我院臨床藥師對萬古霉素血藥濃度監(jiān)測的研究與探討課件

1、萬古霉素：概述屬于三環(huán)糖肽類抗生素，有一定抗生素后效應時間依賴性抗菌藥（PAE12h）療效與給藥間隔內(nèi)濃度大于MIC時間(TMIC)有關最佳殺菌濃度為45倍MIC (AUC0-24/MIC400時，可使細菌清除)現(xiàn)臨床應用的是高效液相層析技術(shù)純化產(chǎn)品萬古霉素含量不低于95% ，發(fā)酵中其他雜志4%，為乳白色凍干粉針，溶解后為透明溶液。 輸注速率5 mg/mL靜脈輸注至少滴注1h，或最大輸注速率應10mg/min穩(wěn)定性室溫(1至30)下保存，配制后的溶液應盡早使用，若必須保存，則可保存于室溫、冰箱內(nèi)，在24小時內(nèi)使用萬古霉素專家共識共識背景及概述1藥理學及血藥監(jiān)測2微生物學及藥敏3MRSA診治4使

2、用療程5萬古霉素吸收、分布、代謝、消除過程吸收(生物利用度) A腹腔注射：38%口服：幾乎不吸收代謝 M體內(nèi)基本不代謝分布 D蛋白結(jié)合率：30%-55%各體液分布廣泛(除腦脊液外)表觀分布容積：0.2-1.25L/kg腦膜無炎癥：0-4mg/L腦膜有炎癥：6.4-11.1mg/L消除 E腎清除率為1.091.37 mL/(kgmin)90%以原型經(jīng)腎清除，微量經(jīng)膽汁消除普通血透與腹透均不能清除消除半衰期(h)正常腎功能兒童早產(chǎn)兒腎衰4-65-114.3-21.6延長萬古霉素藥物相互作用 不得合用氨茶堿、磷酸地塞米松、苯巴比妥鈉以及堿性溶液等堿性藥物二甲雙胍、曲司氯銨等經(jīng)腎小管排泄或排泄陽離子藥

3、物慎用：利尿劑、氨基糖苷類等具有腎損害的其他藥物由于萬古霉素能增強神經(jīng)肌肉阻斷作用，故當與雷庫溴銨等阻斷劑合用時應調(diào)整阻斷劑劑量萬古霉素與華法林合用時會影響凝血酶原時間，增大出血危險，萬古霉素使華法林作用增強45%萬古霉素藥物相互作用藥物名稱臨床癥狀及處置方法機理及危險因素全身麻醉藥硫噴妥鈉等同時給藥時可出現(xiàn)紅斑、組胺樣潮紅、過敏反應等副作用在全身麻醉開始前1小時停止靜滴本藥機理：全身麻醉有致過敏釋放組胺的作用，本品也有釋放組胺作用，但其相互作用的機理不明有腎毒性和耳毒性的藥物氨基糖苷類抗生素阿米卡星、妥布霉素等含鉑抗腫瘤藥物順氯氨鉑等可引起腎功能、聽覺的損害及加重，所以應避免連用，若必須合并

4、用藥應慎重給藥機理：兩種藥物均有腎毒性和耳毒性其相互作用的機理不明危險因素：腎功能損害、老年及長期用藥患者有腎毒性藥物兩性霉素環(huán)孢菌素可引起腎功能的損害及加重所以應避免連用，若必須合并用藥應慎重給藥機理：兩種藥物均有腎毒性其相互作用的機理不明危險因素：腎功能損害、老年及長期用藥患者萬古霉素給藥劑量與調(diào)整腎功能正?；颊撸?520mg/kg，靜脈滴注每12h一次 不同腎功能狀態(tài)患者萬古霉素給藥間歇推薦腎功不全肌酐清除率(ml/min)萬古霉素給藥間歇正常501g Q12H輕度20500.5g Q12-24H中度10190.5g Q2448H重度100.5g Q48-96H間歇血液透析一般4-7天給

5、1g，結(jié)合血藥濃度調(diào)整給藥血液濾過一般Q24-48H，結(jié)合血藥濃度調(diào)整給藥Ccr(140-年齡)體重(kg)/72Scr(mg/dl).女性按計算結(jié)果0.85.萬古霉素的安全性不良反應發(fā)生情況腎功能損害發(fā)生率約1%5%，與其他常用抗菌藥物沒有差別常規(guī)用藥劑量(1520 mgkg-1)導致腎功能損害少見耳毒性近年來的報道越來越少，隨純度提高已非常罕見單藥治療患者不推薦監(jiān)測耳毒性紅人綜合癥與藥物純度和輸液速度有關由于藥物純度提高，如果1g藥物輸液速度不短于60 min，一般不會發(fā)生這種反應其他胃腸道反應、注射部位疼痛、過敏反應、血小板減少、白細胞減少、嗜酸性粒細胞增加等發(fā)生率都很低血谷濃度過低（1

6、0mg/L）與萬古中介出現(xiàn)有關MIC400, 細菌清除MIC2mg/L時，難以達到AUC0-24/MIC400, 建議換藥萬古霉素專家共識共識背景及概述1藥理學及血藥監(jiān)測2微生物學及藥敏3MRSA診治4微生物學及藥敏3使用療程5萬古霉素藥敏檢測方法的選擇抗菌藥物常用藥敏檢測方法紙片擴散法稀釋法Etest宏量稀釋法微量稀釋法瓊脂稀釋法美國臨床實驗室標準化協(xié)會（CLSI ）推薦的萬古霉素敏感性測定方法萬古霉素對革蘭陽性菌耐藥變遷及對臨床治療影響細菌主要發(fā)現(xiàn)MRSA1. 抗菌活性良好2. 全球僅9株耐藥菌株3. 2010年國內(nèi)監(jiān)測未發(fā)現(xiàn)耐藥菌株4. hVISA與VISA：臨床意義仍存爭議概念檢測尚無

7、標準缺乏好的回顧研究不同研究結(jié)果不一腸球菌耐糞腸球菌：0.3-1.1%；耐屎腸球菌：3.5%-4.1%（我國）PRSP未檢出耐萬古霉素的肺炎鏈球菌和溶血鏈球菌其他迄今全球未報道耐萬古霉素的艱難梭菌、李斯特菌、棒狀桿菌等陽性菌PRSP=青霉素耐藥的肺炎鏈球菌MIC4mg/LVRSA:萬古霉素耐藥金黃色葡萄球菌VISA:萬古霉素中介敏感金黃色葡萄球菌HVRSA:萬古霉素異質(zhì)性耐藥金黃色葡萄球菌(HETERO-VRSA)各國判斷金黃色葡萄球菌萬古霉素耐藥折點不完全相同:美國CLSI2006 年的新標準規(guī)定MIC16 G/ML為耐藥,48 G/ML 為中介,2 G/ML為敏感英國BSAC 及瑞典SRA

8、G 標準,MIC8 G/ML即為耐藥萬古霉素敏感性下降的金黃色葡萄球菌分為3種: 萬古霉素專家共識共識背景及概述1藥理學及血藥監(jiān)測2微生物學及藥敏3MRSA診治4MRSA診治4使用療程5MRSA感染治療MRSA診治兒科其他骨關節(jié)感染感染性心內(nèi)膜炎皮膚及軟組織感染中性粒細胞減少伴發(fā)熱中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染血流感染肺炎經(jīng)驗性抗MRSA治療指征一、社區(qū)獲得性肺炎 (CAP)其他：當?shù)貦z出率高、有MRSA感染或定植病史、與感染患者有密切接觸史 靜脈毒癮 從事身體密切接觸的某些體育運動的運動員 (如：橄欖球)群聚/不健康的生活方式如軍營中的士兵、監(jiān)獄中的犯人免疫功能低下或罹患多種嚴重基礎疾病流感并發(fā)細菌性肺炎

9、重癥肺炎，且影像學呈現(xiàn)壞死性肺炎危險因素GRAFFUNDER EM，VENEZIA RA. Risk factors associated with nosocomial methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA) infection including previous use of antimicrobials J. J Antimicrob Chemother, 2002, 49(6):999-1005. 萬古霉素臨床應用中國專家共識（2011版） J. 中國新藥與臨床雜志, 2011, 30(8): e561-573. 經(jīng)驗性抗

10、MRSA治療指征二、醫(yī)院獲得性肺炎 (HAP)其他：當?shù)貦z出率高、有MRSA感染或定植病史、與感染患者有密切接觸史 嚴重膿毒癥或膿毒癥休克 下呼吸道分泌物涂片鏡檢見到革蘭陽性球菌 近3月內(nèi)接受抗菌藥物治療史 機械通氣治療5天年齡65歲 長期住院特別是長期住ICU，或來自護理院者，或近90天曾住院2次以及在門診接受化療、透析和傷口處理者 危險因素具備2項危險因素者經(jīng)驗性抗MRSA治療的指征更強萬古霉素臨床應用中國專家共識（2011版） J. 中國新藥與臨床雜志, 2011, 30(8): e561-573. PEA F，VIALE P. The Antimicrobial therapy puz

11、zle: could pharmacokinetic-pharmacodynamic relationships be helpful in addressing the issue of appropriate pneumonia treatment in critically ill patients? J. Clin Infect Dis, 2006, 42(12): 1764-1771.三、PRSPPRSP=青霉素耐藥的肺炎鏈球菌青霉素MIC4mg/ml時對內(nèi)酰胺類嚴重過敏者如果存在PRSP風險(如發(fā)病前3個月內(nèi)用過抗生素)住院(包括住ICU)的重癥CAP患者治療指征經(jīng)驗性抗MRSA治

12、療耐藥腸球菌肺炎的指征：萬古霉素僅可用于內(nèi)酰胺酶陽性、青霉素耐藥的糞腸球菌確診者，但此種情形很少見 萬古霉素臨床應用中國專家共識（2011版） J. 中國新藥與臨床雜志, 2011, 30(8): e561-573. MRSA感染治療用藥萬古霉素治療肺炎特別是HAP(含VAP)要求谷濃度達到15mg/l20mg/l腎功能正常者給藥劑量15-20mg/kg q8-12h感染類型治療類型推薦CAP經(jīng)驗性聯(lián)合MSSA敏感藥物*直至鑒定為MRSA時改用萬古霉素PRSP(分離率10%)目標性肺炎鏈球菌青霉素MIC4mg/l，不作為經(jīng)驗性治療HAP經(jīng)驗性適用于近3月內(nèi)未使用過糖肽類藥物者目標性MRSA對萬

13、古霉素MIC2 mg/L者*敏感藥物=苯唑西林、雙氯西林、頭孢唑啉等血流感染的經(jīng)驗治療：成人感染類型治療推薦危及生命的血流感染(無明顯病灶)抗假單胞菌碳青霉烯類抗假單胞菌氨基糖苷類聯(lián)合第三、四代頭孢菌素哌拉西林/他唑巴坦或替卡西林/克拉維酸疑MRSA：加用萬古霉素疑VRE：加用利奈唑胺或奎努普汀/達福普汀靜脈導管相關血流感染萬古霉素達托霉素如免疫功能缺陷 (燒傷或粒細胞缺乏)萬古霉素聯(lián)合抗假單胞菌第三代頭孢菌素 或抗假單胞菌青霉素、碳青霉烯類、第三代頭孢菌素聯(lián)合抗假單胞菌氨基糖苷類血流感染的經(jīng)驗治療：成人病原治療非復雜性血流感染應給予至少2周萬古霉素或達托霉素6 mg/kg qd靜脈滴注復雜性

14、血流感染依據(jù)感染的嚴重程度，建議療程4-6周可應用達托霉素 8-10 mg/kg qdMRSA血流感染不推薦在萬古霉素加用慶大霉素或利福平應進行臨床評估明確感染源和感染程度，并對其他部位感染進行清除和/或清創(chuàng)推薦起始血培養(yǎng)陽性2-4天后再行血培養(yǎng)，而后根據(jù)需要進行，以明確血流感染是否清除推薦對所有血流感染成人患者行超聲心動圖檢查以明確有否合并心內(nèi)膜炎Liu C, et al. Clinical Practice Guidelines by the Infectious Diseases Society of America for the Treatment of Methicillin-Re

15、sistant Staphylococcus Aureus Infections in Adults and Children. CID 2011:52(3):e18-e55.萬古霉素臨床應用中國專家共識（2011版） J. 中國新藥與臨床雜志, 2011, 30(8): e561-573. 神經(jīng)外科圍手術(shù)期預防性治療MRSA手術(shù)類型普通清潔手術(shù)創(chuàng)傷或植入物手術(shù)頭孢唑林1.0g切皮前1小時內(nèi)靜脈應用MRSA高發(fā)病區(qū)萬古霉素1.0g切皮前1小時內(nèi)靜脈應用中樞神經(jīng)系統(tǒng)MRSA感染的治療MRSA導致CNS感染常是神經(jīng)外科操作的并發(fā)癥常與鄰近的感染灶相關菌血癥以及感染性心內(nèi)膜炎血行傳播的并發(fā)癥中樞神經(jīng)

16、系統(tǒng)MRSA感染可選擇抗生素非常有限 MRSA多重耐藥許多抗生素不能透過血腦屏障以達到治療濃度目前針對中樞神經(jīng)系統(tǒng)MRSA感染無RCT研究萬古霉素一直是首選藥物經(jīng)驗治療 ：選用第3代、第4代頭孢菌素或美羅培南聯(lián)合萬古霉素中樞神經(jīng)系統(tǒng)MRSA感染的治療感染類型首選治療替代治療腦膜炎靜脈萬古霉素治療2周萬古霉素聯(lián)合利福平600mg/d或300-450mg bid利奈唑胺600mg PO或IV bidTMP-SMX 5mg/kg IV q8-12h腦膿腫、硬膜下積膿和硬脊膜下膿腫評估后進行外科切除膿腫或膿腫引流萬古霉素 IV 4-6周萬古霉素聯(lián)合利福平600mg/d或300-450mg bid細菌性

17、海綿竇或靜脈竇栓塞外科評估手術(shù)切除和引流感染源或膿腫萬古霉素 IV 4-6周萬古霉素聯(lián)合利福平600mg/d或300-450mg bid小兒患者萬古霉素中樞神經(jīng)系統(tǒng)分流管感染：推薦拔管，重復多次腦脊液培養(yǎng)陰性時，考慮重新置管MRSA感染治療MRSA診治兒科其他骨關節(jié)感染感染性心內(nèi)膜炎皮膚及軟組織感染中性粒細胞減少伴發(fā)熱中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染血流感染肺炎中性粒細胞缺乏伴發(fā)熱定義發(fā)熱：單次口溫測定38.3或體溫38.0持續(xù)超過1小時中性粒細胞缺乏：ANC0.5109/L或預期以后48小時減至0.5109/L經(jīng)驗性治療原則對于預期中性粒細胞缺乏的時間較長(7天)或嚴重中性粒細胞缺乏(ANC100細胞/mm

18、3)和/或存在明顯的內(nèi)科合并病，如低血壓、肺炎、新發(fā)腹痛或神經(jīng)系統(tǒng)變化的高?；颊?，應盡早住院進行經(jīng)驗性抗感染治療經(jīng)驗性抗感染治療首選抗革蘭氏陰性桿菌廣譜抗生素ANC=中性粒細胞減少MRSA經(jīng)驗性治療指征任一部位的皮膚或軟組織感染 臨床疑有嚴重導管相關感染(例如經(jīng)導管輸液時發(fā)冷或寒顫和導管出入部位周圍蜂窩織炎) X線攝片檢查確認的肺炎 嚴重黏膜炎，尤其是應用氟喹諾酮類藥物預防 耐甲氧西林金黃色葡萄球菌或耐青霉素肺炎鏈球菌定植 在最終鑒定和敏感性檢測結(jié)果出來前，血培養(yǎng)革蘭氏陽性細菌陽性 血液動力學不穩(wěn)定或有其他嚴重膿毒癥證據(jù) 治療指征FREIFELD AG, BOW EJ, SEPKOWITZ K

19、A., et al. Clinical practice guideline for the use of antimicrobial agents in neutropenic patients with cancer: 2010 Update by the Infectious Diseases Society of AmericaJ. Clin Infect Dis, 2011, 52(4): 427431. 發(fā)熱和中性粒細胞缺乏期間調(diào)整抗菌藥物的選擇 革蘭陽性菌感染部位和/或分離出MRSA應加用抗MRS藥物中性粒細胞缺乏伴發(fā)熱患者初始應用標準劑量的抗革蘭氏陰性菌廣譜抗生素治療后血液動力

20、學仍不穩(wěn)定者，應擴大抗菌譜，包括覆蓋耐藥革蘭氏陰性、革蘭氏陽性和厭氧細菌及真菌在內(nèi)的抗菌藥物，此時可以選用抗MRS藥物FREIFELD AG, BOW EJ, SEPKOWITZ KA., et al. Clinical practice guideline for the use of antimicrobial agents in neutropenic patients with cancer: 2010 Update by the Infectious Diseases Society of AmericaJ. Clin Infect Dis, 2011, 52(4): 427431.

21、 MRSA感染治療MRSA診治兒科其他骨關節(jié)感染感染性心內(nèi)膜炎皮膚及軟組織感染中性粒細胞減少伴發(fā)熱中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染血流感染肺炎骨關節(jié)感染一、化膿性骨髓炎抗菌治療前先留取相應標本送細菌培養(yǎng)以盡早明確病原菌和藥敏結(jié)果盡早開始抗生素經(jīng)驗治療，根據(jù)患者個體情況可選擇胃腸外、口服或先胃腸外繼以口服應同時進行外科清創(chuàng)去除死骨或異物，但通常不需外科處理治療MRSA骨髓炎的療程至少8周經(jīng)驗治療初始推薦后續(xù)治療化膿性骨髓炎80%為金葡菌萬古霉素1.0 q12h或達托霉素6mg/kg qd靜脈滴注復方磺胺甲噁唑2片bid首劑加倍聯(lián)合利福平600mg qd、 利奈唑胺600mg bid或 克林霉素600mg tid

22、口服可在上述抗生素的基礎上加用利福平口服骨關節(jié)感染二、化膿性關節(jié)炎治療需全身應用抗菌藥物，并予以關節(jié)引流應盡早予以經(jīng)驗治療需先抽取關節(jié)腔滲出液或膿液進行涂片革蘭染色及細菌培養(yǎng)依據(jù)革蘭染色結(jié)果、年齡及危險因素選用抗菌藥物革蘭染色陽性經(jīng)驗治療選用的抗菌藥物應覆蓋金葡菌和鏈球菌屬化膿性關節(jié)炎的抗感染治療，參考骨髓炎建議療程3-4周LIU C, BAYER A, COSGROVE SE, et al. Clinical practice guidelines by the infectious diseases society of america for the treatment of methi

23、cillin-resistant Staphylococcus aureus infections in adults and childrenJ. Clin Infect Dis, 2011, 52(3): e18-55. 骨關節(jié)感染三、人工裝置相關骨關節(jié)感染類型初始推薦后續(xù)治療早發(fā)(3周者及時清創(chuàng)并移除裝置脊柱植入物感染早發(fā)感染(放置植入物后30天)移除人工裝置部分病例可聯(lián)合或不聯(lián)合利福平，特別是不能移除裝置時Liu C, et al. Clinical Practice Guidelines by the Infectious Diseases Society of America fo

24、r the Treatment of Methicillin-Resistant Staphylococcus Aureus Infections in Adults and Children. CID 2011:52(3): e18-55. MRSA感染治療MRSA診治其他骨關節(jié)感染感染性心內(nèi)膜炎皮膚及軟組織感染中性粒細胞減少伴發(fā)熱中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染血流感染肺炎MRSA感染性心內(nèi)膜炎藥物選擇*首先對血，傷口，導線，埋藏部位及泵盡可能做培養(yǎng)類型首選治療備選治療自體瓣膜感染性心內(nèi)膜炎瓣膜病或先天性心臟病（葡萄菌20-30%）(非靜脈吸毒者)青霉素、氨芐西林、萘夫西林或苯唑西林+慶大霉素萬古霉素+慶

25、大霉素自體瓣膜感染性心內(nèi)膜炎(靜脈吸毒者)無右心心內(nèi)膜炎萬古霉素或達托霉素人工瓣膜感染性心內(nèi)膜炎早期(術(shù)后2個月)萬古霉素+慶大霉素+利福平后期(術(shù)后2個月)起搏器或除顫器感染(金葡40%)去除裝置+萬古霉素+利福平去除裝置+達托霉素利福平 化膿性心包炎萬古霉素+環(huán)丙沙星萬古霉素+頭孢吡肟心室輔助裝置相關性感染*萬古霉素+環(huán)丙沙星或左氧氟沙星+氟康唑(800mg IV qd)LIU C, BAYER A, COSGROVE SE, et al. Clinical practice guidelines by the infectious diseases society of america

26、for the treatment of methicillin-resistant Staphylococcus aureus infections in adults and childrenJ. Clin Infect Dis, 2011, 52(3): e18-55. Gilbert DN, Moellering RC, Eliopoulos MG. The Sanford guide to antimicrobial therapy. 41 ed.Sperryville,VA: Antimicrobial Therapy, Inc; 2011.感染性心內(nèi)膜炎二、人工瓣膜感染性心內(nèi)膜炎血培養(yǎng)結(jié)果首選治療表皮葡萄球菌陽性者萬古霉素+利福平+慶大霉素(1mg/kg