成人T細胞急性淋巴細胞白血病治療及預后分析

1、成人T 細胞急性淋巴細胞白血病治療及預后分析黃走方; 王婷玉; 傅明偉; 劉薇; 郝牧; 邱錄貴; 鄒德慧【期刊名稱】中國醫(yī)學科學院學報【年(卷),期】2019(041)004【總頁數(shù)】7 頁(P485-491)【關(guān)鍵詞】白血病;淋巴樣; 治療; 預后【作者】黃走方; 王婷玉; 傅明偉; 劉薇; 郝牧; 邱錄貴; 鄒德慧300020【正文語種】中 文【中圖分類】R557+.4兒童急性淋巴細胞白血病(acute的治療在過去的30ALL3050，成人TB有不同的遺傳學和基因?qū)W背。的傳統(tǒng)治療手段有化療、自體造血干細胞移植stem，auto-SCT) 、異基因造血干細胞移植stem， ，近年細胞免疫治

2、療也取得進展2，但治療效果仍不理想。本研究報道我院淋巴瘤中心在2003 年1 月至2017 年6月收治的T-ALL患者的治療效果。資料和方法2003 1 1 2017 6 30 414 例初診成人ALL接受本院方案化療，其中T-ALL68 例(17%) 。治療征得患者或其監(jiān)護人的知情同意，簽署知情同意書。WHO B T 細胞腫瘤分類標準。骨髓細胞形態(tài)學分析根據(jù)WHO T-ALL的免疫表型。標記抗體：T 淋巴細胞相關(guān)抗體包括胞漿內(nèi)和表面 CD3 、CD1a 、CD2 、CD4 、CD5、CD8；B淋巴細胞抗體包括胞漿CD79a 、CD22、CD19、CD10、CD20、胞漿、FMC7 MPO 、

3、CD117 、CD33 、CD13 、CD64 、CD15 、CD11b CD14 ；譜系陰性抗體包括CD45 、CD34 、CD38 、HLA-DR、TdT。早期前T-ALL特征為CD2、表面CD3、CD1a T-ALL特征為CD2陽性，表面CD3、CD1a均陰性。皮質(zhì)T-ALL特征為CD1a陽性。髓質(zhì)T-ALL特征為CD2、表面CD3陽性，CD1a陰性。早期前體T淋巴細胞白血病T-cellprecursor診斷標準為不表達CD1a、CD4、CD81個髓系和/或干細胞標記表達， 如CD13、CD33、CD34、HLA-DR、CD11b、CD65、CD1173PCR和用多色流式細胞術(shù)分析。治療

4、和危險度評估所有患者均接受標準誘導和早期強化化療方案。誘導化療使用方案長春新堿柔紅霉素+環(huán)磷酰胺，CY)+左旋門冬酰胺酶，L-asp)+ 潑尼松，Pred) 。強化化療方案包括大劑量甲氨蝶呤， MTX)L-asp、CY+阿糖胞苷 巰基嘌呤(6- mercaptopurine，6-MP)、表柔吡星(或阿霉素)+地塞米松，DXM)、MTX+ 及 方案米托蒽醌+ 依托泊苷。早期強化治療后有條件患者行 ；無合適供體的高危組患者、標危組患者進行auto-SCT ，移植后方案(VCR+MTX+6- MP+Pred) 1.01.5 auto-SCT ，完成大劑量MTX+L-asp方案、替尼泊苷 方案強化治療

5、后，進入方案維持治療，維持治療階段每半年使用 方案(米托蒽醌強化治療 1 次。T-ALL危險度分層：高危組定義參考德國成人ALL多中心研究小組標準4，即符合以下條件之一或以上：白細胞計數(shù)100109/L，年齡35歲達完全緩解時間4 周。無上述高危因素者定義為標危組。療效評價CR 按照美國國立癌癥網(wǎng)指南定義：臨床無白血病浸潤表現(xiàn)，外周血分類無幼稚細胞，中性粒細胞絕對數(shù)1109/L，血小板100109/L，骨髓象三系恢復造血且原始及幼稚淋巴細胞5% ，4 周內(nèi)無復發(fā)5?？偵?，OS) 時間定義為初診時間至患者死亡或隨訪結(jié)束，無復發(fā)生存(relapse free survival ，RFS)時間為

6、緩解時間至復發(fā)或死亡或隨訪結(jié)束。隨訪截止日期為 201712 30 日。統(tǒng)計學處理采用SPSS24.0 軟件進行數(shù)據(jù)分析。病例特征及緩解率的比較用卡方檢驗。生存分析采用法，生存率的比較采用檢驗。多素分析采用Cox 回歸模型。P35 歲11例(16%)；男性55例(81%)、女性13例(19%)；中位白細胞計數(shù)28.0109/L(0.9109/L697109/L)，白細胞計數(shù)35 歲組低于35 歲病例組(4079，2=6.364P=0.012，性別(男比女)、白細胞計數(shù)(4 周、T RFS 的影響差異無統(tǒng)計學意義(P0.05)( 1)。圖 2 化療、auto-SCT 、allo-SCT 治療T-

7、ALL的無復發(fā)生存(A)、總生存(B)曲線圖Fig 2 The relapse free survival curve(A)and overall survival curve(B)in T-ALLchemotherapy，auto-SCT ，and多因素分析結(jié)果顯示，白細胞計數(shù)100109/L是影響RFS的危險因素(風險比2.540 ，95%CI=1.058 6.099 ，P=0.037) ，性別、年齡、CR4 周、T亞型等因素對RFS的影響差異無統(tǒng)計學意義(P0.05)( 表1)。5年OS為25%(95%CI=18%32%)。高危組與標危組的中位OS分別為25個月(95%CI=2228)、

8、34個月(95%CI=1751)(P=0.041) ，5年OS率分別為20、29%(P=0.018?；?、auto-SCT、中位OS24、34、30個月(P=0.007，5OS9、33、38%(P=0.037)( 2)。將性別、年齡、白細胞計數(shù)、CR4 周、T亞型等因素進行單因素分析，結(jié)果顯示對OS 的影響差異無統(tǒng)計學意義(P0.05)( 1)OS的影響差異無統(tǒng)計學意義(P0.05)( 表 1)。因不同治療方式的患者危險度分組基線不平齊，未列入Cox 回歸模型進行分析。討 論響結(jié)論與國內(nèi)外報道一致，多數(shù)研究認為高白細胞計數(shù)的T-ALL患者預后不良， 本研究未得出此結(jié)論，可能與病例數(shù)不多、選擇的

9、治療方式不同有關(guān)6-8。本研究制定的成人T-ALL方案中，早期強化治療以MD 安德森中心設計的 的AB方案為基礎(chǔ)，該方案不良反應可控，短期應用對造血干細胞動員和采集無影響，能獲得較高的緩解率并能改善ALL預后9-10。MD安德森中心使用5 年無事件生存40、48%9 。WHO2016版前體淋巴細胞腫瘤分類根據(jù)抗原表達劃分不同階段：早期前、前、皮質(zhì)T、髓質(zhì)。ETP-ALL根據(jù)免疫表型定義，即不表達CD8T的特征性標記CD1a，CD575，伴髓系和/或干細胞抗原表達，近年研究認為此類型ALL化療抵抗、預后差。英國醫(yī)學委員會研究和美國東部腫瘤合作組E2993 研究(studyof the UK Re

10、search and study E2993 of the Eastern Group ofStates，MRC/ECOGE2993)顯示CD1a 陽性和髓系抗原CD13陰性的ALL患者預后較好6。本研究根據(jù)免疫表型及既往預后研究結(jié)果將T-ALL分類皮質(zhì)、其他T-ALL進行療效評估，發(fā)現(xiàn)皮質(zhì)T-ALL 早期反應率最高，誘導1療程CR率達100%，而ETP-ALL早期反應率最低，誘導1療程CR率僅54%，此結(jié)果與既往研究結(jié)果一致3，11。在PFS及OS比較究組(GroupforResearchon將預處理1周糖皮質(zhì)激素抵抗、化療第8天外周血原始和/或骨髓原始細胞比例5%等早期治療反應不良因素列為

11、 標準，48.9%的ETP-ALL患者接受了，ETP-ALL的5年OS率達59.6%，與非ETP-ALL患者的66.5%相比差異無統(tǒng)計學意義，如將移植患者作刪失處理，ETP-ALL的5 年OS 率下降至49.2% ，與非ETP-ALL相比差異有統(tǒng)計學意義(P=0.02)，提示根據(jù)早期反應分層治療，高危患者選擇， 能糾正高危組包括ETP-ALL患者的不良預后3。表1T-ALL的中位無復發(fā)生存和中位總生存時間月(95%CI)Table1The freeandforT-ALLmonths(95%CI)臨床特征features中位無復發(fā)生存時間 free多因素風險比中位總存時間多因素風險比年 齡 (

12、歲 )Age(years)0.7001.428(0.517- 3.943)0.4910.4951.531(0.543-4.317)0.4213524(1634) 3519(10-28)29(24-34)性別Gender0.7581.067(0.451-2.523)0.8830.9181.373(0.559-3.374)0.489男Male24(13-35)30(28-32)女Female26(15-37)32(26-38)白 細 胞 計 數(shù) count(109/L)0.1002.540(1.058-6.099)0.0370.1302.310(0.930-5.735)0.071419(5-33)

13、25(18-32)424(11-37)30(25-35)T亞 型 T subtypes0.4910.828(0.496-1.382)0.4690.6720.922(0.555-1.532)0.754早期體T淋巴細胞白血病T-cellprecursor29)30(25-35)皮質(zhì)TT15(0-50)29(8-50)其他TOtherT20(13-27)29(26-32)在兒童ALL中，T-ALL是預后不良因素。在成人ALL中，MRC /ECOG E2993 T-ALLOS，4842，P=0.07， 而我國的成人ALL研究結(jié)果均認為T-ALL預后不良7-8 ，12 。北京大學人民醫(yī)院王婧等12200

14、0 1 2013 12 477 例ALL病例，T-ALL5 年OS 2006 20.2、24.0患者的OS(38.5% 、52.1SCT 2006 年前后分別為33.3、35.1。蘇州大學第一附屬醫(yī)院徐執(zhí)政等82000 1 月至2007 6 63 5 OS 29、16。我院白血病中心分22 例年OS 22%7 T-ALL5 OS 為25%MRC/ECOG 2993 T-ALL5 OS 48%6， 法國和60%3。我國T-ALL的性別、白細胞計數(shù)等臨床特征與西方相似6，但治療效果較西方差3，6，原因可能有以下幾方面：(1)移植特別是 比例低。本研究 病例中，高危組占69%，生存時間仍高于auto

15、-SCT和化療組，提示能改善T-ALL特別是高危T-ALL的預后，與國內(nèi)外大中心的效果相當6，12-13。但國內(nèi)的移植比例較西方國家低。本研究不足20%患者行，蘇州大學第一附屬醫(yī)院的63例患者僅4例行，而英美MRC/ECOG2993研究SCT 率26%6-7 。auto-SCT支持下的大劑量化療能增加白血病緩解深度，移植從性影響，可作為無 條件者的合適選擇。此外，移植系篩選后患者，如以直接比較。(2)化療方案的差異。西方國家采用兒童樣方案治療成人ALL取得了較成人方案更好的效果，但MRC /ECOG 2993 研究方案及2003 研究方案也是成人方案安德森癌癥中心的研究認為采用方案與兒童樣方案

16、的療效相當14 。本研究治療T-ALL的方案以方案為基礎(chǔ)，但未獲得相似療效。(3)患者依從性差，不能按方案完成整個治療。這與經(jīng)濟承受能力差及對疾病認識不足有關(guān)。本研究16 例(24%)患者在進入晚期強2 例完成整個治療。不規(guī)范治療是影響預后的重要原因。(4)T-ALL患者的基因表達譜可能有人種、地域差異。有研究認為同時存在NOTCH1 、FBXW7 及PTEN 基因異常的患者 大規(guī)模基因測序及對T-ALL的生物學特性進一步深入研究。T-ALLT-ALL的發(fā)病機制、基因突變情況， 有待繼續(xù)優(yōu)化化療方案，以及采用聯(lián)合細胞免疫治療、靶向治療的綜合治療手段， 提高T-ALL患者的生存率。參 考 文 獻【相關(guān)文獻】I MRH H ，et ：10.1182/blood-2015-02-629527.J C L ，et ：a research： N，D R ，etto Am DI AV ，et features 張擎，周春林，付明偉，等.成人T 細胞急性淋巴細胞白血病的臨床研究J.