可吸收防粘連產(chǎn)品審評(píng)原則

1、腹（盆）腔外科手術(shù)用可吸收防粘連產(chǎn)品注冊(cè)申報(bào)資料指導(dǎo)原則（按會(huì)議紀(jì)要修改）前言腹（盆盆）腔外科科手術(shù)用用可吸收收防粘連連產(chǎn)品為為植入性性高風(fēng)險(xiǎn)險(xiǎn)醫(yī)療器器械。本本指導(dǎo)原原則旨在在為申請(qǐng)請(qǐng)人/制制造商進(jìn)進(jìn)行腹（盆）腔外科科手術(shù)用用可吸收收防粘連連產(chǎn)品的的研發(fā)及及注冊(cè)申申報(bào)提供供技術(shù)指指導(dǎo)，同同時(shí)也為為食品藥藥品監(jiān)管管部門對(duì)對(duì)注冊(cè)申申報(bào)資料料的審評(píng)評(píng)提供參參考。本指導(dǎo)原則則系對(duì)腹腹（盆）腔外科科手術(shù)用用可吸收收防粘連連產(chǎn)品的的一般要要求。申申請(qǐng)人/制造商商應(yīng)依據(jù)據(jù)具體產(chǎn)產(chǎn)品的特特性對(duì)注注冊(cè)申報(bào)報(bào)資料的的內(nèi)容進(jìn)進(jìn)行充實(shí)實(shí)和細(xì)化化，并依依據(jù)具體體產(chǎn)品的的特性確確定其中中的具體體內(nèi)容是是否適用用。若不不適

2、用，應(yīng)應(yīng)詳細(xì)闡闡述理由由及相應(yīng)應(yīng)的科學(xué)學(xué)依據(jù)。本指導(dǎo)原則則系對(duì)申申請(qǐng)人/制造商商和審查查人員的的指導(dǎo)性性文件，但但不包括括注冊(cè)審審批所涉涉及的行行政事項(xiàng)項(xiàng)，亦不不作為法法規(guī)強(qiáng)制制執(zhí)行。如如果有能能夠滿足足相關(guān)法法規(guī)要求求的其他他方法，也也可以采采用，但但是應(yīng)提提供詳細(xì)細(xì)的研究究資料和和驗(yàn)證資資料。應(yīng)應(yīng)在遵循循相關(guān)法法規(guī)的前前提下使使用本指指導(dǎo)原則則。本指導(dǎo)原則則是在現(xiàn)現(xiàn)行法規(guī)規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)體系以以及當(dāng)前前認(rèn)知水水平下制制訂的，隨隨著法規(guī)規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)的不斷斷完善，以以及科學(xué)學(xué)技術(shù)的的不斷發(fā)發(fā)展，本本指導(dǎo)原原則相關(guān)關(guān)內(nèi)容也也將進(jìn)行行適時(shí)的的調(diào)整。適用范圍本指導(dǎo)原則則適用于于腹（盆）腔外科科手術(shù)用用可吸收

3、收防粘連連產(chǎn)品。基本要求技術(shù)報(bào)告基本要求（1）基本本物理性性質(zhì)，例例如性狀狀（薄膜膜、凝膠膠或溶液液等）。（2）規(guī)格格尺寸（說說明所有有尺寸大大小，如如適用）。（3）材料料和組成成成分。化學(xué)性質(zhì)（1）應(yīng)說說明產(chǎn)品品的全部部組成成成分和材材料。應(yīng)應(yīng)指出每每種材料料的來源源和純度度，并提提供分析析證明和和/或物物質(zhì)安全全數(shù)據(jù)表表（MSSDS）。（2）若產(chǎn)產(chǎn)品的成成分中含含有膠原原或其他他動(dòng)物源源性材料料，申請(qǐng)請(qǐng)材料中中應(yīng)明確確動(dòng)物源源性材料料的種屬屬和組織織，以及及膠原或或其他材材料的特特定類型型。含動(dòng)動(dòng)物來源源材料產(chǎn)產(chǎn)品的材材料要求求應(yīng)符合合動(dòng)物物源性醫(yī)醫(yī)療器械械產(chǎn)品注注冊(cè)申報(bào)報(bào)資料指指導(dǎo)原則則

4、的相相關(guān)要求求。（3）應(yīng)提提供產(chǎn)品品每種材材料/組組成成分分的以下下信息：化學(xué)名稱（國(guó)際通通用化學(xué)學(xué)品名稱稱），化學(xué)學(xué)文摘號(hào)號(hào)（CAAS）商品名結(jié)構(gòu)式和分分子量如果材料為為某種聚聚合物，應(yīng)提供分子式、平均分子量以及分子量分布的測(cè)定值（如果能夠測(cè)定），推薦使用凝膠滲透色譜法測(cè)定。如果產(chǎn)品為為固體，應(yīng)應(yīng)提供單單位重量量和尺寸寸信息。如果產(chǎn)品是是液體，應(yīng)應(yīng)提供裝裝量、粘度、顏顏色和ppH值等等信息。（4）應(yīng)對(duì)對(duì)每種材材料（組組分）進(jìn)進(jìn)行檢測(cè)測(cè)，以評(píng)評(píng)價(jià)其性質(zhì)。應(yīng)應(yīng)控制材材料（組組分）的的質(zhì)量如如：外觀觀、粘度度（如適適用）、平平均分子子量、ppH值、有有機(jī)揮發(fā)發(fā)性雜質(zhì)質(zhì)含量，以以及微粒粒物質(zhì)等等。應(yīng)

5、明確所使使用原材材料的質(zhì)質(zhì)量控制制要求（標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)）、檢檢測(cè)方法法。應(yīng)提供供選材和和質(zhì)控標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)（質(zhì)質(zhì)量控制制要求）確確定的依依據(jù)。（5）提供供從原材材料至成成品的全全部制備備過程（包包括生產(chǎn)產(chǎn)過程）。說明產(chǎn)品的化學(xué)配方和生產(chǎn)工藝。說明制備產(chǎn)品所使用的非參與化學(xué)反應(yīng)成分、反應(yīng)成分（包括催化劑、固化劑和反應(yīng)中間體）。應(yīng)當(dāng)對(duì)共聚體（如適用）進(jìn)行分析，以確定（評(píng)價(jià)）產(chǎn)品的均一性。（6）說明明對(duì)產(chǎn)品品的單一一組分、復(fù)合合組分（如如適用）以以及終產(chǎn)產(chǎn)品的滅滅菌方式式，應(yīng)提交滅菌菌驗(yàn)證資料料。（7）無論論是原材材料中殘殘留物、產(chǎn)品制備備（生產(chǎn)產(chǎn)）過程程產(chǎn)生的的化學(xué)殘殘留物、或者是產(chǎn)品制備（生產(chǎn)）過程中引入的化學(xué)

6、物質(zhì)（不期望物質(zhì)），都是審評(píng)關(guān)注的重要問題。應(yīng)對(duì)已滅菌終產(chǎn)品通過極性和非極性溶液進(jìn)行浸提萃取，采用具有足夠靈敏度的方法如高效液相色譜法檢測(cè)潛在的毒性污染物。此外，還應(yīng)檢測(cè)揮發(fā)性和非揮發(fā)性殘留物質(zhì)。（8）應(yīng)使使用客觀觀（定量量）的測(cè)定方方法詳細(xì)細(xì)并充分分的表征征產(chǎn)品的獨(dú)獨(dú)有（顯顯著）特特性，以以便使審審評(píng)人員員能對(duì)這這些獨(dú)有有特性有有一個(gè)清清楚的認(rèn)認(rèn)識(shí)。物理和機(jī)械械性質(zhì)檢檢測(cè)應(yīng)描述產(chǎn)品品的關(guān)鍵鍵物理性性質(zhì)。根根據(jù)產(chǎn)品品性質(zhì)制制定檢測(cè)測(cè)項(xiàng)目。固固體、凝凝膠和液液體防粘粘連產(chǎn)品品可分別別檢測(cè)其其撕裂強(qiáng)強(qiáng)度、粘粘性和粘度。生產(chǎn)過程（1）確證證產(chǎn)品的的組成成成分和結(jié)結(jié)構(gòu)信息息是產(chǎn)品品能否進(jìn)進(jìn)行臨床床前和

7、臨臨床試驗(yàn)驗(yàn)的關(guān)鍵鍵。因此需需對(duì)產(chǎn)品品進(jìn)行全全面研究究確認(rèn)，包包括產(chǎn)品品的物理理尺寸、材材料和性性能。類類似于前前述化學(xué)學(xué)性質(zhì)部部分（即，試劑劑來源、純純度、分分析鑒定定和/或或MSDDS）中中所給出出的信息息可能有有助于確確定成品品的技術(shù)術(shù)要求。應(yīng)對(duì)生產(chǎn)、加加工和包包裝步驟驟進(jìn)行確確認(rèn)。應(yīng)應(yīng)給出每每個(gè)過程程或步驟驟的目的的、每個(gè)個(gè)過程或或步驟中中所使用用的成分分和材料料、質(zhì)量量控制措措施和所所使用的的設(shè)備。（2）應(yīng)提提供產(chǎn)品品加工過過程中以以及終產(chǎn)品的質(zhì)量量控制要要求（包包括檢測(cè)測(cè)方法、手手段）。確確證終產(chǎn)產(chǎn)品的放放行質(zhì)量量控制要要求、檢檢測(cè)方法法、抽樣樣原則及及可接收收的標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)。應(yīng)提提供終

8、產(chǎn)產(chǎn)品放行行質(zhì)量控控制要求求的確定定依據(jù)或或合理論論證。終終產(chǎn)品放行的的質(zhì)量控控制要求求應(yīng)能夠夠確保產(chǎn)產(chǎn)品的安安全性與與有效性性。通常終終產(chǎn)品的的放行質(zhì)質(zhì)量控制制要求包包括：尺寸產(chǎn)品的重要要組成成成分機(jī)械性能加工過程所所使用助助劑的殘留重金屬含量量熱原無菌（3）產(chǎn)品品有效期期應(yīng)提供產(chǎn)品品有效期期的驗(yàn)證證資料。在在穩(wěn)定性性研究中中應(yīng)監(jiān)測(cè)測(cè)整個(gè)有有效期內(nèi)內(nèi)確保產(chǎn)產(chǎn)品安全全性和有有效性的的關(guān)鍵參參數(shù)，如如在成品品技術(shù)要要求中所所描述的的參數(shù)，并并提交所所選擇測(cè)測(cè)試方法法的驗(yàn)證證資料。還還應(yīng)通過過無菌檢檢測(cè)或包包裝完整整性檢測(cè)測(cè)證明產(chǎn)產(chǎn)品在有有效期內(nèi)內(nèi)保持無無菌狀態(tài)態(tài)。在有效期驗(yàn)驗(yàn)證試驗(yàn)驗(yàn)中，應(yīng)應(yīng)至少

9、包包括三個(gè)個(gè)連續(xù)批批號(hào)的產(chǎn)產(chǎn)品，每每一批號(hào)號(hào)的產(chǎn)品品應(yīng)平均均分配到到各試驗(yàn)驗(yàn)組。在在驗(yàn)證資資料中，將將所選參參數(shù)具有有至少995可可信區(qū)間間位于有有效期可可接受限限度內(nèi)的的時(shí)間作作為最終終有效期期。若選擇加速速老化有有效期驗(yàn)驗(yàn)證試驗(yàn)驗(yàn)，應(yīng)說說明所用用加速條條件的合合理性。例例如，在在標(biāo)準(zhǔn)溫溫度和升升高溫度度情況下下的降解解機(jī)制應(yīng)應(yīng)該是等等效的，即即溫度改改變而AArrhheniius曲曲線的斜斜率保持持不變。在在不能證證實(shí)等效效性時(shí)，即即不同溫溫度下可可由不同同機(jī)制引引起產(chǎn)品品失效。應(yīng)應(yīng)提交額額外的合合理性說說明。應(yīng)將加速老老化研究究結(jié)果和和實(shí)時(shí)研研究結(jié)果果進(jìn)行對(duì)對(duì)比驗(yàn)證證?！保?）輸送送裝置

10、如果使用輸輸送裝置置，應(yīng)提提供包括括其設(shè)計(jì)計(jì)、功能能和性能能的說明明。如果果該輸送送裝置已已經(jīng)得到到食品藥藥品監(jiān)管管部門批批準(zhǔn)，需需提供該該裝置的的注冊(cè)證證。如果輸送裝裝置未通通過食品品藥品監(jiān)監(jiān)管部門門批準(zhǔn)，而而是為該防粘粘連產(chǎn)品品專門設(shè)計(jì)計(jì)的，則對(duì)輸輸送裝置置的要求求應(yīng)寫入入標(biāo)準(zhǔn)。（5）滅菌菌應(yīng)提供以下下有關(guān)產(chǎn)產(chǎn)品滅菌菌的信息息：滅菌方法（例例如，環(huán)環(huán)氧乙烷烷、輻射射滅菌、過過濾滅菌菌）滅菌周期的的驗(yàn)證方方法無菌保障水水平（SSAL）（通通常，對(duì)對(duì)所有無無菌產(chǎn)品品均要求求達(dá)到110-66的SAAL水平平，除非非有不需需要達(dá)到到該水平平的充分分理由）監(jiān)測(cè)每個(gè)批批次無菌菌保障水平平的方法法完整的

11、包裝裝說明，包包括密封封方法。如果滅菌方方法是輻輻射，應(yīng)應(yīng)該確定定劑量。如如果用環(huán)環(huán)氧乙烷烷（EttO）滅滅菌，應(yīng)應(yīng)制定環(huán)環(huán)氧乙烷烷殘留量量的指標(biāo)標(biāo)并進(jìn)行行檢測(cè)（參參考GBB/T 168886.7）。應(yīng)詳細(xì)說明明用于驗(yàn)驗(yàn)證一次次性給藥藥裝置和和防粘連連產(chǎn)品滅滅菌周期期的分析析方法。應(yīng)應(yīng)包括方案和和支持滅滅菌周期期驗(yàn)證結(jié)結(jié)果的原原始數(shù)據(jù)據(jù)，及與無菌菌保障水水平相關(guān)的計(jì)計(jì)算步驟驟。應(yīng)確認(rèn)產(chǎn)品品的生物物負(fù)荷，并并提供在在產(chǎn)品生生產(chǎn)過程程中控制制生物負(fù)負(fù)荷的數(shù)數(shù)據(jù)。應(yīng)明確確滅菌常規(guī)規(guī)再驗(yàn)證證的時(shí)間間，及有必要要對(duì)滅菌菌周期進(jìn)進(jìn)行再驗(yàn)驗(yàn)證的條條件（超超過生物物負(fù)荷的的限定范范圍，或或?qū)Ξa(chǎn)品品及包裝裝的變

12、動(dòng)動(dòng)等）。動(dòng)物來源材材料若產(chǎn)品含有有動(dòng)物源源性材料料，企業(yè)業(yè)應(yīng)證明明其加工工方法和和滅菌工工藝能夠夠達(dá)到110-66的SAAL水平平。有關(guān)關(guān)含動(dòng)物物源性材材料產(chǎn)品品的其他他要求，請(qǐng)請(qǐng)參考動(dòng)物源性醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊(cè)申報(bào)資料指導(dǎo)原則中的適用條款。熱原熱原物質(zhì)引引起的人人體發(fā)熱熱反應(yīng)可可能增加加粘連發(fā)發(fā)生率。用用兔法或或鱟法進(jìn)進(jìn)行熱原原測(cè)試（應(yīng)應(yīng)提供選選擇依據(jù)據(jù)）有助助于測(cè)定定產(chǎn)品中致致熱原物物質(zhì)的含含量水平平，從而而確保產(chǎn)產(chǎn)品植入入體內(nèi)后后避免患患者產(chǎn)生生發(fā)熱反反應(yīng)。由于醫(yī)學(xué)學(xué)界針對(duì)對(duì)防粘連連產(chǎn)品尚尚無公認(rèn)認(rèn)的內(nèi)毒毒素水平平上限要求求 “金標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)”，因此此生產(chǎn)企企業(yè)應(yīng)研研究并建建立熱原原檢測(cè)方方法，

13、確定限度度要求，確確保生產(chǎn)產(chǎn)操作控控制要求求，這些些對(duì)保證產(chǎn)品品的安全全性與有有效性至至關(guān)重要要。生物相容性性/毒理理學(xué)（1）生物物相容性性本指導(dǎo)原則則所涉及及的產(chǎn)品品是植入入人體的的，產(chǎn)品品材料對(duì)對(duì)人體應(yīng)應(yīng)安全，不不能對(duì)人人體組織織、血液液、免疫疫等系統(tǒng)統(tǒng)產(chǎn)生不不良反應(yīng)應(yīng)。產(chǎn)品品所使用用材料的生物相相容性優(yōu)優(yōu)劣是防粘連連產(chǎn)品研研究設(shè)計(jì)計(jì)中首先先考慮的的重要問問題，制造商商應(yīng)提供有有關(guān)研究究評(píng)價(jià)技技術(shù)資料料，以便便于審評(píng)評(píng)人員全全面掌握握其對(duì)產(chǎn)產(chǎn)品安全全性進(jìn)行行研究及及評(píng)價(jià)的的情況。生物相容性研究應(yīng)遵循GB16886.1醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià) 第1部分：風(fēng)險(xiǎn)管理過程中的評(píng)價(jià)與試驗(yàn)相關(guān)要求，與組織接

14、觸24小時(shí)30天的植入產(chǎn)品建議進(jìn)行以下試驗(yàn)：細(xì)胞毒性致敏性刺激或皮內(nèi)內(nèi)反應(yīng)全身毒性遺傳毒性植入亞慢性毒性性應(yīng)根據(jù)材料料的預(yù)期期用途制定定植入、亞亞慢性毒毒性試驗(yàn)驗(yàn)方案，材材料的植植入部位位、植入入時(shí)間應(yīng)應(yīng)模擬臨臨床使用用的實(shí)際際情況。應(yīng)應(yīng)根據(jù)產(chǎn)產(chǎn)品特性性設(shè)計(jì)試試驗(yàn)方案案，試驗(yàn)驗(yàn)劑量應(yīng)應(yīng)高于在在體內(nèi)可可檢測(cè)水水平。試試驗(yàn)材料料應(yīng)植入入到預(yù)期期使用部部位或其其附近，評(píng)評(píng)價(jià)時(shí)間間應(yīng)截止止材料被被動(dòng)物體體完全吸吸收為止止，須監(jiān)監(jiān)測(cè)動(dòng)物物的全身身毒性和和植入部部位的局局部反應(yīng)應(yīng)以及宏宏觀病理理學(xué)和組組織病理理學(xué)結(jié)果果。若接觸時(shí)間間多于330天，建建議進(jìn)行行慢性毒毒性和致致癌性研研究（如如大鼠22年植入入

15、試驗(yàn)）。對(duì)于某些材材料，如如存在不不必要進(jìn)進(jìn)行測(cè)試試的生物相相容性項(xiàng)項(xiàng)目，需需提供足足夠的理理由或證證據(jù)說明明。但對(duì)對(duì)另外一一些材料料，根據(jù)據(jù)材料性性質(zhì)，可能需要要增加一一些測(cè)試試項(xiàng)目。在進(jìn)行臨床床研究之之前，應(yīng)應(yīng)完成所所有的臨臨床前安安全性研研究，致致癌性、生生殖系統(tǒng)統(tǒng)和發(fā)育育毒性試試驗(yàn)可能能除外。這這些除外外的項(xiàng)目目取決于于遺傳毒毒性試驗(yàn)驗(yàn)的結(jié)果果、是否有有可能發(fā)發(fā)生生殖殖和發(fā)育育毒性以以及產(chǎn)品品的預(yù)期期用途。知知情同意意書應(yīng)披披露任何何一項(xiàng)懸懸而未決決的安全全性研究究(結(jié)果果)。如如果預(yù)期期用途是是提高生生育能力力，那么么應(yīng)進(jìn)行行生殖毒毒性試驗(yàn)驗(yàn)。（2）安全全劑量范范圍在所有生物物相容性

16、性和毒性性測(cè)試中中，試驗(yàn)驗(yàn)中的產(chǎn)產(chǎn)品劑量量都應(yīng)反反映用于于人體預(yù)預(yù)期使用用劑量合合理的安安全范圍圍。通常常，應(yīng)選選擇一系系列劑量量進(jìn)行動(dòng)動(dòng)物試驗(yàn)驗(yàn)，直至至劑量達(dá)達(dá)到人體體最高用用量的110倍。如達(dá)不到上述安全劑量范圍，應(yīng)證明人體暴露量大于十分之一的動(dòng)物試驗(yàn)觀察中無不良反應(yīng)劑量的合理性。（3）阻礙礙或延遲遲愈合試試驗(yàn)減少粘連形形成可能延遲和和阻礙期望望的愈合合過程，動(dòng)物試驗(yàn)驗(yàn)研究時(shí)應(yīng)應(yīng)評(píng)價(jià)這這種情況況。在縫縫線拆除除后，位位于縫合合或吻合部部位的防防粘連產(chǎn)產(chǎn)品不應(yīng)應(yīng)降低組織織支持強(qiáng)強(qiáng)度。本試驗(yàn)可可以在有有效性研研究中經(jīng)經(jīng)設(shè)計(jì)并并增加專專門觀察察指標(biāo)。（4）感染染試驗(yàn)應(yīng)測(cè)試防粘粘連材料料接種細(xì)細(xì)菌

17、后對(duì)對(duì)敗血癥癥的發(fā)生生是否有有促進(jìn)作作用，發(fā)發(fā)生這種種情況的的原因可可能是防防粘連材材料刺激激細(xì)菌生生長(zhǎng)、抑抑制抗生生素?cái)U(kuò)散散到感染染部位、與與產(chǎn)品相關(guān)關(guān)的感染染性微生生物由手手術(shù)部位位進(jìn)入血血液循環(huán)環(huán)途徑增增多或其其他未知知機(jī)理導(dǎo)導(dǎo)致的敗敗血癥。因因此應(yīng)在在防粘連連材料存存在和不不存在的的情況下下分別給動(dòng)動(dòng)物接種種多種消消化道微微生物的的混合物物，針對(duì)對(duì)死亡率率和膿腫腫形成進(jìn)進(jìn)行評(píng)分分，這一一試驗(yàn)需需達(dá)到一一定的樣樣本量，并并采用恰恰當(dāng)?shù)脑囋囼?yàn)方案案，以確確保試驗(yàn)驗(yàn)結(jié)果具具有統(tǒng)計(jì)計(jì)學(xué)意義義。（5）生殖殖/發(fā)育育毒性研究生殖/毒理理學(xué)試驗(yàn)驗(yàn)當(dāng)當(dāng)需進(jìn)行行生殖/發(fā)育毒毒性試驗(yàn)驗(yàn)試驗(yàn)時(shí)時(shí)，應(yīng)使使用兩

18、個(gè)個(gè)種屬的的動(dòng)物進(jìn)進(jìn)行生殖殖/發(fā)育育毒理學(xué)學(xué)（畸型型學(xué)）研研究，評(píng)評(píng)價(jià)防粘粘連材料料對(duì)排卵卵/精子子形成、受受孕、胚胚胎-胎胎兒毒性性和致畸畸的潛在在影響。應(yīng)應(yīng)對(duì)該類類實(shí)驗(yàn)進(jìn)進(jìn)行實(shí)驗(yàn)驗(yàn)設(shè)計(jì)，以以便保證證產(chǎn)品在在預(yù)期時(shí)時(shí)點(diǎn)（排排卵/受受孕、妊妊娠早期期和晚期期）下能能達(dá)到最最大接觸觸量，該該最大接接觸量是是按照AADMEE（吸收收、分布布、代謝謝和清除除）得出出的（見見下文的的代謝動(dòng)動(dòng)力學(xué)）。（6）致癌癌作用/轉(zhuǎn)移效效應(yīng)產(chǎn)品材料可可能對(duì)惡惡性腫瘤瘤的生長(zhǎng)長(zhǎng)和/或或轉(zhuǎn)移有有局部和和全身影影響。如果產(chǎn)產(chǎn)品的組組成成分分之前未未在腹腔腔或盆腔腔中植入入過，或或者有理理由懷疑疑其中一一種材料料可能影影響

19、惡性性腫瘤細(xì)細(xì)胞的生生長(zhǎng)和/或轉(zhuǎn)移移，則應(yīng)進(jìn)行行適當(dāng)?shù)牡脑囼?yàn)。如如果產(chǎn)品品預(yù)期可可用于癌癌癥病人人，則在在臨床前前研究中應(yīng)進(jìn)行腫瘤學(xué)試試驗(yàn)。否否則，產(chǎn)產(chǎn)品應(yīng)禁禁用于已已知或疑疑似惡性性腫瘤病病人。（7）代謝謝動(dòng)力學(xué)學(xué)研究應(yīng)進(jìn)行代謝謝動(dòng)力學(xué)學(xué)研究以以確定產(chǎn)產(chǎn)品的吸吸收、分分布、代代謝、清除的途徑和機(jī)機(jī)理及清除時(shí)間間。如果果產(chǎn)品能能被代謝謝，或者者轉(zhuǎn)化成成可引起起毒性的的分子實(shí)實(shí)體，代代謝動(dòng)力力學(xué)研究究應(yīng)明確確每一種種毒性成成分隨時(shí)時(shí)間變化化和清除除情況。研研究應(yīng)一一直進(jìn)行行到不再再能檢測(cè)測(cè)到任何何毒性成分分為止。研研究應(yīng)清清楚地表表明毒性性成分的的最終去去向。在在進(jìn)行臨臨床試驗(yàn)驗(yàn)前，代謝動(dòng)力學(xué)學(xué)

20、或其它它數(shù)據(jù)應(yīng)應(yīng)證實(shí)任何潛在毒毒性物質(zhì)質(zhì)都不會(huì)會(huì)引起安全全性擔(dān)憂憂。申請(qǐng)者應(yīng)根根據(jù)產(chǎn)品品特性考考慮是否否進(jìn)行體體外降解解試驗(yàn)，降降解研究究報(bào)告應(yīng)應(yīng)說明所所用材料料、材料料來源、研研究設(shè)備備、試驗(yàn)驗(yàn)方案、試試驗(yàn)步驟驟、支持持文獻(xiàn)等等。（8）有效效性研究究應(yīng)在適當(dāng)?shù)牡膭?dòng)物模模型上進(jìn)進(jìn)行有效效性研究究，通過過這些研研究能合理的的推論出出對(duì)人體體的有效效性。動(dòng)動(dòng)物研究究也可以以作為參參考以更好地設(shè)計(jì)臨床床研究方方案。動(dòng)物研研究應(yīng)盡盡可能的的體現(xiàn)手術(shù)術(shù)方法（開放性性手術(shù)和腔鏡下手術(shù)）、特特定手術(shù)部部位（例例如，在在體壁和和內(nèi)臟之之間，腸腸袢周圍圍）、粘粘連的類類型（例例如，新新生粘連連形成和和原有粘粘連

21、的再再粘連）、粘粘連的評(píng)評(píng)價(jià)方式式（例如如，評(píng)分分、發(fā)生生率、廣廣泛程度、嚴(yán)嚴(yán)重程度）、以以及擬在人體體臨床研究究中的產(chǎn)產(chǎn)品使用用方法。這些研究應(yīng)應(yīng)設(shè)計(jì)良好好并設(shè)立立對(duì)照組，以便便顯示產(chǎn)產(chǎn)品治療療組與對(duì)對(duì)照組之之間具有有顯著的的統(tǒng)計(jì)學(xué)學(xué)差異。植入后發(fā)生的任何感染都應(yīng)報(bào)告并對(duì)結(jié)果進(jìn)行統(tǒng)計(jì)處理。應(yīng)對(duì)預(yù)期用于人體的各不同劑量組進(jìn)行比較。還應(yīng)提供對(duì)所使用動(dòng)物模型的基本原理及其局限性的簡(jiǎn)要討論。企業(yè)應(yīng)闡明明試驗(yàn)中中選擇的的有效性性終點(diǎn)觀觀察時(shí)間間與粘連連形成的的臨床匹匹配性。（9）應(yīng)對(duì)對(duì)產(chǎn)品可可以防粘粘連的作作用機(jī)理理進(jìn)行闡闡明，并并提供支支持性的的科學(xué)文文獻(xiàn)。應(yīng)應(yīng)考慮不不同的組組織解剖剖部位粘粘連形成

22、成的機(jī)制制可能不不同。應(yīng)應(yīng)考慮產(chǎn)產(chǎn)品降解解的時(shí)間間與臨床床粘連形形成關(guān)鍵鍵時(shí)間是是否匹配配。風(fēng)險(xiǎn)分析報(bào)報(bào)告根據(jù)YY/T 003166醫(yī)療療器械 風(fēng)險(xiǎn)管管理對(duì)醫(yī)醫(yī)療器械械的應(yīng)用用，制制造商應(yīng)應(yīng)對(duì)產(chǎn)品品原材料料、生產(chǎn)產(chǎn)加工過過程、包包裝、滅滅菌、運(yùn)運(yùn)輸、貯貯存、使使用等產(chǎn)產(chǎn)品壽命命周期的的各個(gè)環(huán)環(huán)節(jié),從從能量危危害（若若涉及）、生生物學(xué)危危害、環(huán)環(huán)境危害害、有關(guān)關(guān)使用的的危害以以及由功功能失效效、維護(hù)護(hù)及老化化引起的的危害等等方面進(jìn)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)險(xiǎn)分析，詳詳述所采采取的風(fēng)風(fēng)險(xiǎn)控制制措施。注冊(cè)產(chǎn)品標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)醫(yī)療療器械標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)管理理辦法（試試行）的的要求，注注冊(cè)產(chǎn)品品標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)應(yīng)符合國(guó)國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)、行業(yè)業(yè)標(biāo)準(zhǔn)和和有

23、關(guān)法法律、法法規(guī)的要要求。在在此基礎(chǔ)礎(chǔ)上, 制造商商應(yīng)根據(jù)據(jù)產(chǎn)品的的特點(diǎn)制制定保證證產(chǎn)品安安全有效效、質(zhì)量量可控的的技術(shù)要要求。注注冊(cè)產(chǎn)品品標(biāo)準(zhǔn)中中技術(shù)要要求及試試驗(yàn)方法法均應(yīng)是是已經(jīng)過過驗(yàn)證的的。注冊(cè)產(chǎn)品標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)包包括正文文和標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)編制說說明。標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)正文文應(yīng)包括括但不僅僅限于以以下內(nèi)容容：產(chǎn)品尺寸組分構(gòu)成物理性能/機(jī)械性性能化學(xué)性能反應(yīng)試劑的的殘留重金屬殘留留熱原無菌生物相容性性注冊(cè)產(chǎn)品標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)編制制說明應(yīng)應(yīng)包括：（1）引用用或參照照的相關(guān)關(guān)標(biāo)準(zhǔn)和和資料；（2）管理理類別確確定的依依據(jù)；（3）產(chǎn)品品概述及及主要技技術(shù)條款款確定的的依據(jù)；（4）其他他需要說說明的內(nèi)內(nèi)容。注冊(cè)檢測(cè)報(bào)報(bào)告檢測(cè)報(bào)告應(yīng)應(yīng)

24、當(dāng)由國(guó)國(guó)家食品品藥品監(jiān)監(jiān)督管理理局認(rèn)可可的檢測(cè)測(cè)機(jī)構(gòu)出出具，產(chǎn)產(chǎn)品在檢檢測(cè)機(jī)構(gòu)構(gòu)承檢范范圍內(nèi)。臨床研究資資料由于腹（盆盆）腔防防粘連產(chǎn)產(chǎn)品臨床床評(píng)價(jià)涉涉及的因因素非常常復(fù)雜，目目前尚沒沒有這類類醫(yī)療器器械公認(rèn)認(rèn)一致的的臨床研研究方案案，但生生產(chǎn)者仍仍需在產(chǎn)產(chǎn)品上市市前提供供科學(xué)有有效的證證據(jù)來證證明器械械的安全全性和有有效性，因此臨臨床研究究方案的的設(shè)計(jì)仍仍是一種種挑戰(zhàn)。下文提提供了一一些臨床床研究方案案設(shè)計(jì)時(shí)時(shí)需要考考量的原原則及關(guān)關(guān)鍵點(diǎn)，供供臨床研研究方案案設(shè)計(jì)者者參考。1. 臨床床研究計(jì)計(jì)劃（1）臨床床研究方方案臨床研究方方案應(yīng)包包括：對(duì)產(chǎn)品預(yù)期期用途的的明確描描述支持預(yù)期用用途所需需數(shù)

25、據(jù)的的臨床研研究計(jì)劃劃研究假設(shè)安全性和有有效性研研究的評(píng)評(píng)價(jià)終點(diǎn)點(diǎn)在安全性評(píng)評(píng)價(jià)方案案中應(yīng)界界定并分分析所有有不良事事件建立在意向向治療人群群以及可可評(píng)價(jià)人人群基礎(chǔ)礎(chǔ)上的安安全性和和/或有效效性評(píng)估估計(jì)劃評(píng)價(jià)手段、方方法（如如，粘連連評(píng)分標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)、二次探查查程序、視視頻、功功能測(cè)試試、影像像學(xué)評(píng)價(jià)價(jià)）納入和排除除標(biāo)準(zhǔn)病例報(bào)告表表統(tǒng)計(jì)學(xué)方法法風(fēng)險(xiǎn)/受益益分析知情同意書書 上市前和批批準(zhǔn)后所所需研究究數(shù)據(jù)的權(quán)衡臨床終點(diǎn)觀觀察時(shí)間間點(diǎn)的選選擇依據(jù)據(jù)（2）預(yù)期期用途準(zhǔn)確地表述述防粘連連產(chǎn)品的預(yù)期用途途。產(chǎn)品品適應(yīng)證應(yīng)包括括以下內(nèi)內(nèi)容：適用的粘連連情況，如如對(duì)新形形成的粘粘連、對(duì)對(duì)已經(jīng)存存在的粘粘連、手手

26、術(shù)部位位、非手手術(shù)部位位等。目標(biāo)人群使用條件預(yù)期使用的的解剖部部位預(yù)期結(jié)果預(yù)期用途決決定臨床床試驗(yàn)?zāi)磕康?，臨床試試驗(yàn)應(yīng)證明產(chǎn)品品在特定定的使用用情況下下對(duì)目標(biāo)標(biāo)人群的的安全性性（即，相相關(guān)發(fā)病病率和死死亡率）和有效性（即，相關(guān)病人受益情況）。腹（盆）腔腔防粘連連產(chǎn)品可可分為兩兩類。一一類是應(yīng)應(yīng)用于腹腹（盆）腔腔局部、只只以改變變腹（盆盆）腔術(shù)術(shù)后局部部粘連為為目標(biāo)適適應(yīng)證，不以以（不宣宣稱）改改善最終終臨床結(jié)結(jié)局（腸腸梗阻、婦婦女不孕孕癥及由由粘連引引起的術(shù)術(shù)后疼痛痛）為目目標(biāo)適應(yīng)應(yīng)證的防粘粘連產(chǎn)品品。一類類是以（宣宣稱）改改善最終終臨床結(jié)結(jié)局（腸腸梗阻、婦婦女不孕孕癥及由由粘連引引起的術(shù)術(shù)后

27、疼痛痛）為目目標(biāo)適應(yīng)應(yīng)證的防粘粘連產(chǎn)品品。前者者在臨床床上可以以在適當(dāng)當(dāng)條件下下選擇適適當(dāng)?shù)牟坎课挥贸?、核核磁共振振等無創(chuàng)創(chuàng)方法評(píng)評(píng)價(jià)產(chǎn)品品的有效效性（僅僅適用于于在適當(dāng)當(dāng)條件下下腹壁切切口下）。后者在臨床上可行的情況下，推薦使用腹腔鏡探查或二次開腹探查評(píng)價(jià)產(chǎn)品的有效性，也可以直接評(píng)價(jià)是否最終改善臨床結(jié)局（腸梗阻、婦女不孕癥及由粘連引起的術(shù)后疼痛），以評(píng)價(jià)產(chǎn)品的有效性。預(yù)期用途應(yīng)應(yīng)有明確確的臨床床數(shù)據(jù)支支持。對(duì)于于防粘連連產(chǎn)品，最最困難的的問題之之一是確確定適應(yīng)應(yīng)證的范圍圍，即，如何使用臨床試驗(yàn)中獲得的數(shù)據(jù)來推斷出產(chǎn)品的相關(guān)用途。這個(gè)問題的部分答案取決于試驗(yàn)中手術(shù)模型的選擇以及研究主辦者或

28、申請(qǐng)者提供合理科學(xué)證據(jù)（在更廣的應(yīng)用范圍內(nèi)數(shù)據(jù)支持臨床受益和安全性）的能力。（3）可行行性臨床床研究可行性臨床床研究的的目的是是評(píng)估臨臨床研究究方法以以及對(duì)產(chǎn)產(chǎn)品安全全性和有有效性進(jìn)進(jìn)行初步步臨床評(píng)評(píng)價(jià)。這這種小型型的、通通常非隨隨機(jī)的、一一個(gè)或兩兩個(gè)中心心的可行行性臨床床研究是是為了評(píng)評(píng)價(jià)將在在后續(xù)主主要臨床床研究中中應(yīng)用的的試驗(yàn)程程序，為為完善產(chǎn)品品設(shè)計(jì)和和使用方方法提供供依據(jù)，并并為將來來的研究究人員提提供原始始經(jīng)驗(yàn)?？尚行匝芯繑?shù)據(jù)用于設(shè)計(jì)臨床研究方案和預(yù)估在臨床研究中的療效及樣本量。在防粘連產(chǎn)品可行性臨床研究中應(yīng)該明確下列事項(xiàng)：所申報(bào)器械械的放置置方法和和位置在人體內(nèi)的的吸收和和清除的

29、的資料（如適用）在人體內(nèi)各各解剖部位位之間的的差異性性（如適用用）對(duì)不同類型型粘連的的有效性性產(chǎn)品的操作作特點(diǎn)目標(biāo)人群使用條件初步安全性性研究：發(fā)病率率和死亡亡率，增增加感染染和改變變傷口愈愈合臨床終點(diǎn)和和臨床療療效評(píng)價(jià)價(jià)方法的的靈敏度度和特異異性產(chǎn)品可行性性臨床研研究階段段對(duì)產(chǎn)品品預(yù)期用用途和適適應(yīng)證的確定定非常關(guān)關(guān)鍵，建建議在此此研究階階段其研研究應(yīng)明明確聚焦焦在清晰晰明確（非非廣泛）的的適應(yīng)證上，因因?yàn)楫a(chǎn)品品最終的的適應(yīng)證證是從可行行性研究究分析中中得出。并非所有臨臨床研究究在進(jìn)行行前均需需要可行行性研究究，研究究發(fā)起者者應(yīng)根據(jù)產(chǎn)產(chǎn)品和已已有的歷歷史數(shù)據(jù)據(jù)的數(shù)量量和類型型來決定定。如果果

30、臨床前前研究和和/或臨臨床經(jīng)驗(yàn)驗(yàn)足以解解決可行行性研究究中要研研究的問問題，則則可行性性研究可可以省略略。（4）臨床床研究 = 1 * GB3 研究目目的臨床研究的的目的是是獲得安全全性和有有效性數(shù)數(shù)據(jù)以支支持預(yù)期期用途。研研究目的的中應(yīng)明確預(yù)預(yù)期用途途的各個(gè)要要素：目目的、目目標(biāo)人群群和使用用情況。如有多種預(yù)期期用途，應(yīng)分別別進(jìn)行明明確闡述述。研究究的范圍圍越廣，最最終在說說明書中中的適應(yīng)應(yīng)證范圍就就可能會(huì)會(huì)越廣。原則上，臨臨床研究究必須對(duì)對(duì)試驗(yàn)產(chǎn)產(chǎn)品在所所聲稱的的預(yù)期用用途或適適應(yīng)證范圍的有有效性和和安全性性進(jìn)行科科學(xué)且充充分的驗(yàn)驗(yàn)證。更更為關(guān)鍵鍵的是，評(píng)評(píng)價(jià)的方方法和指指標(biāo)必須須與之相相

31、對(duì)應(yīng)。 = 2 * GB3 研究假假設(shè)研究假設(shè)是是統(tǒng)計(jì)分分析的基基礎(chǔ)。臨臨床試驗(yàn)驗(yàn)應(yīng)具有有一個(gè)或或多個(gè)研研究目標(biāo)標(biāo)及相應(yīng)明確確的研究究假設(shè)。這些些研究目目標(biāo)能夠夠回答為什什么開展展相關(guān)試驗(yàn)驗(yàn)的一系系列細(xì)節(jié)節(jié)問題，包包括：試驗(yàn)假設(shè)為為非劣效效檢驗(yàn)還還是優(yōu)效性檢檢驗(yàn)，如如何判定定有效性性？在安全性方方面，試試驗(yàn)是否否證明了了所申報(bào)報(bào)產(chǎn)品比比另一種種治療方方法更安安全或同樣安安全，以及如如何評(píng)價(jià)價(jià)產(chǎn)品的的安全性性？該產(chǎn)品用于于哪些病人人，在什什么情況況下使用用？如何何使用？對(duì)這些問題題的回答答通常需需要提供供整個(gè)臨床床試驗(yàn)以以及產(chǎn)品品說明書書。所有有統(tǒng)計(jì)學(xué)學(xué)假設(shè)檢檢驗(yàn)應(yīng)當(dāng)當(dāng)建立在在有臨床床顯著性性差

32、異的的基礎(chǔ)上上。 = 3 * GB3 研究終終點(diǎn)提供有效性性科學(xué)證證據(jù)的最最直接方方法是選選擇恰當(dāng)?shù)呐R臨床結(jié)局，設(shè)計(jì)相關(guān)關(guān)試驗(yàn)研究究，評(píng)價(jià)（試試驗(yàn)結(jié)果果）在統(tǒng)統(tǒng)計(jì)學(xué)上上和臨床床上對(duì)粘粘連的相相關(guān)發(fā)病病率有顯顯著性的的并且有臨床意意義的影影響或改改變。然而，由由于術(shù)后粘粘連導(dǎo)致致的臨床床結(jié)局如婦女不不孕、由粘連連引起的的術(shù)后疼疼痛、總總體發(fā)病病率較低低且具有時(shí)間間關(guān)聯(lián)性的腸梗阻阻發(fā)生率率具有多元性，因此由由粘連導(dǎo)導(dǎo)致的臨臨床結(jié)局局在產(chǎn)品品上市前前就完成成評(píng)價(jià)可可能既不不現(xiàn)實(shí)也也較困難難，而某些能能立即測(cè)測(cè)得且不不易混淆淆的指標(biāo)（參參數(shù)）能能更合理理地評(píng)價(jià)價(jià)與粘連相相關(guān)的臨臨床結(jié)局局?？傊?，臨臨床

33、研究究終點(diǎn)應(yīng)應(yīng)該是：客觀的可重復(fù)的能夠?qū)δ繕?biāo)標(biāo)人群的的臨床受受益提供供臨床合合理的和和/或生生物學(xué)推推斷合理理的評(píng)估估。臨床合理的的和/或或生物學(xué)學(xué)推斷合合理的評(píng)評(píng)估包括括：經(jīng)驗(yàn)證的多多因子評(píng)評(píng)分系統(tǒng)統(tǒng)有臨床意義義的粘連連發(fā)生率率基線無粘連連的病人人的術(shù)后粘連連廣泛程程度和嚴(yán)嚴(yán)重程度具有臨床意意義的粘粘連數(shù)量量減少基線有粘連連的病人人的術(shù)后粘連連廣泛程程度和/或或嚴(yán)重程度可采用多種種方式報(bào)報(bào)告所觀察察到的粘粘連發(fā)生生率，如如無粘連連患者的百百分比、預(yù)預(yù)期手術(shù)術(shù)部位粘粘連的數(shù)數(shù)量。對(duì)于粘連廣廣泛程度和和嚴(yán)重程程度的評(píng)評(píng)分和報(bào)報(bào)告可采用用不同的的方式及術(shù)語。預(yù)預(yù)定部位位預(yù)定等等級(jí)粘連連標(biāo)準(zhǔn)化化復(fù)合

34、評(píng)評(píng)分法目目前不斷斷被完善善和應(yīng)用用，這種種方法能能提高每每個(gè)研究究?jī)?nèi)部以以及各個(gè)個(gè)研究之之間的可可再現(xiàn)性。對(duì)對(duì)于任何何一種評(píng)評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)都必須指指明所評(píng)評(píng)分的解解剖部位位。如果果采用的的評(píng)分系系統(tǒng)中使使用了以以下方法法，也需需要給出出說明：評(píng)價(jià)粘連廣廣泛程度的的方法，如用尺直接測(cè)量或者評(píng)估臟器被覆蓋的百分比；評(píng)價(jià)粘連嚴(yán)嚴(yán)重程度度的方法法將粘連發(fā)生生率、嚴(yán)嚴(yán)重程度度和廣泛泛程度評(píng)評(píng)分納入入有意義義的復(fù)合評(píng)評(píng)分的方方法。目前，對(duì)于于具有臨臨床顯著著意義的的粘連減減輕程度度還沒有有一致的的標(biāo)準(zhǔn)。另另外，對(duì)對(duì)于特定定解剖部部位的粘粘連減輕輕、和粘粘連廣泛泛程度和和嚴(yán)重程程度的減減輕是否否具有顯著著臨床

35、意意義的信信息還非非常有限限。在設(shè)設(shè)計(jì)臨床床試驗(yàn)時(shí)時(shí)，應(yīng)仔仔細(xì)考慮慮所有這這些因素素（粘連連減輕的程度和部部位）。應(yīng)根據(jù)研究終點(diǎn)所表明的粘連減輕程度討論其臨床相關(guān)性。上市后進(jìn)行行臨床研研究可更更好的了了解所選選擇臨床床終點(diǎn)的的臨床相相關(guān)性。 = 4 * GB3 評(píng)價(jià)方方法以下用于評(píng)評(píng)價(jià)粘連連減輕的方法中，有有些是目目前正在在使用的的，有些些還需要要進(jìn)一步步測(cè)試和和完善。不同同的方法法都有各各自的優(yōu)優(yōu)缺點(diǎn)。研研究的發(fā)發(fā)起者應(yīng)應(yīng)對(duì)所選選擇的評(píng)評(píng)價(jià)方法法是否適適用于此此項(xiàng)臨床床研究進(jìn)進(jìn)行闡述述。二次檢查手手術(shù)對(duì)于以（宣宣稱）改改善最終終臨床結(jié)結(jié)局（腸腸梗阻、婦婦女不孕孕癥及由由粘連引引起的術(shù)術(shù)后疼痛

36、痛）為目目標(biāo)適應(yīng)應(yīng)證的防粘粘連產(chǎn)品品，通過過開腹手手術(shù)或腹腹腔鏡進(jìn)進(jìn)行二次次觀察是是目前評(píng)評(píng)價(jià)腹（盆）腔腔中粘連連形成或或減少的的主要方方法。它它的優(yōu)點(diǎn)是直直接目視視檢查，手術(shù)操操作能完完全探查查腹（盆）腔并評(píng)價(jià)價(jià)其粘連連嚴(yán)重程程度。如，膜狀狀、較牢固、堅(jiān)堅(jiān)固，并提供供可同時(shí)進(jìn)進(jìn)行干預(yù)預(yù)治療的的機(jī)會(huì)。但使用二次檢查手術(shù)時(shí)需要解決以下問題：二次手術(shù)過過程引起起的潛在在的非預(yù)預(yù)見性的的疾病此類手術(shù)對(duì)對(duì)個(gè)體受受試者的的潛在受受益（或或非受益益）相關(guān)關(guān)倫理學(xué)學(xué)問題盲法問題與研究人員員偏倚有有關(guān)的問問題視頻記錄二次檢查手手術(shù)評(píng)價(jià)價(jià)經(jīng)常附附加要求求視頻記記錄，以以提供對(duì)對(duì)手術(shù)過過程的永永久記錄錄，并為為獨(dú)

37、立第第三方對(duì)對(duì)盲法的審審查提供供工具。隨隨著技術(shù)術(shù)的進(jìn)步步，這種種方法的的使用高高度依賴賴于記錄錄的質(zhì)量量和可靠靠性。視視頻記錄錄應(yīng)是完完整的，并并具有足足夠好的的視覺質(zhì)質(zhì)量，從從而能夠夠準(zhǔn)確地地評(píng)價(jià)粘粘連的數(shù)數(shù)量和質(zhì)質(zhì)量，以以及評(píng)價(jià)價(jià)手術(shù)對(duì)對(duì)這些粘粘連可能能產(chǎn)生何何種影響響。使用用視頻記記錄時(shí)需需要考慮慮的一個(gè)個(gè)重要事事項(xiàng)是，病病人與病病人之間間腹部評(píng)評(píng)價(jià)的方方法必須須是一致致的（如如，以同同樣的順順序評(píng)價(jià)價(jià)手術(shù)部部位，評(píng)評(píng)價(jià)的時(shí)時(shí)間相同同），以以減少可可能產(chǎn)生生的偏倚倚。影像學(xué)評(píng)價(jià)價(jià)對(duì)于應(yīng)用于于腹（盆盆）腔局局部、只只以改變變腹（盆盆）腔術(shù)術(shù)后局部部粘連為為目標(biāo)適適應(yīng)證，不以以（不宣宣稱）

38、改改善最終終臨床結(jié)結(jié)局（腸腸梗阻、婦婦女不孕孕癥及由由粘連引引起的術(shù)術(shù)后疼痛痛）為目目標(biāo)適應(yīng)應(yīng)證的防粘粘連產(chǎn)品品，臨床上上可以在在適當(dāng)條條件下選選擇適當(dāng)當(dāng)?shù)牟课晃挥贸暵?、核磁磁共振等無無創(chuàng)的影影像學(xué)評(píng)評(píng)價(jià)方法法評(píng)價(jià)防防粘連產(chǎn)產(chǎn)品的有有效性。功能性評(píng)價(jià)價(jià)當(dāng)防粘連產(chǎn)產(chǎn)品用于于骨骼肌肌時(shí)，功功能測(cè)試試在評(píng)價(jià)價(jià)粘連程程度減輕輕中顯示示出巨大大的潛力力。然而，目目前在腹腹腔-盆盆腔中的的應(yīng)用還還比較少少。將來來可能開開發(fā)出測(cè)測(cè)定腸道道活動(dòng)性性的新方方法和測(cè)測(cè)試胃腸腸道和婦婦科器官官系統(tǒng)功能能的其它它方法，從從而提供供非創(chuàng)傷傷性的替替代評(píng)價(jià)價(jià)方法，但但這些方方法還需需要進(jìn)一一步研究究和驗(yàn)證證。E. 評(píng)價(jià)

39、價(jià)臨床結(jié)結(jié)局對(duì)于以（宣宣稱）改改善最終終臨床結(jié)結(jié)局（腸腸梗阻、婦婦女不孕孕癥及由由粘連引引起的術(shù)術(shù)后疼痛痛）為目目標(biāo)適應(yīng)應(yīng)證的防粘粘連產(chǎn)品品，也可可以對(duì)臨床床結(jié)局（腸梗阻、婦女不孕癥及由粘連引起的術(shù)后疼痛的發(fā)病率）進(jìn)行評(píng)價(jià)。 = 5 * GB3 注意事事項(xiàng)由于評(píng)價(jià)粘粘連減少少的一致致方法尚尚未建立立，因此應(yīng)在在臨床研研究方案案中包括括以下詳詳細(xì)信息息：所評(píng)價(jià)的解解剖部位位進(jìn)行粘連評(píng)評(píng)分的時(shí)時(shí)間點(diǎn)粘連的特性性（發(fā)生生率、嚴(yán)嚴(yán)重程度度、廣泛泛程度）、分級(jí)方法和和計(jì)量方法每個(gè)解剖部部位的評(píng)價(jià)粘粘連的每每個(gè)評(píng)分分項(xiàng)的方方法，如如，腹腔腔鏡手術(shù)術(shù)、開腹手手術(shù)、視頻記記錄、超超聲、核核磁共振振如果對(duì)于特特

40、定病人人某些需需要評(píng)價(jià)價(jià)的解剖剖部位在在解剖學(xué)學(xué)上不存存在或無無法評(píng)價(jià)價(jià)時(shí)，對(duì)解剖剖位置的的計(jì)數(shù)對(duì)每個(gè)病人人或每個(gè)個(gè)治療組組，其每個(gè)個(gè)解剖部部位的組組合粘連連特性評(píng)評(píng)價(jià)方法法建立一種有有效、可可靠的粘粘連或粘粘連導(dǎo)致致的發(fā)病病情況的的復(fù)合評(píng)評(píng)分（適適用時(shí)）方方法 = 6 * GB3 臨床試試驗(yàn)的設(shè)計(jì)對(duì)照原則上，對(duì)對(duì)于可吸吸收防粘粘連產(chǎn)品品均需進(jìn)進(jìn)行隨機(jī)機(jī)對(duì)照試試驗(yàn)，選選擇同類類已上市市產(chǎn)品作作為平行行的對(duì)照照組。應(yīng)應(yīng)利用最最新的同同行評(píng)議議的文獻(xiàn)獻(xiàn)來證明明對(duì)照方方法的選擇是是正確的的。隨機(jī)隨機(jī)應(yīng)在病病人通過過評(píng)估滿足術(shù)術(shù)前及術(shù)術(shù)中納入入/排除除標(biāo)準(zhǔn)之之后及產(chǎn)產(chǎn)品使用用之前立立即進(jìn)行行。隨機(jī)機(jī)的

41、時(shí)間間應(yīng)記錄錄在病例例報(bào)告表表上。建建議通過過中央隨隨機(jī)系統(tǒng)統(tǒng)對(duì)病人人進(jìn)行隨隨機(jī)分組組，以確確保病人人的安全全性和數(shù)數(shù)據(jù)的完完整性。盲法應(yīng)該盡可能能將來自自于研究究人員和和患者的的偏倚降降到最低程度。對(duì)對(duì)于使用用安慰劑劑或陽性性對(duì)照來來說，由由于測(cè)試試組和對(duì)對(duì)照組受受試者之之間的差差異通常常是比較較明顯的的，且通常常情況下下，從病病人接受受治療的角角度來看看，病人人更愿意意由同一一名外科科醫(yī)生來來進(jìn)行首次次手術(shù)和和二次檢檢查手術(shù)術(shù)，所以以研究者的盲法法處理是是存在問問題的?？煽梢赃x擇擇一些方方案來控制偏偏倚，包包括，經(jīng)經(jīng)盲法處處理的獨(dú)獨(dú)立審查查者來記記錄手術(shù)術(shù)視頻，或由不不參與粘粘連評(píng)分分的助

42、手手來取用用產(chǎn)品/對(duì)照品品。第三三方盲法法評(píng)價(jià)是是一種被被推薦的的、普遍遍適用的的方法，其其概念是是：由不不參與手手術(shù)的醫(yī)醫(yī)生（或或研究者者），通通過影像像等檢查查結(jié)果，在在不知道道病人分分組的前前提下，在在盲態(tài)下下對(duì)粘連連程度或或其他終終點(diǎn)指標(biāo)標(biāo)進(jìn)行客客觀評(píng)價(jià)價(jià)的過程程。應(yīng)在在可行性性研究階階段評(píng)價(jià)價(jià)上述或其其他可能能的方法法。病人選擇標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)目標(biāo)人群應(yīng)應(yīng)由在特特定使用用情況下下預(yù)期從從產(chǎn)品的使使用中受受益的病病人組成成。臨床床研究的的納入和和排除標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)，應(yīng)確定定能代表表目標(biāo)群群體的相相關(guān)重要要變量，如如：年齡性別生育狀態(tài)懷孕史由粘連引起起的腹腔腔盆腔腔病史，如如復(fù)發(fā)性性腸梗阻阻、不育育、疼痛

43、痛基線粘連水水平，如如無、輕輕微、中中等、嚴(yán)嚴(yán)重，以以及輕微微、中等等、嚴(yán)重重的定義義手術(shù)史炎癥疾病史史重要器官功功能障礙礙病史手術(shù)傷口分分類：清清潔、清清潔-污污染、污污染、感感染。應(yīng)預(yù)先建立立手術(shù)中中的納入/排除標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)。某某些排除除條款，如如活動(dòng)性性盆腔感感染、糞糞便污染染、非預(yù)預(yù)期的惡惡性腫瘤瘤、以及及廣泛的的粘連等等，可能能直到手術(shù)術(shù)才能獲獲知。應(yīng)應(yīng)考慮排排除正在在接受某某些非預(yù)期期手術(shù)的的病人，如如輸卵管管或卵巢巢摘除手術(shù)術(shù)，因?yàn)闉榇祟愂质中g(shù)可能能使粘連連評(píng)估復(fù)雜雜化，直直到產(chǎn)品品或?qū)φ照掌贩胖弥们安拍苣茈S機(jī)化化分組。E. 手術(shù)術(shù)操作程程序描述使用防防粘連產(chǎn)產(chǎn)品的臨臨床操作作時(shí)應(yīng)包包

44、括以下下信息：何時(shí)、何地地、以及及如何使使用每位病人的的最小和和最大使使用劑量量手術(shù)持續(xù)的的時(shí)間分離方法可能的相關(guān)關(guān)變量，如如，失血血量、手手套使用用等F. 隨訪訪應(yīng)預(yù)先確定定隨訪的的期限、頻率和評(píng)價(jià)內(nèi)內(nèi)容。隨隨訪內(nèi)容容應(yīng)適用于于產(chǎn)品、手手術(shù)過程程和所要要評(píng)價(jià)的的終點(diǎn)。G. 統(tǒng)計(jì)計(jì)學(xué)方法法研究方案中中，必須須包括按按照統(tǒng)計(jì)計(jì)學(xué)原則則確定的的樣本量量計(jì)算依依據(jù)。樣樣本量的的確定應(yīng)應(yīng)該與試試驗(yàn)方案案中規(guī)定定的主要要終點(diǎn)指指標(biāo)相對(duì)對(duì)應(yīng)，對(duì)對(duì)于預(yù)期期療效的的估計(jì)要要有文獻(xiàn)獻(xiàn)支持。在在方案中中應(yīng)該明明確寫出出與試驗(yàn)驗(yàn)?zāi)康膶?duì)對(duì)應(yīng)的統(tǒng)統(tǒng)計(jì)學(xué)假假設(shè)檢驗(yàn)驗(yàn)，應(yīng)明明確給出出所有涉涉及樣本本量計(jì)算算的參數(shù)數(shù)，例如如

45、，預(yù)期期的療效效水平、有有臨床意意義的非非劣效（優(yōu)優(yōu)效）界界值、檢檢驗(yàn)的顯顯著性水水平和把把握度等等。同時(shí)時(shí)，提供供樣本量量的計(jì)算算公式，并并對(duì)公式式中對(duì)應(yīng)應(yīng)的參數(shù)數(shù)進(jìn)行說說明。方方案中應(yīng)應(yīng)提供相相應(yīng)的統(tǒng)計(jì)學(xué)學(xué)分析方方案，包包括預(yù)先先制定的的對(duì)以下下問題的的定義及及方法。分析人群數(shù)據(jù)分析時(shí)時(shí)應(yīng)考慮慮數(shù)據(jù)的的完整性性，所有有簽署知知情同意意并使用用了受試試產(chǎn)品的的受試者者必須納納入最終終的統(tǒng)計(jì)計(jì)分析。數(shù)數(shù)據(jù)的剔剔除或在在原始數(shù)數(shù)據(jù)上所所進(jìn)行的的任何處處理必須須有科學(xué)學(xué)依據(jù)和和詳細(xì)說說明。臨床試驗(yàn)的的數(shù)據(jù)分分析應(yīng)基基于不同同的分析析集，通通常包括括全分析析集（FFulll Annalyysiss

46、Seet，F(xiàn)FAS）、符符合方案案集（PPer Prootoccol Sett，PPPS）和和安全集集（Saafetty SSet，SSS），研研究方案案中應(yīng)明明確各分分析集的的定義。對(duì)對(duì)于全分分析集中中的脫落落病例，其其主要研研究終點(diǎn)點(diǎn)的缺失失值的填填補(bǔ)方法法應(yīng)在方方案中予予以說明明，建議議采用不不同的缺缺失數(shù)據(jù)據(jù)結(jié)轉(zhuǎn)方方法進(jìn)行行靈敏度度分析，以以評(píng)價(jià)缺缺失數(shù)據(jù)據(jù)對(duì)研究究結(jié)果穩(wěn)穩(wěn)定性的的影響，如如末次數(shù)數(shù)據(jù)結(jié)轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)法（LLastt Obbserrvattionn Caarriied Forrwarrd, LOCCF）及及最差值值法（WWorsst SScennariio AAnallysees

47、）等等。主要研究終終點(diǎn)指標(biāo)標(biāo)的分析析必須同同時(shí)在全全分析集集和符合合方案集集上進(jìn)行行；對(duì)于于基線描描述和次次要終點(diǎn)點(diǎn)指標(biāo)也也建議在在全分析析集和符符合方案案集的基基礎(chǔ)上進(jìn)進(jìn)行，當(dāng)當(dāng)以上兩兩種數(shù)據(jù)據(jù)集的分分析結(jié)論論一致時(shí)時(shí)，可以以增強(qiáng)試試驗(yàn)結(jié)果果的可信信性，當(dāng)當(dāng)不一致致時(shí)，應(yīng)應(yīng)對(duì)其差差異進(jìn)行行清楚的的討論和和解釋。如如果符合合方案集集中被排排除的受受試者比比例太大大，則會(huì)會(huì)影響試試驗(yàn)的有有效性分分析。安安全性指指標(biāo)的分分析應(yīng)基基于安全全集。分析方法的的選擇臨床試驗(yàn)數(shù)數(shù)據(jù)的分分析應(yīng)采采用國(guó)內(nèi)內(nèi)外公認(rèn)認(rèn)的經(jīng)典典統(tǒng)計(jì)方方法。臨臨床試驗(yàn)驗(yàn)方案應(yīng)應(yīng)該明確確統(tǒng)計(jì)檢檢驗(yàn)的類類型、檢檢驗(yàn)假設(shè)設(shè)、判定定療效有有臨

48、床意意義的界界值（非非劣效界界值或目目標(biāo)值）等等，界值值的確定定應(yīng)有依依據(jù)。對(duì)于主要研研究終點(diǎn)點(diǎn)，統(tǒng)計(jì)計(jì)結(jié)果需需采用點(diǎn)點(diǎn)估計(jì)及及相應(yīng)的的95%可信區(qū)區(qū)間進(jìn)行行評(píng)價(jià)。通通過將組組間療效效差的995%可可信區(qū)間間與方案案中預(yù)先先指明的的具有臨臨床意義義的界值值進(jìn)行比比較，從從而判斷斷受試產(chǎn)產(chǎn)品是否否滿足方方案提出出的假設(shè)設(shè)。不能能僅將pp值作為為對(duì)主要要研究終終點(diǎn)進(jìn)行行評(píng)價(jià)的的依據(jù)。試驗(yàn)組與對(duì)對(duì)照組基基線變量量間應(yīng)該該是均衡衡可比的的，如果果基線變變量存在在組間差差異，應(yīng)應(yīng)該分析析基線不不均衡可可能對(duì)結(jié)結(jié)果造成成的影響響；分析析時(shí)還必必須考慮慮中心效效應(yīng)，以以及可能能存在的的中心和和治療組組別間的

49、的交互效效應(yīng)對(duì)結(jié)結(jié)果造成成的影響響。H. 病例例報(bào)告表表病例報(bào)告表表應(yīng)涵蓋蓋研究各各個(gè)階段段的所有有相關(guān)信信息，包包括病人人的篩選選、病人人入組、初初始治療療階段、粘粘連評(píng)價(jià)價(jià)和所有有其它病病人隨訪訪信息。應(yīng)應(yīng)該保留留所有可可行性研研究及臨臨床研究究的病歷歷及相關(guān)關(guān)記錄，以以便評(píng)價(jià)價(jià)未納入病病人的理理由等試試驗(yàn)相關(guān)關(guān)問題。對(duì)于手術(shù)步步驟，病病例報(bào)告告表應(yīng)記記錄可能能對(duì)終點(diǎn)點(diǎn)造成混混淆的變變量（協(xié)協(xié)同變量量），如如：未經(jīng)清洗的的手套、紗紗布和紙紙巾帶來來的粉末末所造成成的異物物手術(shù)持續(xù)時(shí)時(shí)間失血量粘連分離的的數(shù)量和和位置粘連類型，如如，新生生或再形成成手術(shù)傷口分分類：清清潔、清清潔-污染、污污染、較較臟。給藥裝置應(yīng)在臨床方方案中描描述與防防粘連產(chǎn)產(chǎn)品同時(shí)時(shí)使用的的給藥裝裝置，并并對(duì)研究人人員和從從業(yè)者培培訓(xùn)相關(guān)關(guān)信息。如如果給藥藥裝置未未由監(jiān)管管部門批批準(zhǔn)，而而且它的的設(shè)計(jì)專專屬于該該防粘連連產(chǎn)品，應(yīng)考慮慮將其納納入產(chǎn)品品安全性性和有效效性評(píng)價(jià)價(jià)中。知情同意病人須對(duì)以以下內(nèi)容容保持充充分知情情：新產(chǎn)品的安安全性和和有效性性尚未確確認(rèn)在治療中粘粘連可能能惡化粘連可引起起或增加加某些疾疾病的發(fā)發(fā)病率，如如女性不不育或疼疼