藥品注冊管理辦法培訓(xùn)-省藥學(xué)會課件

1、藥品注冊管理辦法2008年11月杜瑞娟主要內(nèi)容藥品注冊管理辦法藥品注冊現(xiàn)場核查藥學(xué)研究的常見問題工藝研究的前提藥品注冊管理辦法制定、修訂情況： 2002年版 18章208條 2005年版 16章211條 新 版 15章177條 SFDA第28號令 2007年10月1日實(shí)施 新辦法對部分章節(jié)框架進(jìn)行了調(diào)整；對臨床前研究、臨床試驗(yàn)等在其它章節(jié)中已有規(guī)定的內(nèi)容予以簡化；對質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、新藥技術(shù)轉(zhuǎn)讓等另行制定規(guī)定。修訂要點(diǎn)嚴(yán)格對藥品安全的要求，強(qiáng)化全程管理 整合資源，明確責(zé)任，強(qiáng)化權(quán)利制約，體現(xiàn)公開透明 提高審評審批標(biāo)準(zhǔn)，鼓勵(lì)創(chuàng)新，遏制低水平重復(fù) 強(qiáng)化申請人和監(jiān)管者的責(zé)任和義務(wù)，共同維護(hù)新藥申報(bào)程序明確審

2、評審批標(biāo)準(zhǔn)，健全藥品注冊的推出機(jī)制藥監(jiān)部門的職責(zé)分工 SFDA主管全國藥品注冊工作，負(fù)責(zé)對藥物臨床試驗(yàn)、藥品生產(chǎn)和進(jìn)口進(jìn)行審批；省級藥監(jiān)局：藥品注冊申請申報(bào)資料的簽收、受理、形式審查；研制情況及原始資料的現(xiàn)場核查；部分注冊申請的生產(chǎn)現(xiàn)場核查；轄區(qū)內(nèi)藥品注冊有因核查；組織對注冊檢驗(yàn)用樣品的抽取和檢驗(yàn)；藥品補(bǔ)充申請的審批和備案；國產(chǎn)藥品再注冊的審查。 藥品注冊申請人藥品注冊申請人，是指提出藥品注冊申請并承擔(dān)相應(yīng)法律責(zé)任的機(jī)構(gòu)。 個(gè)人不能作為“申請人”，仍維持“機(jī)構(gòu)申請人”的規(guī)定。 藥品注冊申請人職責(zé)藥品注冊申請人的職責(zé)應(yīng)對真實(shí)性負(fù)責(zé) 申請人應(yīng)當(dāng)提供充分可靠的研究數(shù)據(jù)，證明藥品的安全性、有效性和質(zhì)量

3、可控性，并對全部資料的真實(shí)性負(fù)責(zé)。要按照批準(zhǔn)的工藝組織生產(chǎn) 申請人獲得藥品批準(zhǔn)證明文件后，應(yīng)當(dāng)按照SFDA批準(zhǔn)的生產(chǎn)工藝生產(chǎn)。藥品注冊申請事項(xiàng)分類新藥申請仿制藥申請進(jìn)口藥品申請補(bǔ)充申請藥品再注冊申請新藥申請新藥定義的變化： 2002年以前，指“我國未生產(chǎn)過的藥品”。 2002年以后，指“未曾在中國境內(nèi)上市銷售的藥品”。 意義：體現(xiàn)了鼓勵(lì)創(chuàng)新，提高制藥企業(yè)的科技含量；減輕了國內(nèi)生產(chǎn)企業(yè)申報(bào)藥品或臨床試驗(yàn)等不必要的負(fù)擔(dān)。新藥申請，是指未曾在中國境內(nèi)上市銷售的藥品的注冊申請。對已上市藥品改變劑型、改變給藥途徑、增加新適應(yīng)癥的藥品注冊按照新藥申請的程序化申報(bào)。 按照新藥申請管理 （老辦法） 新藥申請?zhí)?/p>

4、高簡單改劑型技術(shù)要求-對已上市藥品改變劑型但不改變給藥途徑的注冊申請，應(yīng)當(dāng)采用新技術(shù)以提高藥品的質(zhì)量和安全性，且與原劑型比較有明顯的臨床應(yīng)用優(yōu)勢。劑型之間的相互轉(zhuǎn)換，應(yīng)該是以方便臨床用藥以及藥品質(zhì)量、穩(wěn)定性或安全性提高為前提。 監(jiān)測期內(nèi)的新藥，SFDA不批準(zhǔn)其他企業(yè)生產(chǎn)、改變劑型和進(jìn)口。仿制藥申請參比品是仿制藥研發(fā)的標(biāo)尺。要依據(jù)指導(dǎo)原則選擇被防藥品“首選已進(jìn)口原發(fā)廠產(chǎn)品；其次可考慮選用研究基礎(chǔ)較好、臨床應(yīng)用較為廣泛的非原發(fā)廠產(chǎn)品”。質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)特殊點(diǎn)：不低于已上市藥品的標(biāo)準(zhǔn)。藥品申報(bào)流程仿制藥報(bào)批程序申請人提出申請省局形式審查受理通知書符合規(guī)定不予受理通知書不符合規(guī)定省局：研制情況、原始資料現(xiàn)場核

5、查； 根據(jù)工藝、標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行生產(chǎn)現(xiàn)場核查； 抽取連續(xù)生產(chǎn)的3批樣品； 申報(bào)資料初審、提出審查意見；（30日）不符合規(guī)定審批意見通知件5日內(nèi)藥檢所樣品檢驗(yàn)CDE審評申請人補(bǔ)充資料SFDA審批審批意見通知件不符合規(guī)定批準(zhǔn)文號符合規(guī)定申請人臨床試驗(yàn)符合規(guī)定需臨床試驗(yàn)完成臨床試驗(yàn)補(bǔ)充申請-要求補(bǔ)充申請，是指新藥申請、仿制藥申請或者進(jìn)口藥品申請經(jīng)批準(zhǔn)后，改變、增加或者取消原批準(zhǔn)事項(xiàng)或內(nèi)容的注冊申請。申請人應(yīng)當(dāng)參照相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則，評估其變更對藥品安全性、有效性和質(zhì)量可控性的影響，并進(jìn)行相應(yīng)的技術(shù)研究工作。補(bǔ)充申請-調(diào)整3036項(xiàng)由省局審批調(diào)整為省局備案30.根據(jù)國家藥品標(biāo)準(zhǔn)或SFDA的要求修改藥品說明書31

6、.補(bǔ)充完善國內(nèi)生產(chǎn)藥品說明書安全性內(nèi)容32.按規(guī)定變更國內(nèi)生產(chǎn)藥品包裝標(biāo)簽33.變更國內(nèi)生產(chǎn)藥品的包裝規(guī)格34.改變國內(nèi)生產(chǎn)藥品制劑的原料藥產(chǎn)地35.改變國內(nèi)生產(chǎn)藥品外觀，但不改變藥品標(biāo)準(zhǔn)的36.其他補(bǔ)充申請-調(diào)整對于仿制藥申請和補(bǔ)充申請，申請人完成臨床試驗(yàn)后，省藥監(jiān)管理部門應(yīng)當(dāng)組織對臨床試驗(yàn)進(jìn)行現(xiàn)場核查。藥品注冊現(xiàn)場核查管理規(guī)定增加臨床試驗(yàn)現(xiàn)場核查要求。補(bǔ)充申請小結(jié)關(guān)注新指導(dǎo)原則和新技術(shù)要求，變更研究應(yīng)遵循各項(xiàng)技術(shù)指導(dǎo)原則進(jìn)行。 關(guān)注對比研究和關(guān)聯(lián)變更，研究工作總體上按照技術(shù)要求最嚴(yán)格的變更類別進(jìn)行。 再注冊申請?jiān)僮陨暾?，是指藥品批?zhǔn)證明文件有效期滿后申請人繼續(xù)生產(chǎn)或者進(jìn)口該藥品的注冊申請

7、。凡藥品生產(chǎn)企業(yè)已提出藥品再注冊申請并受理的，其藥品批準(zhǔn)文號在再注冊審批期間可以繼續(xù)使用?；瘜W(xué)藥品注冊分類1未在國內(nèi)外上市銷售的藥品2改變給藥途徑且尚未在國內(nèi)外上市銷售的制劑3已在國外上市銷售但尚未在國內(nèi)上市銷售的藥品4改變已上市銷售鹽類藥物的酸根、堿基/金屬元素，但不改變其藥理作用的原料藥及其制劑5改變國內(nèi)已上市銷售藥品的劑型，但不改變給藥途徑的制劑6已有國家藥品標(biāo)準(zhǔn)的原料藥或者制劑藥品批準(zhǔn)文號藥品批準(zhǔn)文號格式：國藥準(zhǔn)字+1位字母+4位年號+4位順序號字母分別代表： H-化學(xué)藥品 Z-中藥 S-生物制品和按藥品管理的體外診斷試劑 J-進(jìn)口分包裝藥品 F-藥用輔料變更申請的技術(shù)分類按變更程度分

8、類:類變更屬于微小變更，對產(chǎn)品安全性、有效性和質(zhì)量可控性基本不產(chǎn)生影響 類變更屬于中度變更，需要通過相應(yīng)的研究工作證明變更對產(chǎn)品安全性、有效性和質(zhì)量可控性不產(chǎn)生影響 類變更屬于較大變更，需要通過系列的研究工作證明變更對產(chǎn)品安全性、有效性和質(zhì)量可控性沒有產(chǎn)生負(fù)面影響注：輔料的變更至少是類以上，即輔料變更一般認(rèn)為是影響產(chǎn)品質(zhì)量的變更。注冊申請表常見問題 1 沒有使用最新的填報(bào)軟件 2 沒有仔細(xì)閱讀填報(bào)說明 3 紙質(zhì)申請表的核對碼與電子版的不一致 4 同一申請表多次導(dǎo)入申報(bào)系統(tǒng)或同一事項(xiàng)填寫多 個(gè)申請表 5 附加申請事項(xiàng)漏填（OTC、是否減免臨床試驗(yàn)、特殊審批程序等）6 一個(gè)申請表填多個(gè)規(guī)格（每一規(guī)

9、格應(yīng)填寫一份申請表）7 包裝規(guī)格填寫不全 8 委托研究機(jī)構(gòu)漏填或少填 9 再次申請時(shí)仍填寫首次申請 注冊申請表常見問題10 法人代表或授權(quán)代表應(yīng)簽字而不是蓋章 11 法人代表或授權(quán)代表簽字而沒有日期 12 原/輔料來源項(xiàng)：批準(zhǔn)證明文件等相關(guān)信息填報(bào)不全或與申報(bào)資料不一致 13 申請表沒有加蓋騎縫章 14 資料上報(bào)時(shí)，沒有審查人簽字或蓋章及日期 15 資料上報(bào)時(shí)，沒有填寫受理號、原始編號等信息 16 聯(lián)系人的電話不準(zhǔn)確藥品注冊現(xiàn)場核查 職責(zé)分工SFDA：綜合監(jiān)督協(xié)調(diào)、藥品注冊重大案件的有因核查和檢查國家藥品認(rèn)證管理中心：新藥、生物制品生產(chǎn)現(xiàn)場檢查國家藥品審評中心：對審評中發(fā)現(xiàn)的問題有因核查省局：

10、負(fù)責(zé)研制現(xiàn)場核查、已上市藥品改變劑型、改變給藥途徑的生產(chǎn)現(xiàn)場檢查、仿制藥和補(bǔ)充申請的生產(chǎn)現(xiàn)場檢查藥品注冊現(xiàn)場核查現(xiàn)場核查程序制定核查方案，通知被核查單位，告知申請人 組成現(xiàn)場核查組 （2人以上/組，組長責(zé)任制）檢查組赴現(xiàn)場 （與被核查單位召開會議，宣讀核查內(nèi)容、要求、紀(jì)律等）進(jìn)行核查并形成核查結(jié)果 （做核查記錄，討論匯總核查情況，形成核查報(bào)告）核查結(jié)束前，與被核查單位召開會議（宣讀核查結(jié)果及發(fā)現(xiàn)的問題）核查結(jié)束后，作出核查通過或不通過的明確結(jié)論藥品注冊現(xiàn)場核查藥品注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查判定原則通過生產(chǎn)情況及條件經(jīng)實(shí)地確證，以及對生產(chǎn)過程中原始記錄進(jìn)行審查，未發(fā)現(xiàn)真實(shí)性問題、且與核定的/申報(bào)的生產(chǎn)工藝

11、相符合的不通過發(fā)現(xiàn)真實(shí)性問題或與核定的/申報(bào)的生產(chǎn)工藝不相符的藥品注冊現(xiàn)場核查抽樣要求操作規(guī)范 保證抽樣的代表性 抽樣過程不應(yīng)影響所抽樣品的質(zhì)量 樣品要求：抽取量為全檢量的3倍（不分貴重與否），每一倍樣品量單獨(dú)簽封藥品研究管理5規(guī)范GLP 藥物非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范 good laboratory practiceGCP 藥物臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范 good clinical practiceGMP 藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范 good manufacturing practiceGSP 藥品經(jīng)營質(zhì)量管理規(guī)范 good supply practiceGAP 中藥材生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范 good agric

12、ultural practice質(zhì)量研究中的常見問題 質(zhì)量研究的項(xiàng)目不全面 分析方法的驗(yàn)證不充分 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中的項(xiàng)目、方法及限度的選擇或設(shè)置不合理 分析用樣品無代表性 不注意對數(shù)據(jù)的積累 未對標(biāo)準(zhǔn)的制定提供充分的依據(jù)。穩(wěn)定性研究中的常見問題 質(zhì)量考察的項(xiàng)目不全面 分析方法未經(jīng)充分驗(yàn)證 未設(shè)計(jì)合適的試驗(yàn)全面考察了解新藥對各種影響因素的穩(wěn)定性 加速與長期留樣考察用樣品無代表性（批量、工藝、包裝等） 沒有圍繞研究的目的開展研究，不能指導(dǎo)藥品的合理使用（貯存、拆封等） 工藝研究 申報(bào)前應(yīng)進(jìn)行充分研究小試：研究應(yīng)系統(tǒng)、深入，全面了解影響產(chǎn)品質(zhì)量的關(guān)鍵工藝環(huán)節(jié)、形成初步完整的工藝；中試：研究如何在模擬的工業(yè)化條件下實(shí)施小試工藝（各單元操作的控制點(diǎn)與參數(shù)范圍）；工藝驗(yàn)證：在生產(chǎn)規(guī)模上考察大生產(chǎn)的重現(xiàn)性與可行性關(guān)于工藝驗(yàn)證進(jìn)行工藝驗(yàn)證的前提：空調(diào)系統(tǒng)正常運(yùn)行至少一周，監(jiān)測數(shù)據(jù)合格。（含懸浮粒子、沉降菌、操作間壓差、溫濕度、換氣次數(shù)等）純化水系統(tǒng)正常運(yùn)行至少一周，各用水點(diǎn)理化、微生物限度指標(biāo)監(jiān)測數(shù)據(jù)合格 本工藝驗(yàn)證所需要的設(shè)備IQ、OQ、PQ均已經(jīng)完成 本工