醫(yī)學免疫學-補體課件

1、補 體 系 統(tǒng) The Complement System辦公室：C-403Tel： 3175247馬志剛1、補體的概念 （掌握）2、補體系統(tǒng)的組成及理化特性（熟悉）3、補體激活途徑 （掌握）4、補體系統(tǒng)的調(diào)節(jié)機制 （了解）5、補體受體 （了解）6、補體系統(tǒng)的生物學功能 （掌握）內(nèi) 容 與 要 求 補體(Complement)Jules Bordet (1870-1961),Discoverer of complement補體-是存在于人和脊椎動物的血清和組織液中的一組經(jīng)活化后具有酶活性的不耐熱的蛋白質(zhì)。是抗體溶菌溶胞的必要補充條件再加入新鮮血清后，細菌溶解細菌加上抗體后，出現(xiàn)凝集現(xiàn)象，細菌不

2、被溶解加熱細菌不溶解補體的發(fā)現(xiàn)過程Bordet認為：抗體必須在這種不耐熱的物質(zhì)輔助作用下，才能進行溶胞作用一、補體成分的命名1）以數(shù)字命名：C1,C2,C3,C4,C5,C6,C7,C8,C9 其中C1又由三部分組成：C1q,C1r,C1s2）裂解產(chǎn)物：C3a, C3b (a小、b大)，特殊C2a，C2b3）具有酶活性： C4b2a3）滅活的成分：iC2a4）各類因子：B, D, P (大寫)5）補體受體：CR1 ，CR2，CR36）調(diào)節(jié)因子：H、I因子二、補體系統(tǒng)組成及理化特性1）補體全是蛋白質(zhì)多為球蛋白2）激活之前無活性4）血清中含量最高是C33）裂解片段活性不同5）補體不耐熱，56可滅活

3、三、補體系統(tǒng)的特點：1）連鎖反應(yīng)性:2）不穩(wěn)定性: 56 30min4）作用的雙重性： 生理、病理Hereditary 遺傳性 Angioedema 血管性水腫Pathways of complement activationCLASSICALPATHWAYALTERNATIVEPATHWAYactivationof C5LYTIC ATTACKPATHWAYantibodydependentLECTINPATHWAYantibodyindependentActivation of C3 andgeneration of C5 convertase補體激活的途徑激活物：Ag-Ab復(fù)合物（IgG

4、, IgM等）參與成分： C1, C2, -C9。激活過程：三階段，5個步驟：階段I識別階段：步驟1識別單位的活化：C1酯酶的形成階段II活化階段：步驟2C3轉(zhuǎn)化酶的形成步驟3C5轉(zhuǎn)化酶的形成階段III膜攻擊階段：步驟4C5b67三分子復(fù)合物的形成步驟5膜攻擊復(fù)合體的形成和靶細胞溶解一、經(jīng)典激活途徑 (classical pathway)Components of the Classical PathwayC4C2C3C1 complex Ca+C1rC1sC1q經(jīng)典激活途徑參與的補體成分：C1-C9（二）階段II活化階段 第2步：C3轉(zhuǎn)化酶(C4b2a)的生成。C1水解C4 C4a +C4b

5、C1水解C2 C2a +C2bC4b+C2a 結(jié)合成C4b2a(即C3轉(zhuǎn)化酶）Ca+C1rC1sC1q C4C4abClassical Pathway Generation of C3-convertase 激活物：抗原-抗體復(fù)合物抗體一般為IgM或者IgG類細 菌 細 胞 膜Classical Pathway Generation of C3-convertase C4bMg+C4aCa+C1rC1sC1q C2C2ba C2a_C4b2a is C3 convertase第3步：C5轉(zhuǎn)化酶的形成。C4b2a (即C3轉(zhuǎn)化酶）水解C3C3a+C3bC4b2a + C3b結(jié)合成C4b2a3b

6、（即C5轉(zhuǎn)化酶）24Biological Activities of Classical Pathway ComponentsComponent生物活性C2bProkinin（激肽原 ）; cleaved by plasmin(纖維蛋白溶解酶)to yield kinin(激肽), which results in edema（水腫）C3aAnaphylotoxin（過敏毒素）激活肥大細胞和嗜堿性粒細胞導(dǎo)致過敏反應(yīng)的發(fā)生C3bOpsonin(調(diào)理素）Activation of phagocytic cells（吞噬細胞）C4aAnaphylaotoxinC4bOpsonin補體激活經(jīng)典途徑 C

7、lassical Pathway 其他激活物 ： 核酸、肝素和魚精蛋白 纖溶酶 、組織蛋白酶 逆轉(zhuǎn)錄病毒、 Mannose-binding lectin pathwayC4MBLC4bC4aC4bC2C2bC2aC2a _C4b2a is C3 convertase; it will lead to the generation of C5 convertaseMASP1MASP2（二）補體激活替代途徑替代途徑從C3激活開始，經(jīng)B因子和D因子依次激活，最終形成C5轉(zhuǎn)化酶。激活物質(zhì)：病原生物（內(nèi)毒素，酵母多糖）Alternative Pathway of Complement Activatio

8、nComponents of thealternative pathwayC3BDPSpontaneous C3 activationC3H2OiBDGeneration of C3 convertaseC3iBb complex has a very short half lifebC3C3abBDbC3bIf spontaneously-generated C3b is not degradedC3-activationthe amplification loopC3C3abC3aBDBbC3bC3bC3-activationthe amplification loopC3bC3abC3a

9、C3aBbC3bC3bC3BbBDbbC3aC3-activationthe amplification loopC3bC3aC3aBbC3bBbBbC3bC3aC3-activationthe amplification loopC3bC3bC3aC3aBbC3bBbBbC3aC3-activationthe amplification loopC3bC3bControl of spontaneousC3 activation via DAFC3bDAF prevents the binding of factor B to C3bB自體細胞表面DAFCR1Control of sponta

10、neousC3 activation via DAFDAF dislodges C3b-bound factor BbBbbC3bAutologous cell membraneDAFCR1BbAutologous cell membrane C3b C3b BbHIiC3bControl of spontaneousC3 activation via CR1BbIiC3bDAFCR1DAFCR1Degradation of spontaneously produced C3b C3b C3b iC3biC3bIIC3dgC3dgC3cC3cC3b stabilization andC5 ac

11、tivationC3bC3b finds an activator (protector) membraneC3C3abBDbPThis is stable C5 convertase of the alternative pathway細 菌 細 胞 膜C3b regulation on self and activator surfacesC3bC5-convertase of the two pathwaysC3bBbC3bC5-convertase of the Alternative PathwayC4bC2aC3b C5-convertase of the Classical an

12、d lectin Pathways細 菌 細 胞 膜細 菌 細 胞 膜（三）階段III攻膜階段： (共同的終末階段）第4步：C5b67的生成。 C4b2a3b （即C5轉(zhuǎn)化酶）水解C5形成C5a + C5bC5b + C6 + C7 結(jié)合成 C5b67， 并結(jié)合在細胞膜上Generation of C5 convertase leads to the activation of the Lytic pathwayLytic pathwayComponents of the lytic pathwayC6C9C8 C7C5Lytic pathwayC5-activationC3b C2aC4bC

13、5bC5a Lytic pathwayassembly of the lytic complexC5b C6C7Lytic pathway:insertion of lytic complex into cell membraneC5b C6C7C8 C9C9C9C9C9C9C9C9C9比較三條激活途徑 （練習題）經(jīng)典途徑MBL途徑旁路途徑激活物參與成分C3轉(zhuǎn)化酶C5轉(zhuǎn)化酶生理意義提示：經(jīng)典途徑 依賴于抗原抗體的特異性結(jié)合，參與特異性免疫的效應(yīng)作用(即清除抗原異物）； 其它兩條途徑，不依賴于特異性抗體，在感染早期可以發(fā)揮作用，屬于天然免疫的作用。 Why doesnt complement l

14、yse human cells?MBLbacteriaHuman cell1.Human cell surface does not have mannoseQuiz第三節(jié)、補體系統(tǒng)的調(diào)節(jié)機制 Regulation of the Complement System 一、補體的自身調(diào)節(jié)二、調(diào)節(jié)因子的作用（一）補體自身的調(diào)節(jié)激活過程中的某些中間產(chǎn)物極不穩(wěn)定，成為級聯(lián)反應(yīng)的重要自限制因素1.C3轉(zhuǎn)化酶均極易衰變2.C4b、C3b、C5b易衰變（二）調(diào)節(jié)因子的作用按照作用特點分為三類：1.防止或限制補體在液相中自發(fā)激活的抑制劑2.抑制或增強補體對底物正常作用的調(diào)節(jié)劑3.保護機體組織細胞免遭補體破壞作用

15、的抑制劑54Control of Classical Pathway ComponentsComponentRegulationC1C1-inhibitor (C1-INH); C3aC3a-inactivator (C3a-INH; Carboxypeptidase B)C3bFactors H and I; Factor H facilitates the degradation of C3b by Factor IC4aC3a-INHC4bC4 binding protein (C4bp) and Factor I; C4bp 促進 Factor I對C4b的降解;阻止 C2a 結(jié)合 C

16、4bC1-inhibitor deficiency:hereditary angioedema(遺傳性血管水腫）a.Decay accelerating factor(DAF)2.細胞表面成分調(diào)節(jié)Human cellC4b2b2bBbHuman cellC3bFactor HBbCR1CR1Factor Hb.Homologus restriction factor (HRF)C8C6C5bC7C9Cell membraneHRF3.Memberane cofactor protein (MCP)4.Memberane inhibitor of reactive lysis(MIRL)與H 、

17、I、 CR1共同作用，使C3b變成iC3b與C8或C9結(jié)合，抑制C9聚合成膜孔第四節(jié)、 補 體 受 體Complement Receptors （一）、補體受體1（CR1）：又稱C3b/C4b受體 （二）、補體受體2（CR2）: 又稱CD21 （三）、補體受體3和4（CR3和CR4）又稱CD11b/c （四）、其他補體受體：C5a受體調(diào)理吞噬；中性粒細胞和單核-巨噬細胞上的CR1，可與結(jié)合在細菌或病毒上的C3b結(jié)合調(diào)節(jié)補體活性：促進兩條激活途徑中的C3轉(zhuǎn)化酶（C4b2a，C3bBb）的滅活，清除免疫復(fù)合物：紅細胞上的CR1可與被調(diào)理（結(jié)合有C3b）的細胞、病毒或免疫復(fù)合物等結(jié)合，以便運送到肝、

18、脾進行處理，促使B細胞活化 ：B淋巴細胞膜上的CR1與CR2（CD21)協(xié)同作用CR1作用 第五節(jié)、補體系統(tǒng)的生物學功能Biological functions of complement system（一）補體激活最終導(dǎo)致（菌）細胞溶解 （二）補體裂解片段的作用C3C3a + C3bC5C5a + C5bC4C4a + C4blysisActivate other immune functionsbacteriaComplement receptor (CR: CR1, CR3, CR4) Opsonin: C3b or its cleavage products (iC3b)Macrophage1、免疫調(diào)理與黏附作用C5a, C3a,