降糖藥及其臨床應(yīng)用課件

1、降糖藥物及其臨床應(yīng)用孝感市中心醫(yī)院內(nèi)分泌科 黃淑玉胰島素 (Insulin)胰島素的結(jié)構(gòu) 胰島素的兩個(gè)肽鏈分別為21個(gè)氨基酸組成的A鏈和30個(gè)氨基酸組成的B鏈，氨基酸排列有種屬差異。 豬胰島素與人胰島素僅在B鏈第30位氨基酸上有所不同，牛胰島素在A鏈上還有兩個(gè)氨基酸不同。人胰島素的一級(jí)結(jié)構(gòu)胰島素的生理作用促進(jìn)：葡萄糖氧化利用，降低血糖脂肪和蛋白質(zhì)的合成肝糖原和肌糖原合成降糖激素 胰島素 升糖激素 皮質(zhì)醇 甲狀腺素 生長(zhǎng)激素 腎上腺素 胰高糖素 胰島素體內(nèi)唯一的降糖激素胰島素種類 動(dòng)物胰島素 豬胰島素 牛胰島素 人胰島素 短效人胰島素 中效人胰島素 預(yù)混人胰島素 胰島素類似物速效胰島素類似物預(yù)混

2、胰島素類似物長(zhǎng)效胰島素類似物目前我院臨床上所用的胰島素有哪些?短效胰島素:正規(guī)胰島素；優(yōu)泌林R； 諾和靈R；甘舒霖R；諾和銳；優(yōu)泌樂(lè)中效胰島素:諾和靈N長(zhǎng)效胰島素:來(lái)得時(shí)；長(zhǎng)秀霖；諾和平預(yù)混胰島素:諾和靈30R；優(yōu)泌林70/30； 甘舒霖30R；諾和銳30；優(yōu)泌樂(lè)25； 優(yōu)泌樂(lè)50；重和林30R胰島素使用原則飲食治療及運(yùn)動(dòng)療法為基礎(chǔ)從小劑量開(kāi)始劑量個(gè)體化監(jiān)測(cè)血糖，防治低血糖反應(yīng)胰島素的不良反應(yīng) （一）低血糖反應(yīng)： 多見(jiàn)于胰島素劑量過(guò)大，未按時(shí)進(jìn)餐，肝、腎功能不全，升血糖反應(yīng)有缺陷的病人 （二）皮下脂肪營(yíng)養(yǎng)不良： 長(zhǎng)期使用非純化胰島素，或長(zhǎng)期在一個(gè)部位注射時(shí)可出現(xiàn) （三）胰島素過(guò)敏： 見(jiàn)于動(dòng)物胰

3、島素與非純化胰島素，分為局部與全身過(guò)敏。局部過(guò)敏僅為注射部位及周圍出現(xiàn)斑丘疹瘙癢。全身過(guò)敏可引起尋麻疹，過(guò)敏性紫癜，極少數(shù)嚴(yán)重者可出現(xiàn)過(guò)敏性休克。過(guò)敏反應(yīng)可見(jiàn)于初始使用，或使用1個(gè)月后，以及停用一段時(shí)間后又開(kāi)始使用者 （四）高胰島素血癥：尤以2型肥胖者常見(jiàn)，而且胰島素用量偏大者 （五）胰島素抗藥性：在無(wú)酮癥酸中毒的情況下，每日胰島素用量200，持續(xù)48小時(shí)者可以確診為胰島素抗藥性 （六）胰島素水腫：糖尿病未控制前，體內(nèi)有失水、失鈉、細(xì)胞外液減少，一旦接受胰島素治療，血糖控制后46日內(nèi)，體內(nèi)水鈉潴留，出現(xiàn)顏面與四肢水腫，一般數(shù)日內(nèi)可自行吸收 （七）屈光不正：胰島素治療后血糖迅速下降，引起眼晶體、

4、玻璃體滲透壓改變，晶體內(nèi)水份外溢而視物模糊，屈光率下降，一般24周自愈（遠(yuǎn)視近視） （八）體重增加：尤以老年2型糖尿病人多見(jiàn)。在注射胰島素后引起腹部肥胖，為高胰島素血癥的表現(xiàn)，可改用純化胰島素或加服口服降糖藥，以減少胰島素用量胰島素的不良反應(yīng)口服降糖藥分類胰島素促泌劑（磺脲類、非磺脲類）雙胍類-葡萄糖苷酶抑制劑胰島素增敏劑口服降糖藥物的作用位點(diǎn)葡萄糖 胰島素IIIIIIIIGGGGGGGGIGGG脂肪組織肝臟胰腺肌肉腸IG碳水化合物胃-糖苷酶抑制劑胰島素促泌劑雙胍類噻唑烷二酮類藥物磺脲類促泌劑1.第一代：D860，氯磺丙脲2.第二代： 優(yōu)降糖（格列本脲）2.5-15mg/日 美吡噠（格列吡嗪）

5、5 - 30mg/日 達(dá)美康（格列齊特）80 - 320mg/日 糖適平（格列喹酮）30 - 180mg/日3.第三代：格列美脲（亞莫利）1-6mg/日細(xì)胞生成胰島素并儲(chǔ)存在分泌小體中ATPADP丙酮酸電壓門控鈣通道Ca+Ca+GGGGGG葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)子GGGGGGGGGGGK+通道K +NXK+通道阻斷細(xì)胞膜建立極性SRK +磺脲類促泌劑磺脲類藥物作用機(jī)理 刺激胰島細(xì)胞分泌胰島素 與細(xì)胞膜上的SU受體特異性結(jié)合抑制ATP依賴性鉀離子通道。鉀離子外流，細(xì)胞去極化，改變膜電位。鈣離子通道開(kāi)啟。鈣離子內(nèi)流增加，細(xì)胞內(nèi)結(jié)合鈣分解為游離鈣，刺激胰島素分泌。抑制磷酸二脂酶活性。 cAMP水平增加，促進(jìn)B細(xì)

6、胞內(nèi)結(jié)合鈣分解為游離鈣，刺激胰島素分泌?；请孱愃幬锱R床應(yīng)用適應(yīng)癥：?jiǎn)渭冿嬍场⑦\(yùn)動(dòng)治療不滿意者，且有一定胰島功能者均可使用肥胖者用SU類要特別注意加強(qiáng)飲食控制禁忌癥：嚴(yán)重肝腎功能不全合并嚴(yán)重感染、創(chuàng)傷及大手術(shù)期間DKA、DK孕婦對(duì)SU過(guò)敏其它明顯副作用 磺脲類主要不良反應(yīng)為低血糖 老年人慎用，個(gè)體差異較大 體重增加（高胰島素血癥） 5%的胃腸道反應(yīng) 皮膚瘙癢、斑丘疹 少數(shù)血液學(xué)反應(yīng)，血小板減少、粒細(xì)胞缺乏等磺脲類藥物不良反應(yīng)原發(fā)性失效和繼發(fā)性失效原發(fā)性失效（Primary failure） 約占15-20%繼發(fā)性失效（Secondary failure) SU足量1-2個(gè)月，F(xiàn)BS180mg/d

7、L處理： 1.去除原因 2.與其它OHA合用 3.與Insulin聯(lián)用對(duì)細(xì)胞KATP通道的選擇性更強(qiáng)。不能恢復(fù)1相胰島素分泌，可增加2相胰島素分泌*。口服后1小時(shí)濃度明顯上升，2-3小時(shí)達(dá)峰值，但其降糖作用在24小時(shí)仍然存在。在肝臟代謝，其代謝產(chǎn)物通過(guò)腎臟排泄。每日一次給藥，劑量范圍18mg。低血糖發(fā)生率低于格列本脲。格列美脲（Glimepiride，亞莫利）葡萄糖葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白葡萄糖葡萄糖激酶G-6-P代謝信號(hào)ATPADPK+ATP去極化鈣內(nèi)流胰島素分泌分泌顆粒鈣內(nèi)流非磺脲類促泌劑瑞格列奈（諾和龍，Novonorm,Repaglinide) 0.5 - 2mg 3/日那格列奈（唐力，Nate

8、glinide, A-1466） 30 - 180mg 3/日餐前即刻口服，不進(jìn)餐不服藥品種及劑量胃腸道耐受性較好與大多數(shù)藥無(wú)不良的相互作用無(wú)需特殊監(jiān)測(cè)肝功能輕度低血糖，通過(guò)給碳水化合物較容易糾正瑞格列奈的不良反應(yīng)雙胍類種類二甲雙胍苯乙雙胍作用機(jī)理包括減少肝臟葡萄糖的輸出促進(jìn)外周葡萄糖利用，尤其是肌肉降低脂肪和葡萄糖的氧化減少小腸葡萄糖的吸收不刺激胰島素分泌雙胍類藥物 對(duì)血糖的控制主要由于對(duì)空腹血糖的降低，對(duì)餐后高血糖的降低作用不明顯 輕度改善高甘油三脂血癥，稍降低LDL膽固醇及 升高HDL膽固醇 不增加體重，可伴有體重輕度降低，可能與其輕度降低食欲有關(guān)二甲雙胍 消化道反應(yīng)及肝腎功能損害 金屬

9、味、厭食、惡心、嘔吐、腹脹、腹瀉 乳酸性酸中毒 多發(fā)于老年人 缺氧，心肺、肝、腎功能不全的患者尤要注意 服用苯乙雙胍的患者相對(duì)多見(jiàn) 長(zhǎng)期使用二甲雙胍的糖尿病患者30%存在維生素 B12吸收不良雙胍類藥物不良反應(yīng)腎功能下降：肌酐清除率60ml/min，或血肌酐男性1.5mg/dl和女性1.5mg/dl需要藥物治療的充血性心力衰竭患者年齡80歲，除非肌酐清除率顯示其腎功能還允許使用肝臟疾患長(zhǎng)期酗酒者膿毒血癥或其他組織灌注下降的急性疾病靜脈注射造影劑期間二甲雙胍的禁忌癥 由于其作用特點(diǎn)，故不增高血胰島素水平， 不增加體重，臨床適用于肥胖患者 乳酸性酸中毒在苯乙雙胍相對(duì)多見(jiàn)，二甲雙 胍在治療劑量使用時(shí)

10、少見(jiàn) 單獨(dú)使用不會(huì)引起低血糖雙胍類藥物 阿卡波糖 伏格列波糖 米格列醇-葡萄糖苷酶抑制劑雙糖酶葡萄糖淀粉酶多糖單糖寡糖或雙糖阿卡波糖-伏格列波糖-葡萄糖苷酶抑制劑的作用機(jī)理抑制-糖苷酶，延緩單糖吸收減輕餐后高血糖單獨(dú)應(yīng)用不引起低血糖不增加體重-葡萄糖苷酶抑制劑以降低餐后血糖為主，約下降20%空腹血糖下降10%左右HbA1c也能逐漸下降血胰島素不升高臨床療效1.拜唐蘋（阿卡波糖，Acarbose） 50-100mg 3/日2.倍欣（伏格列波糖，Voglibose) 0.2-0.3mg 3/日3.米格列醇（miglitol） 50-100mg 3/日餐前即刻或吃第一口飯時(shí)口服劑量及用法主要不良反應(yīng)

11、為消化道反應(yīng)，結(jié)腸部位未被 吸收的碳水化合物經(jīng)細(xì)菌發(fā)酵導(dǎo)致腹脹、腹 痛、腹瀉-葡萄糖苷酶抑制劑的不良反應(yīng)Rosiglitazone（羅格列酮）Pioglitazone（吡格列酮）噻唑烷二酮類 高選擇性激活PPAR(peroxisome proliferator activated receptor, 過(guò)氧化物酶增殖體激活受體 ) 增加肌肉胰島素介導(dǎo)的葡萄糖攝取 增強(qiáng)皮下脂肪組織的脂肪合成，而對(duì)內(nèi)臟脂肪組 織的合成不起作用 增加外周組織對(duì)胰島素的敏感性 增加肝臟的胰島素敏感性噻唑烷二酮類的作用機(jī)制 藥物 常用劑量 羅格列酮 4-8 mg 吡格列酮 1545mg 噻唑烷二酮的的常用劑量主要經(jīng)過(guò)肝臟代謝,從腎臟和糞膽排出羅格列酮的血漿半衰期為34小時(shí)，吡格列酮及其活性代謝物的半衰期在1624小時(shí)左右，每日服藥一次即可極少引起低血糖噻唑烷二酮類藥物的作用特點(diǎn)與磺脲類及胰島素合用，可出現(xiàn)低血糖部分患者的體重增加可加重水鈉瀦留可增加心臟負(fù)荷心功能不全患者禁忌使用可引起貧血和紅細(xì)胞減少Joslins Diabetes Mellitus.2007;41:726當(dāng)前針對(duì)羅格列酮爭(zhēng)論熱點(diǎn)： 潛在的不良缺血性心血管事件 Steven E,et al.N Engl J Med 2007;356:1-15噻唑烷二酮類藥物的不良反應(yīng)選擇降糖藥物應(yīng)注意的事項(xiàng)