齊魯醫(yī)學臨床毒理學3影響毒作用的因素2010年秋

1、臨床毒理學Clinical Toxicology浙江大學醫(yī)學院2010年9月2021/9/301第一部分 緒論第一章 毒理學基本概念第二章 毒作用機制第三章 影響毒作用的因素 第一節(jié) 外來化合物毒性作用的影響因素 第二節(jié) 外來化合物聯(lián)合作用第四章 中毒的急救和治療原則2021/9/302第一節(jié) 外來化合物毒性作用的影響因素外來化合物的結構、理化性質及毒性效應實驗動物物種和個體因素氣象因素接觸途徑和媒介2021/9/303 毒性是外源化學物造成機體損害的能力。毒作用是毒物與生物(人或動物)機體相互作用的結果，是毒物引起生物體的各種生物學變化（亞臨床表現(xiàn)、臨床表現(xiàn)甚至死亡）。毒作用出現(xiàn)的性質和強度

2、主要受四個方面的影響：化學物因素機體因素外源化學物與機體所處的環(huán)境條件化學物的聯(lián)合作用2021/9/304毒作用影響因素第一節(jié) 化學物因素第二節(jié) 機體因素第三節(jié) 環(huán)境因素第四節(jié) 化學物的聯(lián)合作用2021/9/305第一節(jié) 化學物因素化 學 結 構理 化 特 性不 純 物 含 量化學物的穩(wěn)定性毒 物 的生物學活性2021/9/306化合物的化學結構化合物的理化性質化合物的化學活性化合物的生物活性2021/9/307第一節(jié) 化學物因素一、 化學結構取代基的影響異構體和立體構型 同系物的碳原子數(shù)和結構的影響 分子飽和度 與營養(yǎng)物和內源性物質的相似性2021/9/308HHHHHHCH3麻醉作用抑制造

3、血機能麻醉作用（一）取代基的影響：例12021/9/309HHHHHHNH2麻醉作用抑制造血機能具有形成高鐵血紅蛋白作用 （一）取代基的影響：例22021/9/3010烷烴類的氫若為鹵族元素取代時其毒性增強，對肝的毒作用增加；且取代愈多，毒性愈大， CH3Cl CH2Cl2 CHCl3 鄰位間位，分子對稱的不對稱的。 立體構型：反應停（沙利度胺，thalidomide）S(-)鏡像物比R(+）鏡像物有更強的胚胎毒性。（二）異構體和立體構型：2021/9/3012反應停（沙立度胺，Thalidomide）最早由德國格侖南蘇制藥廠開發(fā), 1957年首次被用作處方藥。能在婦女妊娠期控制精神緊張，防止

4、孕婦惡心，并且有安眠作用，因此被叫作“反應?！薄?上世紀60年代前后，至少在歐美15個國家使用，僅在聯(lián)邦德國就有近100萬人服用過“反應?！?，“反應?！?每月的銷量達到了1噸的水平。但隨即而來的是，許多出生的嬰兒都是短肢畸形，形同海豹，被稱為“海豹肢畸形”。1961年，這種癥狀終于被證實是孕婦服用“反應?！彼鶎е碌?。于是，該藥被禁用，然而，受其影響的嬰兒已多達1.2萬名。2021/9/3013烷、醇、酮等碳氫化合物，碳原子愈多毒性愈大（甲醇與甲醛除外）。但碳原子數(shù)超過一定限度時(一般為79個碳原子)，毒性反而下降（如戊烷毒性作用己烷庚烷，但辛烷毒性迅速減低）。（三）同系物的碳原子數(shù)和結構的影響

5、：2021/9/3014碳原子數(shù)相同時，不飽和鍵增加其毒性增加，如乙烷的毒性乙烯的毒性腹腔注射肌肉注射皮下注射皮內注射經口經皮接觸持續(xù)時間：短期、長期接觸頻率：一次、分次溶劑或助溶劑：稀釋度（濃度）、容積2021/9/30472021/9/3048毒作用影響因素第一節(jié) 化學物因素第二節(jié) 機體因素第三節(jié) 環(huán)境因素第四節(jié) 化學物的聯(lián)合作用2021/9/3049第四節(jié) 化學物的聯(lián)合作用 兩種以上化學物同時或先后作用于機體時產生的交互毒性作用。有五種類型：非交互作用（non-interaction）相加作用（addition joint action）：1+12獨立作用（independent act

6、ion）：1+11+1交互作用（interaction）協(xié)同作用（synergistic effect）：0+11加強作用（potentiation joint action）：1+12拮抗作用（antagonistic joint action）：1+122021/9/3050第四節(jié) 化學物的聯(lián)合作用一、非交互作用（non-interaction）相加作用（additive effect）1+12指多種化學物同時存在時的毒效應為各化學物分別作用時毒效應的總和。例：甲拌磷與乙酰甲胺磷 谷硫磷與苯硫磷谷硫磷與敵百蟲2021/9/3051化學物A效應B化學物B效應A靶器官相加作用（1+12）202

7、1/9/3052第四節(jié) 化學物的聯(lián)合作用一、非交互作用（non-interaction）獨立作用（independent effect）1+11+1由于不同性質的毒物有不同的作用部位、不同的靶子，而這些部位與靶子之間在功能關系上不密切，因而出現(xiàn)各自不同的毒效應。2021/9/3053化學物A效應B化學物B效應A靶B靶A獨立作用（1+11+1）2021/9/3054第四節(jié) 化學物的聯(lián)合作用二、交互作用（interaction）協(xié)同作用（synergistec effect）1+12多種化學物同時存在時的毒效應超過各單個化學物分別作用時毒物效應的總和。2021/9/3055化學物A效應B化學物B效

8、應A靶器官效應C協(xié)同作用（1+12）2021/9/3056第四節(jié) 化學物的聯(lián)合作用二、交互作用（interaction）加強作用（potentiation joint action）0+11指一種化學物對某器官或系統(tǒng)并無毒性，但與另一種化學物同時或先后暴露時使其毒性效應增強，稱為加強作用。2021/9/3057化學物A效應B化學物B靶器官效應C加強作用（0+11）2021/9/3058第四節(jié) 化學物的聯(lián)合作用二、交互作用（interaction）拮抗作用（antagonistic effect）1+12多種化學物同時存在時的毒效應低于各化合物分別作用時毒效應的總和 。包括功能拮抗、化學拮抗或滅活、處置拮抗、受體拮抗也稱抑制作用（inhibitive effect）2021/9/3059化學物A效應B化學物B效應A靶器官效應C拮抗作用（1+12）2021/9/3060第四節(jié) 化學物的聯(lián)合作用當2個以上化學物同時存在，或當靶更復雜時，可能同時發(fā)生非交互作用和（或）交互作用。一些物理因素與化學毒物共同作用于機體時，可影響化學物的毒性。溫度在30以上時，酚和甲醛的聯(lián)合毒性作