巖白菜素滲透泵片釋藥機理研究

1、巖白菜素浸透泵片釋藥機理研究【摘要】目的考察微溶性藥物巖白菜素單室單層浸透泵片的釋藥機理。方法單因素考察巖白菜素浸透泵片的釋藥機理。結(jié)果衣膜內(nèi)外浸透壓差及衣膜性質(zhì)是巖白菜素浸透泵片的主要釋藥機制。結(jié)論通過調(diào)節(jié)衣膜內(nèi)外浸透壓差和衣膜性能可有效控制巖白菜素浸透泵片體外釋藥行為?！娟P(guān)鍵詞】巖白菜素;浸透泵片;釋藥機理巖白菜素(bergenin)浸透泵片是作者研制的單室單層浸透泵片。巖白菜素在甲醇中溶解，在水或乙醇中微溶。?中國藥典?2022版部收為鎮(zhèn)咳祛痰藥，用于慢性支氣管炎的治療。其日服劑量大，患者口服巖白菜素，一天需服藥3次，每次0.125g1。這些特點易導(dǎo)致巖白菜素浸透泵片藥物釋放不完全。本實

2、驗對巖白菜素浸透泵片的釋藥機理進展了初步研究，以為難溶性藥物單室單層浸透泵片的研制提供釋藥機理支持。對初級浸透泵(eleentarystipup，EP)控釋片，其釋藥機制主要源于以下3個方面：以控釋衣膜內(nèi)外的浸透壓為釋藥動力，將藥物溶液由釋藥小孔泵出;藥物由釋藥小孔處以擴散機制釋出;藥物由控釋衣膜上的微小空隙以Fiks擴散機制釋出。由于多數(shù)浸透泵控釋片的釋藥小孔往往小于理論限定的“最大允許釋藥孔徑，經(jīng)由釋藥小孔的藥物擴散往往忽略不計。因此，初級浸透泵片的釋藥主要受另外兩種機制的控制，其零級釋藥速率可以表示為d/dt=kSA/h+PSA/h。式中，d/dt為藥物的零級釋放速率;公式右側(cè)第一項為浸

3、透釋藥機制的表達項，第二項為Fiks擴散機制控制，或者兩者以一定的比例兼而有之。據(jù)此，作者設(shè)置了一系列相關(guān)實驗借以探究巖白菜素浸透泵片的釋藥機制。1儀器與材料RZ-5A智能藥物溶出儀(天津大學(xué)精細儀器廠)，UV-1102紫外可見分光光度儀(上海天美科學(xué)儀器)，BY-300A型小型包衣機(上海黃海藥檢儀器)，TDP單沖打片機(上海第一制藥機械廠)，電子天平(F1004，上海金科天平)，HH-S恒溫水浴鍋(江蘇國勝實驗儀器廠)，超聲波清洗器(天津奧特賽恩斯儀器)，JJ-11增力電動攪拌器(金壇市醫(yī)療儀器廠)。巖白菜素原料藥(西昌杰象藥物原料，批號：20220311，含量：99.1%)，巖白菜素對照

4、品(中國藥品生物制品檢定所，批號：111532-200202)，甘露醇，PVPK30，聚氧乙烯(上海聯(lián)勝化工)，十二烷基硫酸鈉，無水乙醇,95%乙醇，聚乙二醇(PEG1500)，甲醇，丙酮，二醋酸纖維素，蔗糖，鹽酸，以上藥品均為分析純，硬酯酸鎂(藥用)。2方法與結(jié)果2.1巖白菜素浸透泵片的制備稱取處方量巖白菜素及其他輔料并混合均勻，以95%乙醇溶液為粘合劑，制軟材，過20目篩制粒，40枯燥4h，20目篩整粒，參加0.5%硬脂酸鎂作光滑劑，用單沖壓片機壓制片芯(每片含巖白菜素187.5g)。以二醋酸纖維素及PEG1500的丙酮乙醇(955)溶液為包衣液，包衣溫度為4050，轉(zhuǎn)速為30rin-1，

5、包衣增重為8%，室溫下放置8h固化，再放入40烘箱中12h使剩余有機溶劑揮發(fā)，雙側(cè)打孔。2.2標(biāo)準(zhǔn)曲線的制備取巖白菜素對照品約20g，精細稱定，置100l量瓶中，加甲醇溶解并稀釋至刻度，再從中量取10l，置于25l量瓶中，加0.1lL-1Hl(含2gL-1SDS)搖勻并稀釋至刻度。從中分別精細量取1.0，1.5，2.0，2.5，3.0，3.5，4.0l于10l量瓶中，用0.1lL-1Hl(含2gL-1SDS)稀釋至刻度，搖勻，制成系列質(zhì)量濃度，在波長272n處測定吸光度，以濃度對吸光度進展線性回歸：Y=22.271X-0.0129(r=0.9995)。同法，制備0.1lL-1Hl(含2gL-1

6、SDS)的蔗糖飽和溶液中的回歸方程：Y=24.14X+0.0262(r=0.9995)。2.3體外釋放度的測定取巖白菜素浸透泵片，照?中國藥典?2022年版釋放度測定法第1法，采用溶出度測定法第2法的裝置，以0.1lL-1Hl(含2gL-1SDS)600l為溶出介質(zhì)，溫度為(370.5)，轉(zhuǎn)速100rin-1，分別在0.5，1，2，3，4，5，6，7，8，9，10，11，12h取樣6l(及時補加同溫介質(zhì)61)過濾，取續(xù)濾液，在272n處測定吸光度，根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)曲線計算累積釋放度。2.4巖白菜素浸透泵片釋藥機理研究通過單因素考察方法，針對初級浸透泵片藥物釋放的浸透壓機制、擴散機制、膨脹機制等設(shè)置系列

7、試驗探究巖白菜素浸透泵片的釋藥機制。2.4.1浸透壓對藥物釋放的影響衣膜內(nèi)外浸透壓差對藥物釋藥的影響2：測定浸透泵片在0.1lL-1Hl(含2gL-1SDS)溶液與在0.1lL-1Hl(含2gL-1SDS)的蔗糖飽和溶液中的藥物釋放，結(jié)果見圖1。在前一介質(zhì)中累積釋藥量達73.4%，而在后一介質(zhì)中累積釋藥量僅為8.7%。用相似因子(f2)對釋放曲線進展評價。結(jié)果見表1。表1用相似因子評價衣膜內(nèi)外浸透壓差對藥物釋放的影響可見，巖白菜素浸透泵片在0.1lL-1Hl(含2gL-1SDS)溶液中累計釋放度要遠遠大于在0.1lL-1Hl(含2gL-1SDS)的蔗糖飽和溶液中的累積釋放度。用公式計算其f2值

8、為17.50，有極顯著性差異。從而證明衣膜內(nèi)外浸透壓差是浸透泵釋藥的主要動力。促滲劑用量對釋藥的影響：其他輔料一樣，選取不同用量、相對分子質(zhì)量均為550萬的PE制備浸透泵片，測定釋放度，結(jié)果見圖2。用相似因子(f2)對釋放曲線進展評價。結(jié)果見表2。表2用相似因子評價不同用量的PE對藥物釋放的影響由圖2、表2可見，不同用量的PE釋藥均比擬平緩，在一定范圍內(nèi)，PE的用量對藥物的釋放有影響，但不顯著。但當(dāng)處方中PE的用量為45g/片時，其累積釋放度僅為60%70%，而用量為65g/片時累積釋放度可超過80%。說明隨PE用量增加，其所產(chǎn)生的浸透壓也隨之增大，藥物釋放加快，累積釋放增加。從另一角度證明了

9、浸透壓差是浸透泵釋藥的主要動力。作者對片芯中浸透活性物質(zhì)甘露醇及另一促滲劑PVPK30的類似考察中也得出了相似的結(jié)論。2.4.2擴散作用對釋藥的影響將同一批片芯，用含3%增塑劑的包衣液包衣至分別增重為6%，8%，10%時止。打上一樣大小的釋藥孔，測定釋放度，結(jié)果見圖3。隨衣膜增重的增加，藥物零級釋放特征更加突出，但同時引起累積釋放度降低。用相似因子(f2)對釋放曲線進展評價。結(jié)果見表3。表3用相似因子評價不同包衣增重對藥物釋放的影響由表3可見，不同包衣增重對藥物釋放有顯著性影響(10%/6%)。結(jié)果與Fiks第一擴散定律相符合，隨衣膜增重的增加，半透膜厚度隨之增加，擴散途徑的長度增加，釋藥速率

10、隨之下降。2.4.3促滲劑膨脹率對釋藥的影響其他輔料一樣，選用相對分子量為450萬和550萬的PE(其用量為40g/片)制備浸透泵片，測定釋放度。結(jié)果見圖4。用相似因子(f2)對釋放曲線進展評價。結(jié)果見表4。表4用相似因子(f2)評價不同分子量的PE對藥物釋放的影響轉(zhuǎn)貼于論文聯(lián)盟.ll.結(jié)果說明不同分子量的PE對藥物釋放有較明顯影響。其中PE(r450萬)溶脹和溶解較快，在釋藥初期可進步浸透泵片的釋藥速度(見圖4);而PE(r550萬)溶脹和溶解緩慢，導(dǎo)致藥物釋放減慢。但隨著分子量的增加，粘度也隨之增加，懸浮才能增強，累積釋放也隨之加大，比PE(r450萬)要高8個百分點左右。2.4.4流體動

11、力學(xué)對釋藥的影響不同轉(zhuǎn)速對釋藥的影響：測定50，100rin-1兩種轉(zhuǎn)速下藥物釋放度，結(jié)果見圖5。用相似因子(f2)對釋放曲線進展評價。結(jié)果見表5。圖5槳轉(zhuǎn)速對藥物釋放的影響表5用相似因子評價槳轉(zhuǎn)速對藥物釋放的影響比擬對象f2結(jié)果50r/in/100r/in52.09+f2為50100之間時表示無顯著性差異，f250時說明有顯著性差異。其值越小說明差異性越大?！?為相似，“-為顯著差異可見漿轉(zhuǎn)速對藥物釋放的影響無顯著性差異。其影響應(yīng)主要表達在改變水分進入片芯的快慢即影響高分子溶脹及與主藥形成均勻混懸液的時間。釋藥孔徑對藥物釋放的影響：在片劑雙面中心分別不打孔、打0.6及0.9的釋藥孔，測定釋放

12、度。結(jié)果見圖6。用相似因子(f2)對釋放曲線進展評價。結(jié)果見表6。圖6不同孔徑對藥物釋放的影響表6用相似因子評價不同孔徑對藥物釋放的影響比擬對象f2結(jié)果不打孔/0.642.60-不打孔/0.943.41-0.6/0.991.27+f2為50100之間時表示無顯著性差異，f250時說明有顯著性差異。其值越小說明差異性越大。“+為相似，“-為顯著差異由圖6及表6可見，孔徑在0.60.9內(nèi)處方釋藥曲線的相似因子值高達91.27，所以兩者無明顯差異，不打孔片的衣膜前2h的釋放極低，由于片芯所產(chǎn)生的強大浸透壓，衣膜被脹破，水分快速進入片芯產(chǎn)生突釋，因此與0.6，0.9的釋藥曲線有顯著性差異。釋藥孔徑在一

13、定范圍內(nèi)，對藥物釋放的影響亦應(yīng)主要表達在改變水分進入片芯的快慢即影響高分子溶脹及與主藥形成均勻混懸液的時間。3討論難溶性藥物浸透泵片的釋放機理是：制劑口服后胃腸道的水分通過半透膜進入片芯，藥物局部溶解和混懸，在高滲輔料溶解/脹所產(chǎn)生的強大浸透壓推動下，藥物持續(xù)泵出，到達恒速釋藥的目的。在此過程中，難溶性藥物的釋放受到浸透壓、擴散、膨脹、溶蝕等機制的影響。本實驗對于浸透壓(即衣膜內(nèi)外浸透壓差、促滲劑用量)、擴散(即不同包衣增重)、膨脹(即不同膨脹率的PE)機制作了初步探究。對于溶蝕機制而言，可以采用溶蝕試驗進展相應(yīng)考察。方法如下：取浸透泵片數(shù)片，精細稱重，按釋放度測定方法(但采用沉降籃或四角籃以

14、阻止PE骨架粘在溶出杯的底部或者漂浮在溶出介質(zhì)的外表，而導(dǎo)致差的釋放度重現(xiàn)性。該裝置使得骨架片所有的外表都暴露于釋放介質(zhì)中，產(chǎn)生溶蝕。)分別于加樣后1，1.5，2，2.5，3，3.5h取出至稱量瓶中，在60減壓枯燥至恒重。在各個時間點同時取溶出液6l，測定藥物累積釋放百分?jǐn)?shù)R(%)。根據(jù)加樣前藥片重(0)及加樣后不同時間恒重后藥片的重量(t)，可計算出在每個時間點藥片的溶蝕量()和溶蝕分?jǐn)?shù)(/0)。聚氧乙烯(PE)是非離子聚合物，符合美國藥典-國家處方集要求。具有以下特性：極好的流動性(顆粒性)、平均粒徑150、高溶脹性(溶脹性：大約7x)、線性而易彎曲的分子鏈、在水中和某些有機溶劑中可溶、溶液在pH1.212穩(wěn)定、結(jié)晶性、熱塑性，等等。PE分子量分布范圍寬(1000007000000)，可為處方提供靈敏的選擇。隨著分子量的增加，PE粘度也隨之增加，懸浮才能也增強;但是，其溶脹和溶解速度減慢3。因此，類似實驗可采用兩種不同分子量的PE，因為不同分子量的PE溶脹性、粘度及浸透活性不同，可互相補充各自的缺陷，以得到恒速釋藥的單室單層浸透泵片。綜上，PE在浸透泵片釋藥中既有浸透壓作用，又有膨脹推動作用和溶蝕作用，是浸透泵控釋技術(shù)的首選輔料。【參考文獻】1國家藥典委員會.中國藥典，部S.北京：化學(xué)工業(yè)出版社，2022：278.2郎軼詠，李三鳴，徐璐，等.尼莫地平浸透泵型控釋片的研制及釋藥