應(yīng)用風(fēng)險管理工具建立OOT類偏差調(diào)查流程-以氟康唑片溶

1、摘要 法、環(huán)、測各個方面的異常均會引起偏差的出現(xiàn)。偏差的急時上報、系統(tǒng)調(diào)查、正 確處理及制定改進措施是保證產(chǎn)品質(zhì)量的有力措施但是由于生產(chǎn)環(huán)節(jié)的復(fù)雜多樣， 針對上述情況，本文試圖以氟康唑片溶出度異常的偏差調(diào)查為例，建立一整套系統(tǒng) 偏差調(diào)查流程，為今后在大生產(chǎn)中出現(xiàn)的偏差，建立標準偏差調(diào)查模板。研究方法：采用風(fēng)險管理的方法，利用魚刺圖法，對可能引起偏差的人、機、 料、法、環(huán)各個因素時行評估和分析，最終確定關(guān)鍵控制參數(shù)，并對其時行分析。 研究結(jié)論：本次偏差主要發(fā)生在原輔料相溶性存在一定問題，實驗結(jié)果顯示不 同廠家的原輔料由于不同的生產(chǎn)工藝，所含雜質(zhì)不同，經(jīng)過生產(chǎn)過程中的濕熱處理 后會發(fā)現(xiàn)一定的反應(yīng)，

2、可能會產(chǎn)生新的物質(zhì)，導(dǎo)致藥品質(zhì)量發(fā)現(xiàn)變化。通過總結(jié)本 次偏差調(diào)查過程，我們針對生產(chǎn)過程偏差建立了偏差標準調(diào)查模板。在對偏差進行 分析時，應(yīng)依據(jù)風(fēng)險評估的原則，對人、機、料、法、環(huán)、測各個方面進行評估， 確定關(guān)鍵控制參數(shù)，再針對這此關(guān)鍵控制參數(shù)進行調(diào)查分析，避免盲目的用主觀經(jīng)驗去判斷偏偏差的發(fā)發(fā)生原因因。偏查康溶bsaDevviattionnInvvesttigaatioonodeforrOOTTRessulttAppply thee RisskMannageemenntoAbstrracttgu: It is verry mn to finnd vtn rg phaarmaaceuuticca

3、l naun osbeccausseofvarriouusabnnormmal asppecttsoftheecntimetthodd，rinng， arg andd on. It is csy to pt vtn myinvvesttigaate thee smand dep pve ar rcy to se thee quaalitty of e oc Howweveer，dueetotheecommpleexittyanddvsytheeocochaain，mannydevviattionns c agaain andd agaain beccausse of lacckinng of

4、sysstemmatiic invvesttigaatioon d faiilinng to finndthe rl cauusess of devviattionns. Thiis papper atttemppts to takke thee abnnormmal disssollutiion devviattionnsurrveyyofuno tabblettsforrexaamplletotlhasettofsysstemmofvtn vtao os hoppe thiis moddel willl be thee aa devviattionn surrveyy in te r-a

5、ocovtninvvesttigaatioon.ah td i p e s nen td d fisshboone aa metthoddstoasssesssanddanaalyzzeruasppecttsoftheemacchinne，matteriial，metthodd，rinng，measuurinng andd so on. wannt to ulttimaatelly dettermminee thee criiticcal no parrameeterr andd anaalyzzeitsstimmelinnebytheese tdConcllusiionss: Thee de

6、vviattionn occcurss maiinlyy in mtit of frt w matteriialss. Thee pinl st o thaat frt oco oss willl na frt imppuriitiees whiich wouuld leaad to ais aftter i a emt in thee oco os d theen indducee thee ae u at tlh a aa vtnsurveey moddel by summmarriziing thee devviattionn vtao os od basse on thee iie s

7、 ssn to ss ru pt e humman， macchinne， matteriial，metthodd，n andd arg andd on andd to dettermminee thhe criiticcal noparammeteers. It is csy to vta e ic no parrameeterrs to avooid juddginngtheecauuse oftheedevviattionnbyourrbliind dbcvexpperiiencce.osdevviattionnvtao Fluuconnazoole sli目錄 HYPERLINK l

8、_TOC_250051 第1章引言1 HYPERLINK l _TOC_250050 1.1 研究背景1 HYPERLINK l _TOC_250049 1 HYPERLINK l _TOC_250048 1 HYPERLINK l _TOC_250047 2 HYPERLINK l _TOC_250046 24 HYPERLINK l _TOC_250045 5 HYPERLINK l _TOC_250044 研究結(jié)果5 HYPERLINK l _TOC_250043 第2章66 HYPERLINK l _TOC_250042 7 HYPERLINK l _TOC_250041 7 HYPE

9、RLINK l _TOC_250040 7 HYPERLINK l _TOC_250039 8 HYPERLINK l _TOC_250038 9 HYPERLINK l _TOC_250037 9 HYPERLINK l _TOC_250036 9 HYPERLINK l _TOC_250035 HYPERLINK l _TOC_250034 13 HYPERLINK l _TOC_250033 15 HYPERLINK l _TOC_250032 16 HYPERLINK l _TOC_250031 17 HYPERLINK l _TOC_250030 17 HYPERLINK l _TO

10、C_250029 17 HYPERLINK l _TOC_250028 20 HYPERLINK l _TOC_250027 26 HYPERLINK l _TOC_250026 28 HYPERLINK l _TOC_250025 29 HYPERLINK l _TOC_250024 29 HYPERLINK l _TOC_250023 第330 HYPERLINK l _TOC_250022 結(jié)論: 30 HYPERLINK l _TOC_250021 30 HYPERLINK l _TOC_250020 30 HYPERLINK l _TOC_250019 30 HYPERLINK l

11、_TOC_250018 31 HYPERLINK l _TOC_250017 3.2 31 HYPERLINK l _TOC_250016 31 HYPERLINK l _TOC_250015 31 HYPERLINK l _TOC_250014 32 HYPERLINK l _TOC_250013 33 HYPERLINK l _TOC_250012 33 HYPERLINK l _TOC_250011 34 HYPERLINK l _TOC_250010 35 HYPERLINK l _TOC_250009 35 HYPERLINK l _TOC_250008 36 HYPERLINK l

12、 _TOC_250007 37 HYPERLINK l _TOC_250006 37 HYPERLINK l _TOC_250005 38 HYPERLINK l _TOC_250004 39 HYPERLINK l _TOC_250003 39 HYPERLINK l _TOC_250002 40 HYPERLINK l _TOC_250001 4242 HYPERLINK l _TOC_250000 3.3 42第1章引引言1.1研研究背景景1.1.11偏差概概念及分分類：根據(jù)ICCH的定義義，偏差差是指對對批準指指令（生生產(chǎn)工藝藝規(guī)程、崗崗位操作作法和標標準操 程或標任離據(jù)范不可差 Tt

13、 ofe和SuofefaoT類是指指通過追追溯生產(chǎn)產(chǎn)過程中中的記錄錄和數(shù) 據(jù)，得得出某一一參數(shù)的的系統(tǒng)趨趨勢，從從而制訂訂出此項項參數(shù)的的正常波波動范圍圍，如果果超出此此 范圍圍但在標標準以內(nèi)內(nèi)即為 T結(jié)果T類生產(chǎn)產(chǎn)偏差：包括由由于生產(chǎn)產(chǎn)條件或或環(huán)境發(fā)發(fā)生 變變化引起起的偏差差，如物物料稱量量用儀器器未校；生產(chǎn)設(shè)設(shè)備使用用進發(fā)生生故障；操作時時環(huán)境 達不到到工藝潔潔凈度、溫溫濕度等等要求；制水系系統(tǒng)不能能提供符符合標準準的水質(zhì)質(zhì)；生產(chǎn)產(chǎn)時 停停水、停停電、停停汽等。生生產(chǎn)偏差差還包括括由生產(chǎn)產(chǎn)過程和和工藝執(zhí)執(zhí)行過程程引起的的偏差，如如 某生生產(chǎn)工序序收率或或物料平平衡超出出規(guī)定的的限度范范圍；

14、人人為原因因投錯料料、跑料料等工作作差 錯錯以及未未按標準準規(guī)程操操作引出出的失誤誤等1。S是指在在檢驗過過程中出出現(xiàn)的任任何偏離離 標準準的結(jié)果果。1.1.22偏差管管理的重重要性及及意義偏差是產(chǎn)生生質(zhì)量風(fēng)風(fēng)險的必必要條件件，藥品品生產(chǎn)偏偏差是質(zhì)質(zhì)量波動動超出可可接近范范圍的 結(jié)果，研研究偏差差產(chǎn)生原原因和各各種累積積、共振振等效應(yīng)應(yīng)并進行行分析和和采取措措施，是是降低 風(fēng)最的在-A國 P或其其他官方方在例行行或有因因?qū)?時，不不充分的的偏差調(diào)調(diào)查一直直都是主主要的 P缺陷陷。在美美國A警告告信中頻頻繁出現(xiàn)現(xiàn) 的就是是偏差調(diào)調(diào)差失敗敗或A系統(tǒng)無無效在20110 年年美國 A交10 名檢查查缺

15、陷項項分 布布中，偏偏差管理理名列第第2 名，1220 個項0 年度，美美國A全球球共簽發(fā)發(fā)14 封警告告信給 I 生產(chǎn)商商，4 家在中中國，33 家在在印度，加加拿大、英英國和西西班牙各各1 家， 美國本本土4 家，均均有偏查查調(diào)查的的缺陷項項2。的：產(chǎn)放差有控2行的追 溯3防止問問題的重重復(fù)發(fā)生生積累公公司的知知識系統(tǒng)統(tǒng)增加對對工藝的的了解推動技技術(shù)、1質(zhì)量和流程程的不斷斷革新和和改進3。1.1.33偏差管管理的一一般步驟驟及難點點：偏差分析實實施的過過程一般般包括：（1）確認認偏差，即即按照規(guī)規(guī)定好的的程序，對對偏差 的有效效性進行行確認（2）通過過實驗室室調(diào)查對對偏差進進行評估估，檢查

16、查實驗室室數(shù)據(jù)的的準確 性，分分析同一一樣品溶溶液以確確認是否否出現(xiàn)實實驗室錯錯誤或儀儀器故障障，并對對實驗室室的標準準 品、對對照品、設(shè)設(shè)備、儀儀器、記記錄等進進行檢查查，確定定偏差是是否因為為實驗室室內(nèi)部的的一此 原因而而存在；（3）如果果實驗室室調(diào)查未未發(fā)現(xiàn)偏偏差原因因，進行行全范圍圍偏差調(diào)調(diào)查，對對實驗 室以外外的全范范圍進行行調(diào)查，根根據(jù)樣品品的種類類、用途途、所涉涉及的范范圍來確確定調(diào)查查的范 圍和參參與調(diào)查查的部門門，如質(zhì)質(zhì)量保證證、工程程及生產(chǎn)產(chǎn)等，調(diào)調(diào)查應(yīng)正正式獨立立地檢查查所涉及及 的每每個過程程和環(huán)節(jié)節(jié)，直到到得出結(jié)結(jié)論（4）對偏偏差調(diào)查查結(jié)果進進行處理理，調(diào)查查出偏差差

17、原 因因后企業(yè)相相關(guān)部門門研究并并落實糾糾編措施施A對這此此措施進進行審核核批準如果通通過 偏偏差調(diào)查查發(fā)現(xiàn)中中控參數(shù)數(shù)、質(zhì)量量標準或或分析方方法等不不適用，支支持系統(tǒng)統(tǒng)、設(shè)備備等清潔潔或 維維護周期期不合理理，需要要對企業(yè)業(yè)的文件件系統(tǒng)進進行相應(yīng)應(yīng)的修改改，必要要時應(yīng)進進行再驗驗證或 回顧性性驗證，如如果為原原料的質(zhì)質(zhì)量問題題，則應(yīng)應(yīng)通知問問題原料料的供應(yīng)應(yīng)商4。由于藥品生生產(chǎn)環(huán)節(jié)節(jié)的復(fù)雜雜性，藥藥品生產(chǎn)產(chǎn)質(zhì)量體體系由多多外環(huán)節(jié)節(jié)、多個個系統(tǒng)銜銜接和 支撐，藥藥品生產(chǎn)產(chǎn)的原輔輔料采購購、物料料儲存、取取樣過程程、生產(chǎn)產(chǎn)過程、物物料運輸輸以及成成 品檢檢驗各個個環(huán)節(jié)隱隱匿著各各種變異異源，完完

18、全消滅滅變異是是不可能能的，偏偏差分析析需要實實驗 室室檢驗技技術(shù)、批批檢驗記記錄、留留樣、批批生產(chǎn)記記錄、中中控指標標的合理理設(shè)定、生生產(chǎn)環(huán)境境的 有有效監(jiān)測測，設(shè)備備清潔記記錄、物物料控制制等多個個技術(shù)環(huán)環(huán)節(jié)的共共同支撐撐，只有有對藥品品質(zhì)量 形成的的全過程程進行高高效的監(jiān)監(jiān)測才能開開展有效效的偏差差分析這也是是偏差調(diào)調(diào)查的難難5。1.1.44我國偏偏差管理理現(xiàn)狀：偏差管理的的理念，我我國P發(fā)展展相對比比較晚，1982 年中國醫(yī)藥工業(yè)公司制定 了藥品生產(chǎn)管理規(guī)范（試行稿）比美國晚近20 年，1998 年版的P中并未涉 及偏差管理的內(nèi)容，直到2008 年1 月1 日實施的藥品現(xiàn)場檢查評定標準

19、 中才首次吸納偏差管理概念，要求生產(chǎn)中出現(xiàn)的偏差必須得到調(diào)查和記錄6，但也 只是提出了框架式的管理要求。2009 年國家食品藥品監(jiān)督管理局在組織修訂我車的的過程中中，吸納納了歐盟盟P的要要求，首首次在規(guī)規(guī)范中引引入偏差差管理的的內(nèi)容，在在 生產(chǎn)管管理的各各要素部部門均明明確提出出偏差調(diào)調(diào)查處理及及記錄的的要求新版P在201 年3 月1 日正正式實施施，對硬硬件、軟軟件、人人員、現(xiàn)現(xiàn)場的偏偏差都進進行了具具體的規(guī)規(guī)定，并并 在質(zhì)質(zhì)量保證證系統(tǒng)出出現(xiàn)的偏偏差處理理進行了了詳細的的規(guī)定但目前前由于新新版P剛剛出出 臺中中，在這這之前，我我國沒有有相應(yīng)的的規(guī)范性性指南能能夠?qū)ζ笃髽I(yè)進行行技術(shù)指指導(dǎo)，偏

20、偏差管理理 的研研究仍處處于初步步階段4。我國藥生產(chǎn)產(chǎn)偏差管管理存在在以下兩兩個問題題有：第第一、制制藥企業(yè)業(yè)對偏差差認識不不足， 不愿意意暴露偏偏差，不不記錄，故故意隱瞞瞞偏差，多多數(shù)企業(yè)業(yè)認為，承承認偏差差等于暴暴露了缺缺 有差企能生品生藝熟且響P 審 查的結(jié)結(jié)4A和EMEEA對藥品品生產(chǎn)企企業(yè)的質(zhì)質(zhì)量系統(tǒng)統(tǒng)進行審審計的重重點則是是偏差調(diào)調(diào) 查，國國外的檢檢查員往往往都是是從偏差差入手開開始調(diào)差差1。A認為沒沒有偏差差記錄的的生產(chǎn) 企業(yè)要要么是質(zhì)質(zhì)量管理理非常嚴嚴格，要要么就是是故意忽忽略生產(chǎn)產(chǎn)過程中中出現(xiàn)的的偏差。而而對我 國的制制藥企業(yè)業(yè)的現(xiàn)場場檢查的的過程中中，很少少發(fā)現(xiàn)企企業(yè)生產(chǎn)產(chǎn)

21、記錄中中出現(xiàn)偏偏差問題題，生產(chǎn)產(chǎn) 記錄錄或檢驗驗記錄中中通常為為“合格”或“符合規(guī)規(guī)定”這樣造造成實際際生產(chǎn)和和現(xiàn)場記記錄兩張張皮 的的現(xiàn)象，對對偏差的的刻意忽忽略，使使得工藝藝過程中中存在的的問題不不能被及及時發(fā)現(xiàn)現(xiàn)，產(chǎn)品品出 現(xiàn)現(xiàn)的質(zhì)量量問題不不能得到到根本的的解決，最最終使實實際生產(chǎn)產(chǎn)過程越越來越偏偏離預(yù)先先批準的的程 序到產(chǎn)現(xiàn)時無出的這藥產(chǎn)利 第二、偏偏差管理理的程序序不完整整、不科科學(xué)：我我國目前前的現(xiàn)狀狀是，對對于出現(xiàn)現(xiàn)的偏差差往往 沒有如如何解決決的規(guī)定定，總是是采取類類似于救救火的方方法進行行糾正，而而不是調(diào)調(diào)查偏差差產(chǎn)生 產(chǎn)原因因，對于于偏差的的原因沒沒有規(guī)定定調(diào)查的的方式，

22、處處理也沒沒有適當當?shù)拇胧┦?，更沒沒有糾 正預(yù)防防偏差出出現(xiàn)的措措施，整整個偏差差的分析析過程不不完善，使使得偏差差的管理理無法有有效地 進行。偏差調(diào)查是是偏差管管理的重重要環(huán)節(jié)節(jié)及步驟驟，當實實驗室調(diào)調(diào)查未發(fā)發(fā)現(xiàn)偏差差原因，將將由 QA組織實實驗室以以外的全全范圍調(diào)調(diào)查應(yīng)根據(jù)據(jù)樣品的的種類用途所涉及及的范圍圍來確定定 所調(diào)調(diào)查范圍圍和參與與調(diào)查的的部門，如如質(zhì)量保保證、工工程及生生產(chǎn)等。調(diào)調(diào)查應(yīng)正正式、獨獨立地 檢查所所涉及的的每個過過程和環(huán)環(huán)節(jié)，直直至得出出結(jié)論。在在調(diào)查過過程中，要要考慮問問題的涉涉及 范范圍，如如是否涉涉及相同同或不同同產(chǎn)品的的前幾批批或后幾幾批，偏偏差調(diào)差差過程中中，

23、依據(jù)據(jù)偏差 的性質(zhì)質(zhì)，可能能需要將將產(chǎn)品停停止放行行或進行行額外的的穩(wěn)定性性試驗等等。正確確全面的的偏差調(diào)調(diào) 查，是是尋找偏偏差發(fā)生生根源的的基礎(chǔ)，只只有采用用科學(xué)系系統(tǒng)的偏偏差調(diào)查查方法，才才能確保保得 出出正確的的結(jié)論，進進而根據(jù)據(jù)此結(jié)論論制定相相應(yīng)的糾糾偏措施施及改進進方案，真真正做到到C循環(huán)，提升升產(chǎn)品質(zhì)質(zhì)量。持持續(xù)改進進是企業(yè)業(yè)質(zhì)量管管理體系系運作水水平提升升的動力力，偏差差管 理理能過出出現(xiàn)分析析過程偏偏差，找找出偏差差發(fā)生的的根源，評評估偏差差風(fēng)險，并并以此制制定糾編編 措施施，為企企業(yè)引入入持續(xù)改改進的機機制。偏偏差的急急時上報報、系統(tǒng)統(tǒng)調(diào)查、正正確處理理及制定定 改進進措施是

24、是偏差管管理的基基本步驟驟及處理理流程。正正確偏差差調(diào)查會會成為企企業(yè)一次次改進提提 升的的機會，但但是錯誤誤的偏差差調(diào)查，不不但解決決不了問問題反而而致使偏偏差反復(fù)復(fù)出現(xiàn)。1.1.55常見偏偏差調(diào)查查缺陷7：1、職責(zé)不不明確，分分工不明明確：各各級質(zhì)量量管理人人員在偏偏差管理理中的責(zé)責(zé)任不明明確， 尤其在在偏差調(diào)調(diào)查階段段，沒有有形成以以質(zhì)量部部門牽頭頭，其他他各領(lǐng)域域組成的的聯(lián)合團團隊，經(jīng)經(jīng) 常將將初級人人員作為為偏查調(diào)調(diào)查的主主體，由由于初級級人員沒沒有偏差差管理相相關(guān)知識識培訓(xùn)及及系 統(tǒng)統(tǒng)知識的的培訓(xùn)，無無法在知知識面上上做出正正確的判判斷。另另外由于于初級人人員沒有有相應(yīng)的的職 權(quán)權(quán)

25、進入偏偏差相關(guān)關(guān)的領(lǐng)域域，無法法獲得全全面系統(tǒng)統(tǒng)的信息息，這都都不利于于最終結(jié)結(jié)果的確確定。 最后往往往初級級人員的的調(diào)查基基本類似似于查找找自身問問題，自自我反省省的狀態(tài)態(tài)，導(dǎo)致致調(diào)查不不 能做做到刨根根問底，往往往得出出一個結(jié)結(jié)論，即即關(guān)閉偏偏差調(diào)差差。最常常見的偏偏差調(diào)差差結(jié)果是是 操作作工未按按P進行行操作，導(dǎo)導(dǎo)致本次次偏差的的發(fā)生，解解決方案案是加強強操作工工的培訓(xùn)訓(xùn)。產(chǎn)因不：調(diào)態(tài)是把完得個 結(jié)論，經(jīng)經(jīng)常出現(xiàn)現(xiàn)調(diào)查很很快得到到結(jié)論的的現(xiàn)狀，甚甚至有此此調(diào)查人人員在調(diào)調(diào)差前，已已經(jīng)根據(jù)據(jù) 以往往經(jīng)驗認認定了某某個結(jié)果果，調(diào)查查不過是是走個形形勢。系流導(dǎo)的過往據(jù)人經(jīng)習(xí)行 調(diào)差，同同時對重

26、重復(fù)出現(xiàn)現(xiàn)的問題題未引起起足夠重重視，或或?qū)τ陂L長期存在在問題習(xí)習(xí)以為常常，未 進行根根本原因因的查找找。時資管的：到層的以偏 查的順順利進行行，導(dǎo)致致調(diào)查人人員沒有有足夠的的時間或或權(quán)限進進入他希希望調(diào)查查的領(lǐng)域域。調(diào)乏性查在報第間開致缺 失。無為為調(diào)結(jié)有實再認合引 用特定定的數(shù)據(jù)據(jù)或文件件使結(jié)論論看起來來更有說說服力；調(diào)查結(jié)結(jié)論不是是最終的的原因，導(dǎo)導(dǎo)致偏 差反復(fù)復(fù)出現(xiàn)。報形偏防沒統(tǒng)確晰現(xiàn)和措施的執(zhí)行行情況和和時效性性。1.2研研究目的的及意義義針對目前我我國偏差差管理現(xiàn)現(xiàn)狀，及及偏差調(diào)調(diào)查中存存在問題題，本文文希望建建立一套套系統(tǒng) 科 T偏查為在過的調(diào)供杜 主觀主主義的錯錯誤，用用科學(xué)的

27、的態(tài)度解解決過程程問題，真真正用好好偏差管管理這個個工具，確確保 藥藥品質(zhì)量量的穩(wěn)定定可靠。1.3研研究結(jié)果果對于生產(chǎn)過過程中出出現(xiàn)的偏偏差調(diào)查查流程應(yīng)應(yīng)分為以以下4 步，首首先要分分析偏差差，找出出 偏差差出現(xiàn)規(guī)規(guī)律，確確定調(diào)查查的側(cè)重重點；其其次評估估各個生生產(chǎn)工序序?qū)ζ畈畹挠绊戫懀蝗缓蠛蟠_ 定定各工序序關(guān)鍵控控制因素素；最后后開始偏偏差的全全面調(diào)查查。偏差：任何何偏離生生產(chǎn)工藝藝、物料料平衡限限度、質(zhì)質(zhì)量標準準、檢驗驗方法、操操作規(guī)程程等 的的情況。O OFTREENDo ofspeecifficaatioon，第2章章研究方方法2.1生生產(chǎn)過程程偏差調(diào)調(diào)查流程程簡介22先分偏分差找差

28、規(guī)確差 的方向向及側(cè)重重點，并并以此作作為評估估生產(chǎn)工工序的依依據(jù)，確確定偏差差調(diào)查范范圍。本本項包括括 偏差差發(fā)生背背景的描描述、品品種生產(chǎn)產(chǎn)工藝處處方、流流程圖、生生產(chǎn)工藝藝介紹、偏偏差理解解及相 關(guān)概念念、生產(chǎn)產(chǎn)工序評評估9。（2采用用風(fēng)險管管理方法法中的魚魚刺圖法法9以偏差差現(xiàn)象的的產(chǎn)生為為指標列舉出出需 調(diào)調(diào)查生產(chǎn)產(chǎn)工序中中可能導(dǎo)導(dǎo)致偏差差發(fā)出的的關(guān)鍵控控制參數(shù)數(shù)10。對出鍵參開面應(yīng)機法五 個方面面查閱偏偏差發(fā)生生批的相相關(guān)生產(chǎn)產(chǎn)數(shù)據(jù)資資料，包包括物料料合規(guī)性性資料檢檢查、人人員培訓(xùn)訓(xùn) 檔案案的調(diào)查查、設(shè)備備驗證情情況檢查查、各生生產(chǎn)工藝藝參數(shù)合合規(guī)性的的檢查，同同時與往往年的質(zhì)質(zhì)

29、量回回顧數(shù)據(jù)據(jù)做比較較，找出出變異參參數(shù)。（4）針對對上述變變異參數(shù)數(shù)進行再再次實驗驗驗證，確確認其對對偏差的的影響程程度。（5）偏差差調(diào)查結(jié)結(jié)束后，根根據(jù)偏差差調(diào)查結(jié)結(jié)果制定定相應(yīng)的的糾偏措措施。 下面將將以氟康康片溶出出度異常常為例進進行偏差差調(diào)查舉舉例：2.2 實例演演示：以以氟康唑唑片溶出出度異常常為例闡闡述偏差差調(diào)查流流程2.2.11 氟康唑唑片溶出出度異常常偏差的的背景描描述氟康唑片為為我公司司生產(chǎn)治治療深度度真菌感感染的抗抗菌藥，該該品種在在我車間間有兩年年的 生生產(chǎn)歷史史，20009 年我車車間新建建后開始始生產(chǎn)該該品種，2009 年至 年共生產(chǎn)23 批。 年7 月，我我車間生

30、生產(chǎn)17 批氟康康唑片在在壓片后后進行溶溶出度檢檢測時， 出現(xiàn)了同一批次檢測6 片的溶出度最低的一片溶出度為106%最高一片的溶出度 達到了140%該問題引起公司質(zhì)量管理部門的注意因此要求對該偏差進行全面的 調(diào)查。2.2.22氟康唑唑片工藝藝處方：氟康唑330kgg乳糖334kgg淀粉220kgg羥丙纖維素素12kkg羥丙甲纖維維素1.00kg配制批量60 萬片 粘合劑劑：3%羥丙甲甲纖維素素60%乙醇溶溶液2.2.33氟康唑唑片工藝藝流程圖圖原料輔料料前前處處理理稱量稱量干 混濕 混制 粒烘 干整 ?？?混壓 片內(nèi) 包外 包DD級區(qū)氟康唑工藝藝流程圖圖（圖 1）2.2.44氟康唑唑片生產(chǎn)產(chǎn)工

31、藝介介紹取氟康片原原料經(jīng) 80 粉淀乳羥維羥纖分80目篩，按上上述處方方稱取所所需原輔輔料，投投入濕法法制粒機機內(nèi)，設(shè)設(shè)定攪拌拌轉(zhuǎn)速 1000 轉(zhuǎn)/分，開啟攪拌 20 分鐘，最最后3 分鐘鐘切碎，切切碎轉(zhuǎn)速速10000 轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)/分。停停止切碎碎，將攪攪拌轉(zhuǎn)速速設(shè)定在220 轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)/制羥纖乙液濕粒開 拌及切切碎（轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)速同上上，3 分鐘鐘，用 20 目尼龍龍網(wǎng)制粒粒，采用用真空干干燥烘箱箱烘干，用用 188 目篩篩網(wǎng)整粒粒，加入入顆粒量量1%的硬硬脂酸鎂鎂，總混混30 分鐘，取取樣，測測定顆粒粒中氟康康 唑含含量，根根據(jù)含量量拆算片片重后壓壓片，取取樣檢測測本品氟氟康唑的的溶出度度及含量量。2.2.5

32、5 溶出度度概念及及偏差內(nèi)內(nèi)容的理理解溶出度是指指藥物從從片劑等等固體制制劑在規(guī)規(guī)定的溶溶劑中溶溶出的速速度和程程度。 本品溶溶出度檢檢查方法法為取氟氟康片 6置度儀加 1mool/LL的鹽酸溶液中，在在設(shè)定溫溫度下，開開啟轉(zhuǎn)籃籃1 小時時，取溶溶出液置置紫外分分光光度度儀中，以以氟 康康唑?qū)φ照掌窞閷φ?，在?611nm 處測定定吸收度度，計算算每片的的溶出度度，并與與標示量量性比 較1。本次溶出度度結(jié)果為為，檢測測6 片氟氟康唑片片，6 片的氟氟康唑溶溶出度分分別為 1066.2%、 045%3%5%0%均 65低與一 片的溶溶出度結(jié)結(jié)果相差差34%。果以本氟溶常而在勻況 針對這這兩種情

33、情況進行行分析： 造成成溶出度度高的原原因有:（1投程投（2有混檢測結(jié)果溶出度高低低不均勻勻的原因因有（1）配料料過程物物料混合合不均勻勻（2）壓片片過程片片 重差差異大，導(dǎo)導(dǎo)致含量量不均勻勻（3）壓片片過程每每片硬度度差異大大，導(dǎo)致致釋放度度不同。針對上述情情況，我我們分別別對生產(chǎn)產(chǎn)工序及及檢驗工工序進行行了影響響因素分分析。2.2.66列舉影影響溶出出度的生生產(chǎn)工序序評估首先對各個個工序是是否存在在影響進進行評估估（表 1）表1 各產(chǎn)影估生產(chǎn)工序是否存在投投料過是否存在混混合不是否會導(dǎo)致致片重是否會有雜雜質(zhì)的程異常的可可能均勻的可能能或硬度差異異大混入起始物料是是原輔料粉碎碎、篩粉是是是干

34、混是是粘合劑加入入是是是濕混是是一制粒是干燥是整粒、總混混是是是是壓片是我們對以上上所列的的各個工工序采用用魚刺圖圖的方法法，將生生產(chǎn)過程程中會影影響上述述特性 的各個個控制點點一一列列出8。壓片整粒?？偦旄稍镏屏Ｇ兴闀r間切碎刀轉(zhuǎn)速速 混合合時間 混合刀刀轉(zhuǎn)速片重差異硬度 脆碎碎度主壓 預(yù)壓壓粘合劑加入入速度粘合劑加入入量 粘粘合劑含含量粘合劑溶解解度篩網(wǎng)目數(shù) 總混機機轉(zhuǎn)速 總混機機裝載量量總混時間 切碎時時間切碎刀轉(zhuǎn) 混合時間 混合刀刀轉(zhuǎn)速烘箱溫度 烘箱真真空度烘干時間 干顆粒粒水分 輔料過過篩目數(shù)數(shù)粉碎時物料料溫度原料粉碎目目數(shù)篩網(wǎng)目數(shù)輔料中雜質(zhì)質(zhì) 原料料中雜質(zhì)質(zhì)原料含量藥片 溶出出度濕混

35、粘合合劑加入入投料順序干混粉碎、過篩篩起始物料圖 2 藥藥片溶出出度各工工序影響響因素魚魚刺圖2.2.77 對關(guān)鍵鍵控制點點逐個進進行檢查查，并與與往年回回顧性數(shù)數(shù)據(jù)進行行對比： 起始物物料檢查查：本品處方組組成為：氟康唑唑、淀粉粉、糊精精、羥丙丙纖維素素、羥甲甲纖維素素五種物物料。 查找本本批所用用的這五五種原輔輔料的檢檢驗報告告顯示如如表2：表2F10批氟康康唑片原原輔料調(diào)調(diào)查表名稱生產(chǎn)廠家生產(chǎn)批號檢驗單號檢測標準有效期至氟康唑紹興醫(yī)藥有有191161中國藥典 年9 月3 版二部部限公司日標準乳糖遼寧東源醫(yī)醫(yī)01036中國藥典. 版二部部藥有限公司司標準淀粉河南正弘藥藥0021中國藥典.用

36、輔料有限限 版二部部公司標準羥丙纖維素素遼寧奧達制制01004中國藥典. 版二部部藥有限公司司標準羥丙甲纖維維遼寧奧達制制11001中國藥典. 版二部部素藥有限公司司標準通過檢查供供應(yīng)商檔檔案，本本批所用用原輔料料的生產(chǎn)產(chǎn)廠家均均為合格格供應(yīng)商商，同時時各原 輔料均均為檢測測合格的的原輔料料，且在在效期內(nèi)內(nèi)?？紤]到氟康康唑片溶溶出度異異常有可可能與原原料含量量不均勻勻或原輔輔料中的的雜質(zhì)干干擾有 關(guān)，我我們分別別對本批批所用氟氟康唑原原料不同同位置進進行取樣樣，檢測測含量，同同時對本本批所 用輔料料在2611nm 處的干干擾吸收收進行了了檢測，結(jié)結(jié)果如下下：康料量度及吸檢1：表3 氟氟康唑原原

37、料含量量檢測結(jié)結(jié)果檢測點含量（%）樣品10樣品20樣品31樣品40樣品51不同位置取取樣測定定的氟康康唑原料料含量平平均值為為.S0上述結(jié)果顯顯示氟康康唑原料料含量均均勻度符符合要求求，無異異常情況況?？梢砸耘懦虾?量不均均勻的情情況。（2）空白白輔料雜雜質(zhì)檢測測： 氟氟康唑空空白樣品品的制備備：取淀淀粉、糊糊精、羥羥丙纖維維素、羥羥丙甲纖纖維素按按氟康唑唑片的處方比比例配制制干混小小樣1000g。 同時采采用紫外外分光光光度法檢檢測了氟氟康唑空空白樣品品，儀器： 紫紫外可可見分光光光度計計TU-19001電子天天平（梅梅特勒托利多多）試藥氟康康唑?qū)φ照眨ㄖ袊鴩幤飞镏破菲疯b定所所批

38、號10003144-20005003供含 量測定定用；氟康康唑空白白樣品（自自制：分析析純，其其他試劑劑為分析析純。對照品溶液液制備：取氟康康唑?qū)φ照掌?m加溶90約m溶 解，定定量至 m樣品溶液制制備：取取氟康唑唑空白樣樣品，依依照中中國藥典典20010 版附錄錄 中溶出出 定以溶900 出轉(zhuǎn)每 1000依 經(jīng)45 后溶過續(xù)分樣品品品4、 樣品5、樣品品6?？瞻讓φ盏牡闹苽洌喝∪艹龀鼋橘|(zhì)做做為空白白對照。 檢測波波長： 1檢測方法:取樣品品溶液對照品品溶液空白對對照依照照紫外分分光光度度中國國藥典2010版版附錄A在21 nm的波長長處測定定吸光度度12。 結(jié)結(jié)果見下下表：表4F10 康輔光

39、測對照吸光度度空白對照吸吸光度樣品1樣品2樣品3樣品4樣品5樣品6吸光度00000000從上述吸收收度數(shù)值值中我們們可以看看空白輔輔料混合合物中無無異常吸吸收，可可以排除除原輔料的干擾。 氟康唑唑片前處處理工序序的偏差差調(diào)查（1）人員員資質(zhì)： 查閱閱本崗位位員工的的培訓(xùn)檔檔案經(jīng)過調(diào)調(diào)查認為為本崗位位人員上上崗位前前經(jīng)過相相應(yīng)培訓(xùn)訓(xùn)，人員資質(zhì)符符合要求求。（2）設(shè)備備及儀器器：我們查閱 201 年7 月9 日當當天上述述設(shè)備的的使用記記錄及臺臺稱稱量量記錄未發(fā)現(xiàn)現(xiàn)異 常常。表5F10 康前崗備表設(shè)備名稱生產(chǎn)廠家設(shè)備編號是否經(jīng)過驗驗證目前狀本批生產(chǎn)過過程中是是或校驗態(tài)否有故障發(fā)發(fā)生萬能粉碎機機遼寧

40、洪遠機機械廠03是完好否電子臺秤梅特勒托托利多是完好否篩粉機遼寧洪遠機機械廠07是完好否（3）操作作過程氟康唑片前前處理操操作為，氟氟康唑原原料用 80 目篩粉粉碎，收收率應(yīng)在在99.00% 1000.000%，淀淀粉、糊糊精、羥羥丙甲纖纖維素、羥羥丙纖維維素過 80 目篩，收收率應(yīng)在在01.%我們查閱當當時的生生產(chǎn)記錄錄，并與與前處理理崗位的的標準操操作規(guī)程程及氟康康唑工藝藝操作 規(guī)程進進行比對對結(jié)果如如下：表6F10 康前生錄物料名稱處理編號處理方法處理前重量量處理后重量量收率（%）氟康唑0粉碎過8 目篩000淀粉0過 目篩000羥丙纖維素素0過 目篩055糊精0過 目篩000羥丙甲纖維維

41、素0過 目篩000從上述數(shù)據(jù)據(jù)中可以以看出，本本批所用用原輔料料的前處處理生產(chǎn)產(chǎn)記錄顯顯示原輔輔料的前前處理所用篩網(wǎng)網(wǎng)目數(shù)、收收率等均均在規(guī)定定范圍內(nèi)內(nèi)，無異異常。 同時查查閱相關(guān)關(guān)的原輔輔料出入入庫臺帳帳及貨位位卡，均均能做到到帳卡物物一致。設(shè)設(shè)備使用用記錄及天平平使用記記錄也與與生產(chǎn)記記錄顯示示內(nèi)容一一致。 氟康唑唑片原輔輔料稱量量、干混混工序偏偏差調(diào)查查：（1）人員員資質(zhì)： 查閱閱本崗位位員工的的培訓(xùn)檔檔案經(jīng)過調(diào)調(diào)查認為為本崗位位人員上上崗位前前經(jīng)過相相應(yīng)培訓(xùn)訓(xùn)，人員資質(zhì)符符合要求求。（2）本工工序所用用設(shè)備及及狀態(tài)：我們查閱 1 年7 月9 日當當天上述述設(shè)備及及電子臺臺秤的使使用記錄

42、錄，未發(fā)發(fā)現(xiàn)異常常。表7F10 康配位狀設(shè)備名稱生產(chǎn)廠家設(shè)備編號是否經(jīng)過驗驗證目前狀本批生產(chǎn)過過程中是是態(tài)否有故障發(fā)發(fā)生高效濕法混混合迦南制藥機機械02是完好否制粒機廠搖擺制粒機機遼寧洪遠制制藥機械廠01是完好否真空干燥烘烘箱南京百奧制制藥制械廠00是完好否提升混合機機迦南制藥機機械廠07是完好否電子臺秤梅特勒托托力多04是完好否量混記表8F10 康原稱錄原輔料名稱稱處理編號數(shù)量稱量人復(fù)核人氟康唑00g孫X張淀粉00孫X張糊精00g孫X張羥丙纖維素素00g孫X張羥丙甲纖維維素0 kg孫X張表9F10 康投混要關(guān)鍵控制點點工藝要求本批生產(chǎn)操操作投料順序氟康唑、淀淀粉、糊糊精、羥羥丙纖 維素與與羥

43、丙甲甲纖維素素預(yù)混物物（1） 氟氟康唑（2） 淀淀粉（3） 糊糊精（4） 羥維羥甲纖維素預(yù)預(yù)混物混合刀轉(zhuǎn)速速轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)/分轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)/分混合時間20 分鐘鐘切碎刀轉(zhuǎn)速速 切碎時間3 分鐘從上述生產(chǎn)產(chǎn)記錄顯顯示本批批干混工工序的生生產(chǎn)操作作完全符符合工藝藝要求。 氟康唑唑片粘合合劑的配配制及加加入工序序偏差調(diào)調(diào)差：生產(chǎn)記錄顯顯示本批批氟康唑唑片的粘粘合劑配配制過程程如下：取羥丙甲纖纖維素 1.000kgg加入95%的乙醇醇溶液 21.50kkg 攪攪拌使其溶溶解后再加 入純化化水12.50kkg，攪攪拌均勻勻，本批批配制時時共加入入了粘合合劑34.00kkg。表1017 康粘加錄關(guān)鍵控制點點工藝要求本批生產(chǎn)

44、操操作羥丙甲纖維維素加入入量醇量00純化水加入入量00粘合劑的溶溶解度全部溶解全部溶解粘合劑加入入速度3 分鐘內(nèi)內(nèi)加完 氟康唑唑片濕混混、制粒粒工序偏偏差調(diào)差差：表17 康濕制序記關(guān)鍵控制點點工藝要求本批生產(chǎn)操操作混合刀轉(zhuǎn)速速轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)/分轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)/分混合時間3 分鐘切碎刀轉(zhuǎn)速速 切碎時間3 分鐘制粒目數(shù)20 目篩篩網(wǎng)20 目篩篩網(wǎng) 氟康唑唑片干燥燥工序偏偏差調(diào)差差：表1217 康干序記關(guān)鍵控制點點工藝要求本批生產(chǎn)操操作烘箱溫度6060烘箱真空度度7a7a干燥時間6 小時0干顆粒水分分05.2% 氟康唑唑片整粒粒、總混混工序偏偏差調(diào)查查：表1317 康整總序記關(guān)鍵控制點點工藝要求本批生產(chǎn)操操作是否符合要

45、要求整粒目數(shù)18 目篩篩18 目篩篩是外加輔料及及用顆粒量1硬k 酸是量鎂總混轉(zhuǎn)速10/10/是總混時間30 分鐘鐘0是總混機裝載載量應(yīng)在總混容容器的總混罐容積積為0本粒是顆密 5計顆6之粒容積為 /59為容%取樣檢測本本批配制制氟康唑唑片的顆顆粒中氟氟康唑含含量及水水分，檢檢測結(jié)果果分別為為30.700%，5.33%。對比20010 年全年年氟康唑唑顆粒中中氟康唑唑含量及及水分含含量數(shù)據(jù)據(jù)見表（14）：表1417 康氟含水量氟康唑顆粒粒量)含%015.2024.8034.9044.8055.0065.0074.6085.3094.8004.7014.6024.8035.0044.9054.9

46、064.7085.0094.8004.8114.7124.8135.0095.231.531.030.5含30.0量29.529.028.5FFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFKKKKKKKKKKKKKKKKKKKKKKK111111111111111111111110000000000000000000000100000000000000000001110222233334455677788901170000000001111111112222012345678901234568901239批號量)平均值值LL圖3 220100年氟康康唑顆粒粒含量趨趨勢圖5.65.4水5.2分5.

47、04.8含4.64.4量4.24.0批號 水量)平均值值LL圖4 20110年氟康康唑顆粒粒水分趨趨勢圖2010 年我公司司共生產(chǎn)產(chǎn)氟康唑唑片23批顆粒中中氟康唑唑含量 X 30.3866樣本標標 準偏偏差為=38本限：LX3.4LX+3 31.2899。本批批顆粒中中氟康唑唑含量為為30.3，在在正常波波動范圍圍內(nèi)，未未見異常常。顆水量 X 8樣準為.6本限 為LX 34.3341；L= X +35.3395本批顆顆粒水分分為5.33%在常波動范圍內(nèi)內(nèi)，未見見異常。 氟康唑唑片壓片片工序偏偏差調(diào)查查：（1）人員員資質(zhì)： 查閱閱本崗位位員工的的培訓(xùn)檔檔案經(jīng)過調(diào)調(diào)查認為為本崗位位人員上上崗位前前

48、經(jīng)過相相應(yīng)培訓(xùn)訓(xùn)，人員資質(zhì)符符合要求求。（2）本工工序所用用設(shè)備及及狀態(tài)：我們查閱 1 年7 月 天設(shè)電秤用未異表1517 康壓位狀設(shè)備名稱生產(chǎn)廠家是否經(jīng)過驗驗證目前狀態(tài)本批生產(chǎn)過過程中是是否有故障發(fā)生高速旋轉(zhuǎn)壓壓片機國藥龍立有有限公司是完好否電子天平是完好否篩片機是完好否硬度儀是完好否脆碎度儀是完好否（3）工藝藝控制點點表1617 康壓位記關(guān)鍵控制點點工藝要求本批生產(chǎn)操操作參數(shù)數(shù)主壓30N30N預(yù)壓6N6N藥片硬度5藥片脆碎度度%片重及片重重差異單粒差異在在內(nèi)平均片重 1g粒為11g含量測定應(yīng)為表示量量.1.%本批氟康唑唑片批量量為60萬片按照3000取樣量量為N的1/22 次方方+1的原則

49、則，取本批氟康康唑片 3900 分定和脆詳表表表3：42086片12重186420125 49 73 97 159371593715序號圖5K09 康片異 內(nèi)控下限 內(nèi)控上限 法定下限 法定上限品每片計均為1公控差圍內(nèi)下別11；片異6法下別 1-1分上表本康片異公控%求 符合規(guī)規(guī)定。硬 度24232221每組平均值值 平均均值平均均 X+320X-31914710131619222528313437組號圖6F10 康硬異對本批抽取取的3900 片氟氟康唑片片檢測硬硬度，通通過計算算樣本硬硬度平均均數(shù)為 X 211.9336，樣樣本標準準偏差為為=3；警度LX320.9333； LX+322.9

50、399.并進進行數(shù)據(jù)據(jù)分析從從上圖中中我們看看以本批批氟康唑唑片硬度度波動范范 圍在可可接受范范圍內(nèi)。對比20010 年全年年氟康唑唑硬度值值： 年唑度趨表表161年年全年氟氟康唑片片硬度值值氟康唑片硬度0102030405060708090001020304050608090011121325.024.023.0硬22.0度21.020.019.0F K 1 0 0 2 0 1FFFFKKKK111100000000233300003577FFFFFKKKKK111110000000000456670111191335批號FFFFKKKK111100000011891112228022硬度

51、平均均值 L圖20康全度圖從趨勢分析析可以看看出對比20110 年年全年氟氟康唑片片硬度趨趨勢圖硬度平平均數(shù)為為X21.9941，樣樣本標準準偏差為為=9；警度LX3.5 X+324.7866.本批批硬度在在可接受受標準內(nèi)內(nèi)波動，符符合要求求。 脆碎度度檢查：取本批氟康康唑片約約4000 片，每每40 片為一一組，測測定脆碎碎度13，結(jié)果果見下表表：表17 FK11107709 批氟康康唑片脆脆碎度檢檢查結(jié)果果組號旋轉(zhuǎn)前重量量（g）旋轉(zhuǎn)后重量量（g）差值脆碎度（%）149526243422460652846037763380469046106330.340.30脆0.2260.22碎0.118

52、 度0.114123345678910組號脆碎度平平均值LCLLUCLL圖8：FFK11107009批脆碎碎度趨勢勢圖本批氟康唑唑片的脆脆碎度平平均數(shù) X 0.223，樣樣本標準準偏差為為=0；警 為CX31；LX+30.3300，本本批脆碎碎度波動動在可接接受 標準內(nèi)內(nèi)，符合合要求。氟康唑片含含量檢查查：表1817 康與1年年全年氟氟康唑片片含量進進行對比比表批號含%0102503040510607080900010203040598060810900311121309年唑量氟康唑片含含量 )平均值 UFK100201FK100202 FK100203 FK100204 FK100305 F

53、K100306 FK100307 FK100308 FK100409 FK100410 FK100511 FK100512 FK100613 FK100714 FK100715 FK100716 FK100818 FK100819 FK100920 FK101021 FK101122 FK101123FK100201FK100202 FK100203 FK100204 FK100305 FK100306 FK100307 FK100308 FK100409 FK100410 FK100511 FK100512 FK100613 FK100714 FK100715 FK100716 FK1008

54、18 FK100819 FK100920 FK101021 FK101122 FK101123FK110709圖9： 1年年氟康唑唑片含量量趨勢圖圖2010 年全年年氟康唑唑片平均均含量平平均數(shù)為為X 98.8，樣樣本標準準偏差為為.9 樣本警警戒限度度為LX394.9855L=X+31022.6660氟片含量量為97.6%，在在可接受受標準內(nèi)內(nèi)波動，符符合要求求。氟康唑片含含量均勻勻度檢測測由于79 批氟康康唑片溶溶出度出出現(xiàn)了異異常偏高高和 溶溶出度差差異大的的情況，所所以應(yīng)對對氟康唑唑片的含含量均勻勻度進行行檢查。取17 批氟康康唑片 10 依中典0 版附錄錄 中高效效液相 色譜法法14

55、操作規(guī)規(guī)程測定定每片的的氟康唑唑含量，結(jié)結(jié)果見表表（199：表1917 康 康量結(jié)樣品編號含量樣品1樣品2樣品3樣品4樣品5樣品6樣品7樣品8樣品9樣品100X 73071-X .1S.所批均度符合要求求。分析析含量均均勻度檢檢測結(jié)果果未發(fā)現(xiàn)現(xiàn)含量異異常偏高高的情況況，且含含量均勻勻度 也也符合要要求。2.2.88 對氟康康唑片生生產(chǎn)各工工序調(diào)查查結(jié)果進進行總結(jié)結(jié)分析:表2017 康各調(diào)果生產(chǎn)工序是否存在投投料過是否存在混混合不是否會導(dǎo)致致片重是否會有雜雜質(zhì)的程異常的可可能均勻的可能能或硬度差異異大混入起始物料不存在不存（但但料接近效期）原輔料粉碎碎、篩粉不存在不存在不存在干混不存在不存在粘合

56、劑加入入不存在不存在不存在濕混不存在否一制粒否干燥否整粒、總混混不存在不存在否不存在壓片否通過分析認為生生產(chǎn)過程程正常投料及及生產(chǎn)過過程均符符合文件件規(guī)定但是7批氟康唑片片的含量量均勻度度檢查結(jié)結(jié)果，與與本批的的溶出度度檢查結(jié)結(jié)果存在在較大差差距。由由于 氟氟康唑片片溶出度度檢查方方法為紫紫外分光光光度法法，專屬屬性較差差，干擾擾因素較較多，所所以設(shè) 計實驗驗對比高高效液相相法與紫紫外分光光光度法法的檢查查結(jié)果。取17 批氟康康唑片 6 片，測測定氟康康唑片溶溶出度。儀器： 紫紫外可可見分光光光度計計TU-19001電子天天平（梅梅特勒托利多多） 試氟對中品制定批0400量測定用；氟康康唑空白

57、白樣品（自自制：分析析純，其其他試劑劑為分析析純。 品制密經(jīng)經(jīng)1055干燥至至恒重的的氟康唑唑?qū)φ掌菲愤m量加鹽酸酸1l定釋 l中含0 的溶液液。液：品6 置內(nèi)溶測中典20110 年年 版二部部附錄C第二法法15加入0.11ol/L鹽酸液液5000l為溶劑劑轉(zhuǎn)速為為每分鐘鐘1000 轉(zhuǎn)，依依法操作作，經(jīng) 30分鐘時時，取溶溶液m濾濾過，取取續(xù)濾液液作為供供試品溶溶液；空白樣品的的制備：0.11moll/L 液即白溶 檢測波波長： 1在2611nm 的波長長處測定定吸收度度，計算算出每片片的溶出出量。表2117 康溶檢果樣品編號溶出度（%）樣品14樣品26樣品32樣品47樣品54樣品63取溶出度最

58、最高和溶溶出度最最低的樣樣品溶液液2 與樣樣品溶液液5按含量量測定項項中的測測定方法用高高效液相相法測定定兩個樣樣品溶液液中氟康康唑含量量檢測結(jié)結(jié)果分別別為1011%3%， 針針對液相相檢測結(jié)結(jié)果與紫紫外分光光光度法法檢測結(jié)結(jié)果相差差較大的的情況分析認認為7 批氟康康唑片中中存在某某中雜質(zhì)質(zhì)干擾了了溶出度度檢測結(jié)結(jié)果，導(dǎo)導(dǎo)致溶出出度出現(xiàn)現(xiàn)虛高的的情況。調(diào)查20010 年全年年氟康唑唑片溶出出度數(shù)據(jù)據(jù)結(jié)果進進行分析析：溶出度對比比圖120.00115.00110.00溶出度105.00溶出度100.0095.0溶出度 平平均值 LCLLUCL90.085.0批號圖:1年年氟康唑唑片溶出出度趨勢勢

59、圖對比20010 年全年年氟康唑唑片溶出出度數(shù)據(jù)據(jù)，X1044.6，樣樣本標準準偏差為為.6 警度LX3.6LX+31417 批 氟康唑唑片溶出出度為 6已正差2.2.99氟康唑唑片偏差差調(diào)查結(jié)結(jié)果分果 均已經(jīng)過驗證，且處于完好狀態(tài)。前處理、配配料、壓壓片崗位位員工均均經(jīng)過培培訓(xùn)上崗崗，人員員資質(zhì)符符合要求求。 氟氟康唑片片生產(chǎn)工工藝資料料、崗位位SOPP等文件件資料齊齊全。 前處理理、配料料、壓片片崗位的的房間溫溫濕度、壓壓差等在在規(guī)定范范文內(nèi)，符符合要求求。 配配料過程程所用物物料，均均為檢測測合格原原輔料，且且在檢驗驗效期內(nèi)內(nèi)，但氟氟康唑原原料為近效期原料料。針對上述檢檢查結(jié)果果，取另另

60、一批號號為A10 批原料料與17 批氟康康唑 片所用用的Z00按照氟氟康唑片片配制工工藝制備備小試樣樣品1kgg并檢測測溶出度度結(jié)果見表（222：表22原備唑出比原料批號樣品1樣品2樣品3樣品4樣品5樣品6平均值1522468451913874477證F001批氟康康唑原料料所配制制的氟康康唑片溶溶出度平平均值為為7然 20110年溶出出度的 LX +314且最與值 溶出度度相差 .Z10 批氟康康唑原料料所配制制的氟康康唑片溶溶出度平平均值為為 1022.5，最最高值與與最低值值溶出度度相差 6%。根據(jù)實驗結(jié)結(jié)果判定定FCZZ010550122批氟康康唑原料料為導(dǎo)致致79批氟康康唑片溶溶 出