2022年醫(yī)學專題-6.7-膽堿受體激動藥抗膽堿酯酶藥

1、第六章 膽堿受體沖動(jdng)藥 (cholinoceptor agonists)第一頁，共四十一頁。9/27/20221 M膽堿受體沖動(jdng)藥:臨床藥物 較多，具有較好的臨床實用 價值。膽堿受體沖動藥： N膽堿受體沖動藥:主要有尼 古丁，對 N1、N2受體均有沖動 作用，無實用價值，僅具有 毒理學上的意義。 易逆性抗膽堿酯酶藥抗膽堿酯酶藥： 難逆性抗膽堿酯酶藥 第二頁，共四十一頁。9/27/20222 一、M、N 膽堿受體沖動(jdng)藥 乙酰膽堿(acetylcholine,Ach) 來源 1.內源性：Ach為膽堿能神經遞質。 2.人工合成：藥用的Ach為人工合成品?！咎攸c】

2、Ach脂溶性差，口服不吸收，難通過血腦屏障； Ach易在AchE的作用下迅速水解失效； 當大劑量靜脈注射時才能出現(xiàn)藥理作用； Ach在體內作用廣泛，選擇性差。 無臨床(ln chun)實用價值，主要作為藥理學研究的工具藥。第三頁，共四十一頁。9/27/20223【藥理(yol)作用】 1、M樣作用: 血管： 小劑量i.v 血管內皮細胞M3受體 內皮依賴性舒張因子(NO) 血壓下降(一過性) 心臟：直接沖動M受體 心率 、傳導 、心肌收縮力 、心輸出量第四頁，共四十一頁。9/27/20224 非血管平滑?。?收縮 (支氣管、胃腸道、膽道和子宮平滑肌) 腺體： 分泌增加(唾液腺、消化腺、支氣管腺體

3、等) 眼：瞳孔(tngkng)括約肌和睫狀肌收縮。 縮瞳、降低眼內壓、調節(jié)痙攣第五頁，共四十一頁。9/27/20225 大劑量產生全部自主神經節(jié)興奮的作用，在各系統(tǒng)和器官取決于神經支配的優(yōu)劣勢。 N1 胃腸道、膀胱：平滑肌收縮(shu su) 腺體：分泌增加 心?。菏湛s力加強 小血管：收縮 血壓：升高 N2 骨骼?。菏湛s 3、中樞作用：2、N樣作用(zuyng):第六頁，共四十一頁。9/27/20226 二、M受體沖動(jdng)藥 毛果蕓香堿(pilocarpine,匹魯卡品)藥理作用作用機制：選擇性(直接)沖動M受體，產 生M樣作用。對眼睛和腺體的作用明 顯，對心血管的影響小。第七頁，共四

4、十一頁。9/27/202271.對眼睛的作用(zuyng) (1)縮瞳 興奮瞳孔虹膜括約肌上的M受體，使虹膜括約肌收縮，瞳孔縮小。第八頁，共四十一頁。9/27/20228(2)降低(jingd)眼內壓 房水產生及回流第九頁，共四十一頁。9/27/20229第十頁，共四十一頁。9/27/202210 (3)調節(jié)痙攣 睫狀肌M受體興奮,睫狀肌收縮,睫狀肌向眼中心部方向拉緊,懸韌帶松弛,晶狀體變凸,屈光度增大,近物清楚(qng chu),遠物模糊稱調節(jié)痙攣。 睫狀肌 懸韌帶 晶狀體第十一頁，共四十一頁。9/27/202211 2.對腺體作用 皮下注射1015mg毛果蕓香堿，可明顯增加汗腺、唾液腺的分

5、泌。 3.對平滑肌的作用興奮腸道平滑肌，使其收縮張力和蠕動頻率增加支氣管、子宮、膀胱(png gung)、膽囊和膽道平滑肌興奮性都 增加。 臨床應用 1.青光眼 毛果蕓香堿是青光眼首選藥物。 特點：作用快、溫和、短暫，刺激性小，滲透性好。 第十二頁，共四十一頁。9/27/202212 閉角型(angle-closure glauconma 充血 性青光眼)：前房角間隙狹窄 。 青光眼 開角型(open-closure glauconma 單純(dnchn) 性青光眼)：鞏膜靜脈竇血管硬化。 第十三頁，共四十一頁。9/27/202213第十四頁，共四十一頁。9/27/202214 2.虹膜炎 與

6、擴瞳藥交替使用，防止虹膜與晶狀體粘連。 3.口腔枯燥 口服增加唾液腺的分泌，可治療頸部(jn b)放療后的口腔枯燥。第十五頁，共四十一頁。9/27/202215 不良反響 眼科局部用藥無明顯不良反響。劑量過大或口服給藥時可出現(xiàn)M受體過度興奮的病癥?？捎冒⑼衅穼?。 注意 滴眼時應壓迫(yp)眼內眥，防止藥液吸收產生副作用。第十六頁，共四十一頁。9/27/202216三、N膽堿受體沖動(jdng)藥 煙堿(Nicotine,尼古丁 煙堿是煙葉(tobacco)中的主要成分。國產曬煙(shiyn)中含煙堿38%，經加工制成烤煙后含煙堿12%。第十七頁，共四十一頁。9/27/202217 毒性作用

7、劇毒，急性中毒死亡快，與氰化物相似。 成人致死量約為50mg ,一支煙卷約含半個致死量的煙堿(2030mg)，一支雪茄煙含煙堿量100150mg。 煙堿在粘膜極易吸收，吸收后8090%在體內破壞，少局部以原形(yunxng)從腎排出。 長期吸煙與許多疾病有關：腫瘤、高血壓、冠心病、潰瘍病、呼吸系統(tǒng)疾病等。第十八頁，共四十一頁。9/27/202218 藥理作用 小劑量(jling)興奮,大劑量(jling)抑制。 1、對N1受體興奮 2、對N2受體興奮又可使受體脫敏,隨時間的延長,可阻斷N受體作用于多種神經(shnjng)效應器 和化學感受器第十九頁，共四十一頁。9/27/202219抗膽堿酯酶

8、藥 膽堿酯酶(cholinesterase,ChE) 真性膽堿酯酶乙酰膽堿酯酶 acetylcholinesterase,AChE)膽堿能神經元、神經肌肉接頭、紅細胞和某些組織水解Ach所必需的酶。 假性膽堿酯酶丁酰膽堿酯酶 (pseudocholinesterase)血漿、肝、腎、腸、和神經膠質細胞水解其他的酯類，如琥珀(h p)膽堿。 第二十頁，共四十一頁。9/27/202220Glu:谷氨酸 Ser:絲氨酸 His:組氨酸 第二十一頁，共四十一頁。9/27/202221抗膽堿酯酶藥分類(fn li) 易逆性抗膽堿酯酶藥： 新斯的明等抗膽堿酯酶藥 難逆性抗膽堿酯酶藥： 有機磷酸酯類藥第二十

9、二頁，共四十一頁。9/27/202222 第二十三頁，共四十一頁。9/27/202223【藥理作用】 1、對骨骼肌的興奮作用最強 通過抑制膽堿酯酶活性，發(fā)揮Ach作用 直接興奮骨骼肌運動終板上的N2受體 促進運動神經末梢釋放Ach 2、對胃腸道和膀胱平滑肌有較強的興奮作用,使之收縮并能促進胃酸(wi sun)分泌。 3、對心血管、眼、腺體、支氣管作用較弱一易逆性抗膽堿酯酶藥新斯的明neostigmine第二十四頁，共四十一頁。9/27/202224 1、重癥肌無力 重癥肌無力是一種自身免疫性神經肌肉(jru)傳遞功能障礙性疾病，患者血清中存在有抗Ach的抗體，可與Ach結合，抑制其與受體的結合

10、，發(fā)生神經肌肉傳遞功能障礙，出現(xiàn)骨骼肌進行性無力，表現(xiàn)為眼瞼下垂、肢體無力、咀嚼和吞咽困難，呼吸困難。 【臨床(ln chun)應用】第二十五頁，共四十一頁。9/27/202225第二十六頁，共四十一頁。9/27/2022262、術后腹氣脹、尿潴留：3、陣發(fā)性室上性心動過速： 4、非去極化型競爭性肌松藥和阿托品中 毒的解救(jiji)。5、青光眼和青少年假性近視。第二十七頁，共四十一頁。9/27/202227【不良反響】 副作用?。簮盒? xn)、嘔吐、腹痛、肌肉顫抖等 膽堿能危象：短時間內反復給藥，造成劑量過大。 表現(xiàn)：惡心、嘔吐、腹痛、心動過 緩、肌震顫和無力。【禁忌證】 機械性腸梗阻、

11、尿路堵塞、支氣管哮喘者第二十八頁，共四十一頁。9/27/202228毒扁豆堿(physostigmine,依色林,eserine)本品從非洲毒扁豆種子中提出的生物堿，現(xiàn)已人工合成。水溶液不穩(wěn)定，藥液為棕色，見光易氧化成紅色后，使療效減弱，而且刺激性大。本品為叔胺類化合物，無季胺結構(jigu)，易通過血腦屏障，產生中樞作用，小劑量興奮，大劑量抑制。作用特點： 與新斯的明相似，本品對M、N受體興奮作用選擇性差，副作用大，全身毒性反響嚴重，大劑量中 毒時可引起呼吸麻痹。第二十九頁，共四十一頁。9/27/202229 二難逆性抗膽堿酯酶藥 第七章 有機(yuj)磷酸酯類的毒理及膽堿酯酶復活藥第三十頁

12、，共四十一頁。9/27/202230【分類】 主要用作農業(yè)殺蟲劑,大致分三類: 1.劇毒類 對硫磷(1605)、內吸磷 2.強毒類 敵敵畏 3.低毒類 敵百蟲、樂果、馬拉硫磷 【中毒途徑】 可經呼吸道、消化道、皮膚粘膜吸收(xshu)引起中毒。第三十一頁，共四十一頁。9/27/202231【中毒機制】 有機磷酸酯類為持久性 (難逆性) 膽堿酯酶抑制劑,與膽堿酯酶形成穩(wěn)定的,難水解的磷?；憠A酯酶,使膽堿酯酶失去水解Ach能力,導致間隙中Ach大量、持續(xù)地堆積，強烈的興奮效應器上的M-R和N-R，從而引起一系列中毒病癥。 如果搶救不及時， AchE在幾分鐘或幾小時內就“老化，失去重新(chngx

13、n)活化的能力。磷?；憠A酯酶會生成更穩(wěn)定的單烷氧基磷?；憠A酯酶，使酶更難或不能活化。第三十二頁，共四十一頁。9/27/202232 第三十三頁，共四十一頁。9/27/202233第三十四頁，共四十一頁。9/27/202234【中毒病癥】急性毒性： 中毒分度： 輕度 以M樣病癥為主 中度 以M和N樣病癥為主 重度 除M和N樣病癥外,尚有中樞病癥 病癥表現(xiàn)： M樣病癥 ：惡心、嘔吐、腹痛、大汗淋漓、 流涎、口腔及鼻孔常有泡沫(pom)樣分泌物、縮瞳、視力模糊、大小便失禁、支氣管痙攣、呼吸困難、肺水腫、心動過緩、血壓下降等.第三十五頁，共四十一頁。9/27/202235 N樣病癥： 心動過速血壓

14、(xuy)先升后降、沖動N2受體、表現(xiàn)為手指抖動、全身肌肉顫抖、嚴重者肌無力。 中樞病癥： 先興奮后抑制, 使呼吸抑制，危及生命。慢性毒性：多發(fā)生于長期接觸農藥的人員，主要表現(xiàn)為血中AchE活性持續(xù)性明顯下降，臨床體征為神經衰弱癥候群、多汗、腹脹、偶見肌束顫抖及瞳孔縮小。第三十六頁，共四十一頁。9/27/202236【中毒的防治(fngzh)】 預防：去除毒物 ：應立即使患者脫離有毒環(huán)境，去除污染的衣物由皮膚吸收者用清水或肥皂水清洗全身 由口中毒者應首先抽出胃液和毒物，并用1%鹽水或2%碳酸氫鈉敵百蟲不能用碳酸氫鈉，轉化為毒性更大的敵敵畏反復洗胃，直至洗出液不含農藥味，然后再給硫酸鎂導瀉。 在

15、不知道是何種農藥時，就用1%生理鹽水反復洗胃。第三十七頁，共四十一頁。9/27/202237對癥治療： 吸氧、人工呼吸、補液等。使用特殊解毒藥 常聯(lián)合應用膽堿受體阻斷藥和膽堿酯酶復活藥(輕度中毒(zhng d)可單用抗膽堿藥)。 (1)膽堿受體阻斷藥: 阿托品 a、阻斷M受體,迅速消除M樣病癥 b、大劑量還可阻斷神經節(jié)的N1受體。 用藥原那么是早期,足量,持續(xù)用藥, 直至阿托品化后，逐漸減量并延長給藥的間隔時間,直至病癥,體征消失24小時以上才能停藥。面頰潮紅、口干、R 、瞳孔中度擴大、四肢(szh)濕熱、輕度不安、肺濕羅音消失等病癥。第三十八頁，共四十一頁。9/27/202238(2)膽堿酯酶復活藥: 氯解磷定、碘解磷定、雙復磷、雙解磷 等能復活AchE,對N樣病癥效果顯著, 對M樣病癥和中樞病癥效果較差。解毒(ji d)機制: a 解磷定與磷?；憠A酯酶形成磷 ?；饬锥?使AchE復活。 b 直接與游離毒物結合,防止其繼續(xù)毒害AchE。第三十九頁，共四十一頁。