淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者，應(yīng)常規(guī) 采用新輔助放化療聯(lián)合側(cè)方清掃的策略。這也代表了目前國(guó)內(nèi)結(jié)直腸外科 界的主流觀點(diǎn)。1.2 新輔助治療相關(guān)進(jìn)展（1）局部進(jìn)展期直腸癌術(shù)前同步放化療模式優(yōu)化口服卡培他濱或持續(xù)靜脈輸注小劑量5-FU是目前CRT模式中的標(biāo)準(zhǔn)化療 類型，為了提高療效，業(yè)界嘗試很多新型化療模式，在CRT中加

11、入第二個(gè) 藥物來(lái)提高療效，其中研究得最多的是奧沙利鉑和伊立替康。在 2018 年的年終盤(pán)點(diǎn)（點(diǎn)擊直接跳轉(zhuǎn)）中，我已經(jīng)詳細(xì)解讀了基于 FOWARC 研究和中山大學(xué)腫瘤醫(yī)院臨床實(shí)踐數(shù)據(jù)得出的關(guān)于奧沙利鉑同 步CRT的一些觀點(diǎn)：如果治療的目標(biāo)是爭(zhēng)取最大限度腫瘤退縮（也即追求 pCR或TRG ）以達(dá)到保全括約肌功能，則值得重新審視奧沙利鉑的價(jià)值， 此時(shí)應(yīng)該把奧沙利鉑當(dāng)做標(biāo)準(zhǔn)全身化療模式而不是放療增敏劑的模式（每 周一次，每次5060 mg/m2 ）來(lái)使用。2019年報(bào)道的CinClare硏究5再次看到在標(biāo)準(zhǔn)CRT中加入第二個(gè)藥物 伊立替康的價(jià)值：對(duì)比卡培他濱單藥的CRT ,65或80 mg2/周的伊立

12、替 康加入后將pCR從17.5%提高到33.8% （ P=0.001 ）和其他類似硏究相 比較，CinClare硏究中伊立替康采用的劑量較高，這可能也是得出pCR 陽(yáng)性結(jié)果的一個(gè)主要原因?？傊?，在CRT中加入第二個(gè)藥物的問(wèn)題，盡管國(guó)際上目前不主張使用，但 筆者的觀點(diǎn)是不能一概否定其價(jià)值?？v觀今年奧沙利鉑和伊立替康的研究 數(shù)據(jù)可以發(fā)現(xiàn)，只有將全身治療有效的化療藥物/方案和放療聯(lián)合，才能提 高療效。不管是5-FU、卡培他濱還是伊立替康，單藥治療也是有效的， 因此，上述藥物均能和放療聯(lián)合產(chǎn)生協(xié)同效應(yīng)；而奧沙利鉑單藥治療，即 使是每周一次50-60 mg2奧沙利鉑的用法也難以提高療效，而換為標(biāo)準(zhǔn) 的全

13、身化療模式mFOLFOX6或CAPOX，就產(chǎn)生了很好的協(xié)同效應(yīng)。這 對(duì)于那些需要通過(guò)顯著腫瘤退縮來(lái)改變手術(shù)方式或者達(dá)到 cCR 后采取 W&W策略的低位/極低位直腸癌患者來(lái)說(shuō)無(wú)疑是極其重要的。（2）局部進(jìn)展期結(jié)腸癌的新輔助化療 和局部進(jìn)展期直腸癌不同，局部進(jìn)展期結(jié)腸癌的新輔助治療研究開(kāi)展較 少，2019 年公布結(jié)果的歐洲 FOxTROT 是迄今為止最大型的針對(duì)局部進(jìn) 展期結(jié)腸癌新輔助化療的國(guó)際多中心隨機(jī)對(duì)照研究 6。納入 CT 判斷為可 手術(shù)、非梗阻性結(jié)腸癌、CT34N02M0患者，術(shù)前給予6周的新輔助 化療（CAPOX 2療程或FOLFOX 3療程），療效的主要硏究終點(diǎn)為2年腫 瘤復(fù)發(fā)率，結(jié)

14、果顯示，新輔助治療組減少了腫瘤復(fù)發(fā)（ 17.2%減少到 13.6%），但未達(dá)統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性差異， HR=0.75，95%CI：0.551.04， P=0.08。但新輔助化療確實(shí)提高了 R0切除率（95.2% : 88.9% ,P=0.001 ）。 可見(jiàn)，對(duì)于絕大多數(shù)可切除局部進(jìn)展期結(jié)腸癌，目前新輔助治療仍然屬于 硏究范疇，標(biāo)準(zhǔn)的臨床實(shí)踐依然還是直接手術(shù)，因?yàn)樾螺o助治療最大的問(wèn) 題還是術(shù)前分期的準(zhǔn)確性以及由此而帶來(lái)的過(guò)度治療問(wèn)題。但 FOxTROT 硏究中確實(shí)看到新輔助治療能增加外科的 R0 切除率，因此，在臨床實(shí)踐 中加入基于術(shù)前基線 CT 檢查判斷、外科對(duì) R0 切除有擔(dān)憂的情況下，可 以采用

15、術(shù)前新輔助化療來(lái)提高 R0 切除率，尤其在一些無(wú)法擴(kuò)大手術(shù)切緣 的特殊/困難部位，例如胰腺、十二指腸、髂血管等處。FOxTROT硏究提供的另外一個(gè)重要信息就是dMMR/MSI-H亞組分析的 結(jié)果，新輔助治療后dMMR組盡管和pMMR組獲得了類似的pCR率， 但大多數(shù)腫瘤（73.6%）均無(wú)病理退縮。2年腫瘤學(xué)療效分析顯示 pMMR 組新輔助治療獲益的HR為0.69（ 95%CI : 0.471.00），而dMMR組無(wú) 生存獲益。這些信息將為未來(lái)MSI-H的II/III期結(jié)腸癌圍術(shù)期化療提供重 要的參考信息。1.3高危II期的術(shù)后輔助化療療程高危II期結(jié)腸癌的輔助化療，一般按照III期結(jié)腸癌來(lái)進(jìn)行

16、。MOSAIC硏 究是IDEA硏究之前唯一個(gè)輔助化療硏究中前瞻性設(shè)計(jì)了高危II期亞組， 并發(fā)現(xiàn)高危II期患者經(jīng)奧沙利鉑輔助化療的5年DFS獲益和III期患者一 樣，達(dá)到了 7.7%。從此國(guó)內(nèi)外各大指南，包括NCCN、ESMO及CSCO 不但推薦高危II期要接受輔助化療，而且均推薦含奧沙利鉑的方案化療。2017年IDEA硏究公布III期疾病的結(jié)果后，使得該群體患者的輔助化療 策略逐漸明朗，即根據(jù)危險(xiǎn)度和方案決定采取3 個(gè)月或6個(gè)月的奧沙利鉑 輔助化療療程。但未披露的高危II期的結(jié)果，給臨床治療帶來(lái)了一定的困 擾。2019 年公布的 IDEA 硏究 7 高危 II 期結(jié)腸癌數(shù)據(jù)給該領(lǐng)域提供了新的證

17、 據(jù)。3723例高危II期的ITT人群主要終點(diǎn)3年DFS為陰性結(jié)果 80.7% : 84.0% , HR=1.17,80%CI : 1.051.31，非劣效性檢驗(yàn) P=0.3851 人提 示 6 個(gè)月化療優(yōu)于 3 個(gè)月。和 III 期 IDEA 結(jié)果一樣，方案的選擇與療效有 關(guān)。CAPOX 方案 3 年 DFS 分別為 81.7% : 82.0% ,HR=1.018 , FOLFOX 方案則為79.2% : 86.5%，HR=1.408 ；方案間交互作用檢驗(yàn)P=0.07，說(shuō) 明方案選擇與療效存在明顯關(guān)系。除此以外，不同的高危因素也有不同： 對(duì) T1-T3 的高危 II 期結(jié)腸癌，6 個(gè)月化療優(yōu)

18、于 3 個(gè)月。本次結(jié)果的公布，對(duì)臨床實(shí)踐幫助很大，簡(jiǎn)而言之，還是可以按照 III 期疾 病來(lái)治療高危 II 期患者：方案與療效相關(guān)，選擇 CAPOX 方案時(shí)，3 個(gè)月 療程與 6 個(gè)月非劣效，而選擇 FOLFOX 方案時(shí)，3 個(gè)月劣效于 6 個(gè)月。 但在2019年ESMO年會(huì)特別專場(chǎng)“II期結(jié)腸癌的輔助化療時(shí)程”，與 會(huì)專家達(dá)成共識(shí)，對(duì)于高危 II 期結(jié)腸癌的輔助化療，只推薦 3 個(gè)月的 CAPOX 或 6 個(gè)月的單藥氟化嘧啶 8。在高危 II 期的輔助化療決策中，還有一個(gè)充滿爭(zhēng)議的話題，那就是當(dāng)患者 腫瘤是 MSI-H/dMMR 并同時(shí)存在高危因素時(shí)，如何取舍？眾所周知， MSI-H 是 I

19、I 期患者的低危因素，一般不化療，僅單純觀察。那么當(dāng) MSI-H 與“高危因素”同時(shí)存在時(shí)，哪一個(gè)權(quán)重更多？對(duì)于非 T4 的高危因素與 MSI-H并存患者，NCCN、ESMO及CSCO指南一致認(rèn)為應(yīng)以MSI-H為 重，將其列為低危患者，不再輔助化療，僅觀察。但當(dāng) T4 合并 MSI-H 時(shí)， 就有爭(zhēng)議了。2019 年 ESMO 會(huì)議共識(shí)以及 2019 版 CSCO 指南（2020 版也會(huì)維持原樣）均認(rèn)為T4的權(quán)重大于MSI-H，推薦含奧沙利鉑的方案 輔助化療3個(gè)月，而NCCN指南則認(rèn)為MSI-H的權(quán)重大于T4，只要是 MSI-H，勻?yàn)榈臀I期，不再輔助化療，又單純觀察。筆者本人支持NCCN

20、的觀點(diǎn)，主要理由是我相信 MSI-H 的患者從奧沙利鉑的化療中可能獲益 甚微，F(xiàn)OxTROT新輔助化療的亞組數(shù)據(jù)更加讓我堅(jiān)定了這個(gè)觀點(diǎn)。但這 確實(shí)是一個(gè)沒(méi)有充分證據(jù)來(lái)回答的爭(zhēng)議性話題。1.4液體活檢ctDNA的臨床應(yīng)用ctDNA液體活檢是精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)應(yīng)用于早期結(jié)直腸癌臨床實(shí)踐的典范:即甄別 術(shù)后高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)患者，更早、更有效檢測(cè)腫瘤復(fù)發(fā)與轉(zhuǎn)移，并能開(kāi)始治療。 術(shù)后 ctDNA 持續(xù)陽(yáng)性的患者，肯定是高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，那么對(duì)此進(jìn)行個(gè)性化 強(qiáng)化治療也許是進(jìn)一步提高療效的方法。（1）早期復(fù)發(fā)的監(jiān)測(cè)2O19ESMO年會(huì)報(bào)道了一項(xiàng)西班牙的硏究9，使用NGS基因檢測(cè)，配對(duì) 檢測(cè)腫瘤組織的基因突變情況，并在后續(xù)的 ct

21、DNA 檢測(cè)中追蹤原發(fā)灶出 現(xiàn)的腫瘤性突變以監(jiān)測(cè)早期復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移。結(jié)果提示， 29 個(gè)基因套餐的術(shù)前 ctDNA陽(yáng)性率為63.8% ,且與分期有關(guān)JI/III期患者的陽(yáng)性率顯著高于I 期，但無(wú)預(yù)后預(yù)測(cè)價(jià)值，而術(shù)后ctDNA陽(yáng)性率為20.3%，具有強(qiáng)烈預(yù)后 預(yù)測(cè)價(jià)值，ctDNA陽(yáng)性者DFS明顯縮短（HR=6.96 , P=0.0001 ），復(fù)發(fā) 率為57.1%，而陰性組僅為10.1%。通過(guò)連續(xù)采血檢測(cè)ctDNA進(jìn)行突變 追蹤，顯著提高了復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測(cè)，并能預(yù)測(cè)輔助化療后的早期復(fù)發(fā)，較 常規(guī)的影像學(xué)檢查提前了 11.8個(gè)月。（2）個(gè)性化術(shù)后輔助化療的決策價(jià)值2019ESMO年會(huì)報(bào)道了法國(guó)IDEA硏究1

22、0對(duì)ctDNA技術(shù)的預(yù)后價(jià)值及 對(duì)于不同化療時(shí)長(zhǎng)的療效預(yù)測(cè)價(jià)值的探索，ctDNA的檢測(cè)采用ddPCR技 術(shù)，僅檢測(cè)2個(gè)甲基化的標(biāo)志物（WIF1和NPY ）。結(jié)果發(fā)現(xiàn)基線ctDNA （術(shù)后、化療前）陽(yáng)性率為 13.54%，具有強(qiáng)烈的預(yù)測(cè)預(yù)后價(jià)值，陽(yáng)性組 與陰性組患者的 2 年 DFS 分別為 64.12%和 82.39%，HR=1.85（95%CI：1.312.61 ）, P0.001。不管化療時(shí)長(zhǎng)是3個(gè)月還是6個(gè)月，ctDNA陰 性組患者的預(yù)后均明顯優(yōu)于陽(yáng)性者（ P 3個(gè)的mCRC患 者，在標(biāo)準(zhǔn)一線治療 FOLFOX+Bev 中加入伊立替康，能否進(jìn)一步帶來(lái)生 存獲益。主要硏究終點(diǎn)PFS從9.3

23、個(gè)月延長(zhǎng)到12.4個(gè)月，HR=0.64 , 95%CI : 0.490.82 , P=0.0006，達(dá)到了硏究終點(diǎn)。ITT人群的ORR分 別為 52%和 59% , OR=0.74 （ 95%CI : 0.491.14）, P=0.1685 ;可評(píng) 價(jià)人群的 ORR 則為 57%和 69% ， OR=0.61 （95%CI : 0.380.97 ）， P=0.0381。OS延長(zhǎng)了 4.7個(gè)月，分別是17.6月和22.3月，但差異無(wú)統(tǒng) 計(jì)學(xué)意義（HR=0.84,95%CI : 0.661.06 , P=0.1407 ）意大利的 TRIBE-2 硏究設(shè)計(jì)則更為大膽、新穎、獨(dú)樹(shù)一幟 12，該硏究在

24、右半或 RAS/BRAF 任一突變的 mCRC 群體中采用一線三藥FOLFOXIRI+Bev ,進(jìn)展后二線再次弓|入三藥FOLFOXIRI+Bev ,來(lái)對(duì)比目 前的標(biāo)準(zhǔn)臨床實(shí)踐策略:一線兩藥化療 +Bev ，進(jìn)展后更換為另外一個(gè)兩 藥化療+Bev。這種設(shè)計(jì)正是出于目前臨床上對(duì)三藥方案耐受性的擔(dān)心， 以及后續(xù)治療選擇的顧慮，而且，在目前標(biāo)準(zhǔn)臨床一二線治療策略（也即 計(jì)劃的一二線雙藥序貫策略）下，二線治療結(jié)束時(shí)，也能夠接受所有三個(gè) 細(xì)胞毒藥物的治療，三藥方案的優(yōu)勢(shì)和必要性受到質(zhì)疑。TRIBE-2結(jié)果顯 示，一二線三藥化療+Bev序貫的新模式全面提升了療效：一線治療中， ORR 從 50%提高到 6

25、2% , OR=1.61 , 95%CI : 1.192.18, P=0.002 ;PFS 從 9.8 個(gè)月提高到 12.0 個(gè)月， HR=0.75 ， 95%CI : 0.630.88 ， P0.001 ；最后，主要硏究終點(diǎn)PFS2 （隨機(jī)到第二次PD的時(shí)間）從17.5 個(gè)月延長(zhǎng)到 19.1 個(gè)月，HR=0.74,95%CI : 0.620.88, P0.001 ; OS 從 22.6 個(gè)月延長(zhǎng)到 27.6 個(gè)月，HR=0.81 ,95%CI :0.670.98,P=0.033。 一線三藥化療+Bev后進(jìn)展的患者僅為4%，而高達(dá)86%的患者接受了二 線治療。和經(jīng)典的兩藥方案+Bev 一二線序

26、貫治療策略對(duì)比，TRIBE-2硏 究提出的一線 FOLFOXIRI+Bev 進(jìn)展后二線再次引入的模式，能顯著延長(zhǎng) 患者PFS和OS，盡管整組患者群體的預(yù)后不良特征較多，但總生存仍然 達(dá)到27.6個(gè)月，因此，硏究認(rèn)為對(duì)于右半、RAS/BRAF突變的患者，如 果身體適合，F(xiàn)OLFOXIRI+Bev應(yīng)該是最好的一線治療方案。這種初始強(qiáng)烈治療模式也在抗 EGFR 治療領(lǐng)域得到初步嘗試。德國(guó)的VOLFI硏究13探索了 RAS野生型mCRC患者中FOLFOXIRI+帕尼單抗 對(duì)比單純FOLFOXIRI注要終點(diǎn)ORR顯著提高，從60.6%提高到87.3% , OR=4.47,95%CI : 1.61412.

27、376 , P=0.0041 ；轉(zhuǎn)化成功的手術(shù)切除率 從 12.1%提高到 33.3%，OR=3.63，95%CI:1.1311.67，P=0.029。最后 OS 從 29.8 個(gè)月延長(zhǎng)到 35.7 個(gè)月，HR=0.67;95%CI:0.411.11 , P=0.12。2019年涌現(xiàn)的這些新數(shù)據(jù)均提示一種新的治療理念:mCRC姑息治療中， 對(duì)適合的患者給予強(qiáng)烈初始治療能帶來(lái)更大的生存獲益。這里指的強(qiáng)烈治 療就是三藥化療 FOLFOXIRI 聯(lián)合靶向治療。盡管目前臨床上對(duì)三藥方案 的使用開(kāi)始增多，但仍備受爭(zhēng)議，很多腫瘤內(nèi)科醫(yī)生仍在觀望，這種情況 在我國(guó)尤甚。除了對(duì)耐受性/毒性的擔(dān)憂之外，還面臨其

28、他問(wèn)題:一線治療 里一次性就將幾乎所有能用的藥物全部用完，疾病進(jìn)展后如何選擇后續(xù)治 療？如果一線治療選擇兩藥化療+Bev，按目前標(biāo)準(zhǔn)策略，二線更換化療 并跨線繼續(xù)使用Bev，那么患者就會(huì)在二線治療結(jié)束后使用到了所有的三 個(gè)細(xì)胞毒化療藥，這樣還有必要使用如此強(qiáng)烈的 FOLFOXIRI 方案嗎？ 基于上述三個(gè)硏究的數(shù)據(jù)，可以得到如下幾個(gè)結(jié)論：和標(biāo)準(zhǔn)兩藥方案+ 靶向比較，一線三藥+靶向方案均能獲益；預(yù)后越差的群體，越需要強(qiáng) 烈治療，并獲益越大。一線使用三藥F OLFOXIRI+靶向進(jìn)展后的治療選 擇是多樣化的，對(duì)于應(yīng)答者，要合理布局“誘導(dǎo)”與“維持”，為強(qiáng)烈方案“再 引入”創(chuàng)造條件；經(jīng)一線最強(qiáng)烈治療

29、仍然進(jìn)展的患者為快速進(jìn)展群體，預(yù)后 極差，應(yīng)該進(jìn)入新藥臨床試驗(yàn)或停止治療，轉(zhuǎn)而保證生活質(zhì)量。事實(shí)上， 這些患者在如此強(qiáng)烈的方案治療下也無(wú)法控制疾病，如在一線接受傳統(tǒng)的 兩藥+靶向治療，只會(huì)加速疾病的進(jìn)展，或者說(shuō)，會(huì)有更多的患者進(jìn)展。因此，從這個(gè)角度看，那些進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)更高的患者，更應(yīng)該在身體情況允許 的前提下接受最強(qiáng)烈的治療來(lái)減少進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)。由此可見(jiàn)，這種初始強(qiáng)烈治療的理念及策略會(huì)越來(lái)越多的應(yīng)用于臨床，為 那些總體預(yù)后不良或以轉(zhuǎn)化為目的的體力狀況良好 mCRC 患者帶來(lái)更大 的獲益。所有的臨床醫(yī)生都應(yīng)去積極踐行這種新理念。末線治療的精準(zhǔn)策略：(1)BRAF 突變 mCRC由于BEACCON硏究的橫

30、空出世，BRAF突變型mCRC的“三靶點(diǎn)聯(lián)合阻 斷治療”應(yīng)該算 2019年結(jié)直腸癌領(lǐng)域精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)實(shí)踐最重要的典范。MAPK信號(hào)通路(RAS-RAF-MEK-ERK )是EGFR信號(hào)傳導(dǎo)通路上最重要 的一條通路，跨膜受體EGFR的信號(hào)傳導(dǎo)進(jìn)入細(xì)胞膜后，主要通過(guò)MAPK 通路進(jìn)行傳導(dǎo)，RAS位于上游，而B(niǎo)RAF、MEK依次位于下游，是通路調(diào) 控中的關(guān)鍵蛋白激酶，這些激酶均可以通過(guò)不同的分子信號(hào)激活，再依次 通過(guò)磷酸化將上游信號(hào)傳遞至下游應(yīng)答分子，最終將細(xì)胞外的刺激信號(hào)傳 導(dǎo)至細(xì)胞及核內(nèi)，從而引起細(xì)胞發(fā)生增殖、分化、轉(zhuǎn)化及凋亡等生物學(xué)反 應(yīng)。阻斷 BRAF 后，由于存在負(fù)反饋調(diào)節(jié)，信號(hào)會(huì)通過(guò)旁路，例如

31、 CRAF 繞過(guò)BRAF后繼續(xù)向下游傳導(dǎo)，從而使BRAF阻斷失去效應(yīng)，因此，需要 同時(shí)阻斷下游的MEK位點(diǎn)；同時(shí)，由于RAS未突變，上游的EGFR信號(hào) 還會(huì)繼續(xù)下傳，因此，也需要在源頭上給予EGFR阻斷。這就為BRAF突 變型mCRC患者的三靶向治療（抗EGFR、抗BRAF、抗MEK ）提供了理 論依據(jù)。前期的基礎(chǔ)硏究也驗(yàn)證了這一點(diǎn)：雙靶點(diǎn)（抗EGFR和抗BRAF） 或三靶點(diǎn)（增加抗MEK ）阻斷均可明顯提高抑瘤活性，既往的臨床硏究 SWOG1406 也證實(shí)雙靶點(diǎn)治療是成功的。2019 ESMO 年會(huì)公布的 BEACON 硏究 14 正是基于該理論基礎(chǔ)來(lái)設(shè)計(jì) 的，是第一個(gè)也是唯一一個(gè)旨在探索

32、BRAF V600E 突變型 mCRC 患者中 使用 BRAF/MEK 抑制劑聯(lián)合靶向治療的 III 期試驗(yàn)，對(duì)比三靶向治療（BRAF抑制劑Encorafenib/MEK抑制劑Binimetinib/西妥昔單抗）,雙 靶向治療（Encorafenib/西妥昔單抗），或由硏究者選擇的對(duì)照組標(biāo)準(zhǔn)治 療伊立替康或FOLFIRI聯(lián)合西妥昔單抗。主要終點(diǎn)三靶向組對(duì)比對(duì)照組的ITT人群OS分別為9.0個(gè)月：5.4個(gè)月， HR二0.52（ 95%CI : 0.390.70）, P28的患者能從免疫治療獲益，(HR=0.34, 90%CI : 0.180.63)。同 時(shí)也發(fā)現(xiàn),TMB28也是預(yù)后不良的因素。該

33、硏究提示TMB也許是一個(gè) 有用的標(biāo)志物，來(lái)幫助篩選潛在的獲益人群。(2 )放療聯(lián)合PD-1/CTLA-4單抗放療可以通過(guò)放射線照射殺死腫瘤細(xì)胞，并使后者崩解釋放出腫瘤相關(guān)抗 原，刺激機(jī)體免疫細(xì)胞，從而增強(qiáng)免疫殺傷效應(yīng)。臨床前期模型顯示，輻 射誘導(dǎo)的細(xì)胞損傷可能通過(guò)“遠(yuǎn)端效應(yīng)”增強(qiáng)免疫治療的反應(yīng)性，并且有證 據(jù)提示放療和雙重免疫檢查點(diǎn)阻斷之間存在協(xié)同作用。來(lái)自美國(guó)麻省總院癌癥中心的一項(xiàng)II期硏究19探索了放療聯(lián)合PD-1單 抗及CTLA-4單抗治療MSS型mCRC的價(jià)值。40例MSS型mCRC患 者于標(biāo)準(zhǔn)治療失敗后先接受1個(gè)周期的Nivolumab和Ipiliumab治療， 然后選取轉(zhuǎn)移灶中的一個(gè)給予局部放療，8Gyx3，同期給予