抗炎免疫中藥的藥動學(xué)研究

1、抗炎免疫中藥的藥動學(xué)研究【關(guān)鍵詞】抗炎免疫；,中藥；,藥動學(xué)摘要：綜述了近年來抗炎免疫中藥藥動學(xué)的研究近況，為進(jìn)一步開發(fā)抗炎免疫中藥和天然藥物提供參考。關(guān)鍵詞：抗炎免疫；中藥；藥動學(xué)AdvanesintheResearhfPharakinetisfTraditinalhineseediinefAntiinflaatry-iunityKeyrds：Antiinflaatry-iunity;Traditinalhineseediine;Pharakinetis中藥和天然藥物因其藥效較好、不良反響少以及來源豐富等優(yōu)勢,越來越受到人們的重視。研究和開發(fā)新的具有抗炎免疫作用的中藥和天然藥物活性成分已逐漸

2、成為熱點(diǎn)。同時，中藥藥動學(xué)這一新興學(xué)科也正在形成1。本文將近年來研究較多的一些中藥和天然藥物活性成分按其化學(xué)構(gòu)造分為苷類、生物堿類、黃酮類、揮發(fā)油類、其他五類，就其藥動學(xué)做一簡要綜述。1苷類1.1雷公藤總苷多苷從雷公藤中提取的雷公藤多苷(Tripterygiuilfrdiiultiglyside,T)由于具有較強(qiáng)的抗炎及免疫抑制作用多用于自身免疫性疾病的臨床治療2。T中別離出5個三萜化合物；T1雷公藤內(nèi)酯甲，T2雷公藤三萜酸B，T3雷公藤酸A，T6rthspheniaid和T28雷公藤三萜酸3。有報道4用小鼠急性死亡率法測定T的藥動學(xué)參數(shù)。結(jié)果說明，T在小鼠體內(nèi)動態(tài)變化符合一級動力學(xué)，呈二室開

3、放模型，其表觀藥動學(xué)參數(shù)如下：=0.328h1，t1/2=2.110h；=0.070h1，t1/2=9.947h；A20.255gkg1，B=35.002gkg1；K12=0.066h1，K21=0.233h1；K10=0.098h1；=1.556lkg1；AU=563.963gkg1h；L0.132lkg1h1。還有報道5采用RPHPL法，測定給藥后不同時間大鼠血漿中雷公藤內(nèi)酯酮的濃度。大鼠iv0.7，1.4，2.8gkg1雷公藤內(nèi)酯酮后，血濃數(shù)據(jù)用PKBPNI程序擬合，藥動學(xué)模型為二室開放模型，t1/2為0.1670.195h，t1/2為4.956.49h，AU與劑量成正比，去除率(lea

4、rane,L)與劑量無關(guān)。非房室模型統(tǒng)計(jì)矩計(jì)算的結(jié)果說明，3劑量平均駐留時間(eanresidenetie,RT)為3.265.14h。大鼠iv雷公藤內(nèi)酯酮后，在大鼠體內(nèi)分布廣泛，其中以肺和肝藥物濃度最高，心、腎、脾和肌肉次之，睪丸、胃腸道和腦中最低。iv雷公藤內(nèi)酯酮后，經(jīng)尿和膽汁排泄的原型藥物較少。雷公藤內(nèi)酯酮的血漿蛋白結(jié)合率約為75%。1.2柴胡皂苷柴胡為傘形科植物柴胡的根，主要藥用部位柴胡根含揮發(fā)油、柴胡皂苷(saiksapnins，SS)a、d、s及多糖，莖葉含黃酮類。有報道6研究五靈膠囊中SSd在小鼠體內(nèi)藥動學(xué)特征。小鼠ig五靈膠囊，在不同時間點(diǎn)采血，經(jīng)RPHPL測定血漿中SSd的濃

5、度，SIP7軟件擬合藥動學(xué)參數(shù)。結(jié)果說明，小鼠ig五靈膠囊(5.5g/kg)，五靈膠囊中SSd符合一級吸收單室模型，其藥動學(xué)參數(shù)在第1吸收峰Ka=2.34h1,Ke=0.08h1,Tax=1.45h，ax=83.81gl1，T1/2Ke=7.76h；在第2吸收峰Ka=1.32h1,Ke=0.08h1,Tax=6.48h，T1/2Ke=7.76h?？梢?，五靈膠囊中SSd在小鼠體內(nèi)生物藥劑學(xué)特征是吸收慢，去除也慢。也有人按文獻(xiàn)方法7以鎮(zhèn)痛藥效為指標(biāo)研究柴胡的藥動學(xué)，發(fā)現(xiàn)柴胡的最低起效劑量為0.11gkg1，吸收速率常數(shù)為0.30h1，消除速率常數(shù)為0.14h1，效應(yīng)呈現(xiàn)半衰期、效應(yīng)消除半衰期、效應(yīng)

6、達(dá)峰時間及效應(yīng)維持時間分別為2.31，4.95，4.76，15.3h8。1.3三七皂苷三七為五加科人參屬植物，主要含有三七總皂苷(sapninsfPanaxntginseng,PNS)、三七素、黃酮、揮發(fā)油等。皂苷類成分是三七主要的活性成分9。由于成分復(fù)雜和檢測手段的限制，總皂苷的藥動學(xué)研究較少，而單體皂苷研究往往會無視中藥多成分間的協(xié)同作用。許清芳等10給大鼠股靜脈注射或口服PNS生理鹽水溶液后，采用HPL法，以人參皂苷Rb1和人參皂苷Rg1為研究對象，證明兩者都能用二室模型來描繪，人參皂苷Rb1：Tax=1.5h，t1/2=23.4in，t1/2=17.96h，生物利用度為4.35%，人參

7、皂苷Rg1：Tax=1h，t1/2=24in，t1/2=14.13h，生物利用度為18.4%。與dani11研究結(jié)論不同，許清芳等10認(rèn)為人參皂苷Rb1單體可通過胃腸道吸收。推測原因：實(shí)驗(yàn)劑量大，酶及菌群飽和使人參皂苷Rb1原形吸收增加；方法靈敏度不同，dani利用TL檢測限為500ng，無法檢測到血漿中的Rb1。1.4白芍總苷白芍總苷(ttalglusidesfpaenia,TGP)是從芍藥枯燥根中提取的有效部位2。TGP由芍藥苷、芍藥內(nèi)酯苷、氧化芍藥苷、苯甲酰芍藥苷等組成12。有報道13采用RPHPL法，紫外檢測犬灌胃芎芍膠囊后TGP的體內(nèi)過程，3p87藥動學(xué)軟件擬合藥動學(xué)模型。結(jié)果符合開

8、放性一室模型，參數(shù)為Ka(0.00820.0015)in1，T1/2Ka(86.1012.83)in，T1/2Ke(119.9527.24)in，Tax(169.1621.81)in，ax(3845.89716.70)gL1。說明復(fù)方中芍藥苷吸收較慢，達(dá)峰較遲，具有中等程度的消除速度。也有人14采用RPHPL法，紫外檢測大鼠單次ig芍藥苷單體的藥動學(xué)，3P97藥動學(xué)軟件擬合藥動學(xué)模型，符合一室開放模型，主要藥動學(xué)參數(shù)為Ka=(0.390.10)in1,Ke=(0.00170.0007),T1/2Ka(3.421.57)in，T1/2Ke(518.42132.22)in，Tax(22.318.2

9、8)in，ax(640.18125.86)gL1,AU0(0.4739E0.1488E)gL1in1。推測芍藥苷可能不僅以原形藥的形式發(fā)揮藥理作用，還存在經(jīng)腸道菌群和肝藥酶作用后的活性代謝物，配伍組方后其它化學(xué)成分促進(jìn)了芍藥苷的代謝轉(zhuǎn)化。1.5黃芪總苷皂苷類是黃芪中一類重要的有效成分,目前從黃芪及其同屬近緣植物已別離出40多種,除大豆皂苷及黃芪皂苷外,其余均以9,19環(huán)羊毛脂烷型的四環(huán)三萜皂苷類為苷元,總稱為黃芪皂苷(AS,Astragalsides)或黃芪總皂苷(TtalSapninsfAstragalus)15。有報道16以18固相萃取小柱純化血漿樣品，采用LESIS(TF)聯(lián)用技術(shù)，以氣

10、動輔助電噴霧(ESI)作為接口技術(shù)，選擇黃芪甲苷的離子(+Na+：807)和內(nèi)標(biāo)人參皂苷Rg1的離子(+Na+：823)作為測定離子，用標(biāo)準(zhǔn)曲線法測定血漿中黃芪甲苷的濃度。結(jié)果顯示，黃芪甲苷的回歸方程：As/Ai=1.2668103+0.096557，r=0.999；線性范圍為105000ngl1，定量限為5ngl1，回收率大于90%。還有報道17研究了黃芪甲苷在家兔體內(nèi)的藥動學(xué)和在大鼠的排泄。采用安康家兔和大鼠一次iv給予黃芪甲苷4gkg1,HPLELSD法檢測兔血漿和大鼠尿及糞黃芪甲苷濃度,用3P97藥動學(xué)軟件對兔血漿濃度時間數(shù)據(jù)進(jìn)展動力學(xué)分析和計(jì)算藥動學(xué)參數(shù),并估算大鼠體內(nèi)的排泄情況。結(jié)

11、果說明，黃芪甲苷iv給藥后,t1/2為0.10h,t1/2為1.4h,Vd為0.6Lkg1，L為0.32Lh1kg1,AU為15gL1h1。大鼠靜注給藥后,原形從尿和糞排出量分別為給藥量的16%和3.2%。結(jié)論為家兔體內(nèi)黃芪甲苷的動力學(xué)過程符合二室模型,大鼠僅有少量原形藥物從尿和糞排泄。也有人18以固相萃取HPLS聯(lián)用法測定大鼠尿中黃芪甲苷含量。采用DiansilT18柱，以乙腈水4060，v/v為流動相，ESI型質(zhì)譜檢測器。結(jié)果說明，黃芪甲苷在0.110gl1線性良好r=0.9991,n=5)，最低檢測限為10ngl1。高、中、低濃度有的日內(nèi)和日間變異系數(shù)均小于10%，平均回收率90%。用此

12、法測定了大鼠iv黃芪甲苷后的尿藥濃度并計(jì)算藥動學(xué)參數(shù),消除速度常數(shù)K=0.27h1，腎排泄速率常數(shù)Ke=2.5102h1。2生物堿2.1青藤堿青藤堿(sinenine)是從青風(fēng)藤中提取的一種單體生物堿，具有抗炎、抗風(fēng)濕、免疫抑制、鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜等藥理作用19。大鼠以青藤堿一次給藥1h后、連續(xù)給藥6周后以及連續(xù)給藥6周后停藥1周，分別取大鼠血及各重要器官，用HPL法測定青藤堿在體內(nèi)臟器的濃度，同時進(jìn)展臟器組織切片及血液生化指標(biāo)等檢查。結(jié)果說明，青藤堿一次或?qū)掖谓o藥臟器分布濃度依次為肝、心、腎、肺、腦、睪丸中未檢出。組織切片說明藥物對肝細(xì)胞有輕度影響，對其他臟器影響甚少20。有報道21采用RPHPL法

13、，紫外263n處檢測了鹽酸青藤堿灌胃和鹽酸青藤堿噴霧劑皮膚給藥后大鼠體內(nèi)的血藥濃度。結(jié)果說明，鹽酸青藤堿在0.2510.0gl1范圍內(nèi)呈良好線性關(guān)系(r=0.9995)，方法的平均回收率達(dá)98.5%，RSD=1.3%。按?中國藥典?2000年版附錄B藥物制劑人體生物利用度和生物等效性實(shí)驗(yàn)指導(dǎo)原那么中的計(jì)算方法，求得兩種給藥途徑的主要藥動學(xué)參數(shù)：灌胃給藥途徑：Ke=0.31h1，AU=18.07ghl1,T1/2=2.24h，Tax=6.26gl1，Tax=0.75h；皮膚給藥途徑：Ke=0.92h1，AU=3.24ghl1，T1/2=0.75h，ax=1.17gl1，Tax=1h?？梢钥闯觯?/p>

14、膚給藥的血藥濃度在各個時間點(diǎn)均低于灌胃給藥途徑。有人22對青藤堿進(jìn)展時辰藥動學(xué)研究，無論是卯時給藥還是酉時給藥，大鼠血中青藤堿藥-時曲線均可用開放型二房室模型描繪，但動力學(xué)參數(shù)差異較大。青藤堿藥動學(xué)受生物節(jié)律影響。還有報道23對安康男性志愿者單次口服鹽酸青藤堿片80g測定血清及尿濃度，該藥符合二室開放模型，體內(nèi)消除符合一級動力學(xué)消除過程。主藥藥動學(xué)參數(shù)：t1/2(0.7910.491)h，t1/2(9.3972.425)h，Tax(1.0400.274)h；ax(246.60471.165)ngl1。2.2粉防己堿粉防己堿(tetrandrine，Tet)是防己科植物千金藤屬粉防己的主要活性成

15、分，化學(xué)構(gòu)造屬雙芐基異喹啉類化合物。有報道24采用RPHPL法檢測小鼠血漿中Tet濃度，紫外230n處檢測，內(nèi)標(biāo)為鹽酸小檗胺。結(jié)果說明，Tet血漿線性濃度范圍是502000ngl1(r=0.9991)。Tet的最低檢測濃度為10ngl1(S/N=3)。日內(nèi)、日間精細(xì)度結(jié)果提示，各濃度組的變異系數(shù)分別小于3.25%，9.70%。另有報道25，Tet進(jìn)人大鼠及人體后，大局部以原形存在，少局部進(jìn)展轉(zhuǎn)化，已鑒別出的產(chǎn)物有漢防己甲素N2氧化物異構(gòu)體和N2去甲基漢防己甲素。體內(nèi)半衰期90in，去除率為38.6Lkg1h1。在常用量時，Tet無毒性作用，偶可引起色素沉著性藥疹。Tet最小致死量：蟾蜍前淋巴囊

16、注射時為10001200gkg1；小鼠腹腔注射時為700800gkg1；家兔靜脈注射時為4042gkg1。還有人26研究了北豆根中Tet的吸收代謝。采用十二烷基磺酸鈉(SLS)為膠束試劑，用薄層-熒光法測定血藥濃度，據(jù)藥動學(xué)計(jì)算公式按二房室處理過程，求取藥動學(xué)參數(shù)，Ka為0.5274h，t1/2為5.187h,t1/2為1.4h，K21為0.4312h1，K1為.1534h1，K12為0.044h1，T1/2Ka為1.314h，AU為105.7ghl1。北豆根中的Tet是一種中速吸收、中速消除的一類生物堿，在血液中能保持較長時間的治療濃度。2.3苦參堿苦參堿(atrine,at)是豆科植物苦參

17、、苦豆子等中藥的活性成分，是苦參堿類生物堿的代表，這一類生物堿還包括氧化苦參堿(xyatrine)、槐果堿(spharpine)、槐定堿(sphridine)等，它們均屬四環(huán)的喹諾里西啶生物堿。目前研究較多的是苦參堿及氧化苦參堿。它們的血藥濃度時程均符合二房室開放模型。血藥濃度初期下降快，以后下降減慢。組織分布以腎臟最高，依次為脾、肺、腦、心、血。臟器藥物濃度約在0.5h達(dá)峰值，與血藥濃度一致，給藥后48h仍可測得。32h尿中藥物原形排泄率為52.75%，腎去除率為143.79lin1，易通過血腦屏障。心肺分布較多。有報道27以LS法測定苦參堿在Beagle犬體內(nèi)的藥動學(xué)及絕對生物利用度,采用

18、電噴霧離子化(ESI)方式選擇性離子檢測,最低檢出限為0.3gL1。Beagle犬ig苦參堿與iv的藥時數(shù)據(jù)均符合二房室模型，二者的消除半衰期根本相當(dāng)，實(shí)驗(yàn)說明該藥吸收快、分布快，血藥濃度下降起初較為迅速但末段緩慢,其藥動學(xué)參數(shù)為ax為(3821705)gL1，Tax為(0.40.1)h，t1/2為(l1.22.1)h，AU0為(74461456)ghL1，絕對生物利用度為(60.119.0)。氧化苦參堿主要分布于血液?？鄥A分布相對較廣，可能也是苦參堿毒性相對較大的原因之一?？鄥A絕對生物利用度達(dá)60.1%，約為氧化苦參堿的3倍，說明苦參堿較氧化苦參堿容易吸收，在Beagle犬體內(nèi)有較好生物

19、利用度。還有人28采用HPL法研究ig苦參堿的大鼠藥動學(xué),其藥時曲線符合二室開放模型，Ka為3.400h1，Ke為0.523h1，T1/2為3.971h。組織分布以腎臟最高，依次為脾、肺、腦、心、血；臟器藥物濃度約在0.5h達(dá)峰值肺在1h達(dá)峰值，與血藥濃度一致，給藥后48h仍可測得。藥物主要經(jīng)腎臟排泄。苦參堿的吸收完全而迅速，長期給藥不積蓄。轉(zhuǎn)貼于論文聯(lián)盟.ll.3黃酮類3.1槲皮素槲皮素(queretin)及其衍生物是自然界分布最廣的類黃酮化合物，廣泛存在于中草藥中。研究說明槲皮素具有抗炎、抗氧化、抗癌和抗突變等多種功能。槲皮素在人體的生物半衰期t1/2為(8.81.2)in(靜脈滴注)、(

20、2.40.4)h(口服)，血漿蛋白結(jié)合率約為98%；表觀分布容積(0.340.03)Lkg1；總體血漿去除率571lin1。放射同位素13標(biāo)記的槲皮素體內(nèi)分布：腸道50%，肺15%，血漿1%。槲皮素口服約25%由消化道吸收。槲皮素口服后由腸道細(xì)菌作用使糖苷斷裂而成槲皮素，再吸收代謝29。槲皮素苷類口服后大多在腸道內(nèi)細(xì)菌的作用下分解為槲皮素和糖類。小腸尤其是結(jié)腸內(nèi)富含葡萄糖酶30，槲皮素苷類也可在此酶作用下分解31。體外實(shí)驗(yàn)證明，槲皮素可經(jīng)易化擴(kuò)散被腸上皮細(xì)胞吸收，而其苷類那么不易被吸收32。槲皮素吸收后主要分布于腸道，其次是肺和血漿，其血漿蛋白結(jié)合率較高。代謝后多以原形或結(jié)合成葡萄糖醛酸苷的形

21、式排出體外。最近有報道33建立了大鼠血漿中槲皮素羥丙基環(huán)糊精包合物的HPL分析方法，并用此法對大鼠iv及ig給藥進(jìn)展藥動學(xué)研究，血漿標(biāo)本以乙腈水為流動相，紫外360n處檢測。結(jié)果說明，槲皮素的線性范圍在1150gl1，最低檢測濃度為0.5gl1。槲皮素在大鼠體內(nèi)的藥動學(xué)過程均符合二室開放模型，其中包合物ig時t1/2=2.220h，iv時t1/2=90.871in。發(fā)現(xiàn)槲皮素包合物在2h達(dá)峰值，說明槲皮素經(jīng)羥丙基環(huán)糊精包合后，進(jìn)步了藥物在體內(nèi)的吸收速度。3.2黃連素黃連素(berberine,Ber)是從黃連根狀莖中提得的主要有效成分。有報道34采用RPHPL法研究了安康志愿者口服黃連素后的藥

22、動學(xué)特征，藥時數(shù)據(jù)用3P87藥動學(xué)程序處理，經(jīng)自動擬合，其黃連素口服后的動力學(xué)符合一室模型，口服黃連素易吸收，且到達(dá)一定濃度。還有人35采用RPHPL方法,紫外檢測,用3P87程序軟件處理數(shù)據(jù)，研究黃連素單用及與谷維素伍用在家兔和安康志愿者體內(nèi)的藥動學(xué)。結(jié)果說明,黃連素在20640gL1之間呈良好的線性關(guān)系其最低檢測極限為20gL1，平均回收率為(99.853.20)。黃連素單用制劑組，在家兔體內(nèi)：ax為92.7gL1，Tax為0.63h，AU0為491.7ghL1；在人體內(nèi)：ax為394.7gL1，Tax為2.37h，AU0為3028.3ghL1。兩組體內(nèi)的血藥濃度-時間曲線無論在家兔及人體

23、均符合一室開放模型。提示無論在家兔及人體,黃連素與谷維素合用比黃連素單用吸收好,說明谷維素可促進(jìn)黃連素吸收。兩組之間的AU0值具有顯著差異(P0.05),而其它的體內(nèi)動力學(xué)行為根本一致。4揮發(fā)油4.1莪術(shù)油?中國藥典?2000年版部規(guī)定，莪術(shù)為姜科植物蓬莪術(shù)、廣西莪術(shù)或溫郁金的枯燥根莖(后者習(xí)稱“溫莪術(shù))。莪術(shù)油是經(jīng)溫莪術(shù)蒸氣蒸餾得到的揮發(fā)油，具有消炎、止痛、活血化瘀、去腐生饑增強(qiáng)機(jī)體免疫才能的功能。有研究36采用HPL法測定大鼠尾iv及ig給藥后莪術(shù)油指標(biāo)性成分吉瑪酮血漿藥物濃度,其藥-時曲線符合iv和ig的二房室模型，iv給藥t1/2,t1/2分別為9.890in，41.53in，ig給藥

24、Ka為0.479h1，Tax為3.284h，ax為0.501gl1。結(jié)果說明,iv后吉瑪酮在大鼠體內(nèi)表現(xiàn)為快速分布和消除，ig莪術(shù)油吸收較慢。4.2月見草油月見草entherabiennisL俗稱山芝麻、夜來香，系柳葉科多年生草本植物。月見草籽含油量約22.57,榨出之油即月見草油(eyeningprirseil)。月見草油含有7%亞油酸，11%油釀，6%棕櫚酸，7%l4%亞麻酸等多種不飽和脂肪酸，其中-亞麻酸是人體不可缺少的必需脂肪酸，具有很強(qiáng)的生物活性。月見草油現(xiàn)多用乳劑，其吸收較快，生物利用度也比擬高。杜建平等采用大鼠和安康志愿者對月見草油乳劑的生物利用度進(jìn)展了研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)大鼠ig的絕

25、對生物利用度為73.21%;幽門iv絕對生物利用度為89.91%，相對ig給予月見草油的相對生物利用度為176.6%。安康志愿者相對口服月見草油膠丸的相對生物利用度為173.5%。他們還發(fā)現(xiàn)，在靜脈注射月見草油乳劑5in后，亞麻酸在組織血、肝中分布量較大，且除肝臟外，其它各組織的藥物濃度隨時間下降較快。artens等給6名志愿者服用月見草油膠囊并測定其血清中的藥物濃度。志愿者每天攝入低脂肪的食物，在7：00和19:00各服用6粒月見草油膠囊，測定結(jié)果說明，在晚上服用的藥物代謝較快，其達(dá)峰時間Tax=(2.7l.2)h比早上的Tax=(4.41.9)h短，但ax及AU無明顯差異37。5其他香豆素

26、類的瑞香素、秦皮素、菲托通絡(luò)；萜類的甘草次酸及其衍生物；多糖類的黃芪多糖、蘆薈多糖、靈芝多糖、樹舌多糖；醛酮類的姜黃素；有機(jī)酸類的腐植酸、鞣質(zhì)、錦雞兒中低聚化合物以及一些植物中的蛋白、蛋白酶等均具有不同程度的抗炎免疫作用，但與其相關(guān)的藥動學(xué)研究目前國內(nèi)外還較少見報道。6展望抗炎免疫中藥、天然藥物有著很好的開展前景，并具有療效較好、不良反響少以及來源豐富等優(yōu)勢。研究抗炎免疫中藥和天然藥物的藥動學(xué)，對于說明其作用機(jī)理和特點(diǎn)以及對傳統(tǒng)理論賦予現(xiàn)代科學(xué)的解釋均具有重要作用，對于設(shè)計(jì)中藥和天然藥物的合理給藥方案將提供科學(xué)根據(jù)。因此，從事有臨床價值的中藥和天然藥物有效成分的藥動學(xué)藥效學(xué)PKPD同步研究具有

27、重要的學(xué)術(shù)和實(shí)際意義。參考文獻(xiàn)：1郭濤.新編藥物動力學(xué).北京：中國科學(xué)技術(shù)出版社，2022：338.2汪倪萍，魏偉中藥活性成分的抗炎免疫和鎮(zhèn)痛作用J.中國藥理學(xué)通報，2022，19(4)：366.4李佩芬，李巧云，李端雷公藤多苷的表觀藥動學(xué)參數(shù)測定J.中藥藥理與臨床，1994，(1)：29.5崗艷云，張正行，張勝強(qiáng)，等.雷公藤內(nèi)酯酮在大鼠體內(nèi)的藥代動力學(xué)和體內(nèi)處置研究J.藥學(xué)學(xué)報，1996，31(12):901.6王勝春，趙輝平，皇甫孟君.五靈膠囊中柴胡皂苷d在小鼠體內(nèi)藥代動力學(xué)研究J.中成藥，2022,27(7)：809.7陳奇中藥藥理實(shí)驗(yàn).貴陽：貴州人民出版社，1988：49.8王暉，許衛(wèi)

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