藥物化學(xué)基礎(chǔ)學(xué)習(xí)班白講義

1、執(zhí)業(yè)藥師考試輔導(dǎo) 藥物化學(xué) 第9頁第十四章影響膽堿能神經(jīng)系統(tǒng)藥物作用類型：兩大類 乙酰膽堿受體：M、N按作用機(jī)制分4類：膽堿受體激動(dòng)劑乙酰膽堿酯酶抑制劑M膽堿受體拮抗劑（解痙藥）和N膽堿受體拮抗劑（肌肉松弛藥） 第一節(jié)膽堿受體激動(dòng)劑臨床用途：通過興奮膽堿受體，產(chǎn)生類似于乙酰膽堿的作用，使心率減慢，胃蠕動(dòng)增加，瞳孔縮小。用于青光眼、胃腸張力缺乏和尿潴留等疾病。按來源有：天然產(chǎn)物的生物堿類和合成的膽堿酯類 一、生物堿類膽堿受體激動(dòng)劑硝酸毛果蕓香堿 考點(diǎn)：1、結(jié)構(gòu)生物堿，內(nèi)酯和咪唑2、性質(zhì)：（1）咪唑環(huán)N1和N3顯堿性（2）遇光易變質(zhì)（3）內(nèi)酯環(huán)不穩(wěn)定，堿性下被水解開環(huán)，生成無活性的毛果蕓香酸鈉鹽而

2、溶解3、兩個(gè)手性中心（內(nèi)酯3，4位） ，右旋體在堿性條件下，其C-3位發(fā)生差向異構(gòu)化，生成無活性的異毛果蕓香堿。4、臨床用滴眼液治療原發(fā)性青光眼。二、膽堿酯類膽堿受體激動(dòng)劑氯貝膽堿考點(diǎn)：1、結(jié)構(gòu)及性質(zhì)：季銨類化合物，極易溶于水。2、一個(gè)手性碳，S異構(gòu)體的活性高于R異構(gòu)體。3、選擇性M受體激動(dòng)劑，對(duì)胃腸道和膀胱平滑肌的選擇性較高，用于手術(shù)后腹脹、尿潴留以及其它胃腸道或膀胱功能異常。 第二節(jié)乙酰膽堿酯酶抑制劑抑制劑乙酰膽堿酯酶，可減少乙酰膽堿分解，增強(qiáng)乙酰膽堿作用（擬膽堿藥） 臨床作用治療重癥肌無力，青光眼 老年癡呆癥（第12章）一、可逆性乙酰膽堿酯酶抑制劑考點(diǎn)：1、結(jié)構(gòu)及性質(zhì)：由三部分組成，季銨

3、陽離子部分（極易溶于水）、芳環(huán)部分及氨基甲酸酯部分（在堿性水液中可水解）2、季銨口服吸收少，在腸內(nèi)有一部分被破壞，故口服劑量遠(yuǎn)大于注射劑量。酯水解產(chǎn)物溴化3-羥基苯基三甲銨。3、作用：可逆性膽堿酯酶抑制劑，治療重癥肌無力、術(shù)后腹脹及尿潴留。二、乙酰膽堿酯酶復(fù)活劑了解：一些有機(jī)磷農(nóng)藥和含磷的化學(xué)毒氣是乙酰膽堿酯酶不可逆的抑制劑，導(dǎo)致乙酰膽堿在體內(nèi)堆積，發(fā)生一系列中毒癥狀，需乙酰膽堿酯酶復(fù)活藥救治。 考點(diǎn)：1、結(jié)構(gòu)：吡啶甲醛肟季銨鹽。吡啶甲醛肟有三種異構(gòu)體，其中2-吡啶甲醛肟季銨鹽最有效。2、用作有機(jī)磷中毒的解毒中毒早期用藥，中、重度中毒時(shí)必須合并應(yīng)用阿托品。在體內(nèi)迅速被分解，維持作用時(shí)間短，根據(jù)

4、病情須反復(fù)。第三節(jié)M膽堿受體拮抗劑M膽堿受體拮抗劑選擇性用于治療消化性潰瘍、散瞳、平滑肌痙攣導(dǎo)致的內(nèi)臟絞痛等。解痙、散瞳、心動(dòng)過緩分類：莨菪生物堿、合成類 一、莨菪生物堿類M膽堿受體拮抗劑本考點(diǎn)的學(xué)習(xí)方法：以阿托品為重點(diǎn)，掌握其結(jié)構(gòu)特點(diǎn)、理化性質(zhì)、穩(wěn)定性、手性特征等，其它的比照阿托品。（一）硫酸阿托品1、莨菪生物堿類的結(jié)構(gòu)與手性特征莨菪醇和莨菪酸成酯，又稱莨菪堿。莨菪醇有3個(gè)手性碳，但C1、C3、C5內(nèi)消旋不產(chǎn)生旋光。莨菪酸1個(gè)手性碳，天然來源S構(gòu)型，提取時(shí)消旋化。天然左旋體活性強(qiáng)，但毒性更大，臨床用消旋體，阿托品為外消旋體。 2、莨菪生物堿類的化學(xué)穩(wěn)定性酯鍵在弱酸性、近中性條件下較穩(wěn)定，pH

5、3.5-4.0最穩(wěn)定，堿性溶液易水解。水解產(chǎn)物為莨菪醇和消旋莨菪酸。（制備其注射液時(shí)應(yīng)注意調(diào)整pH，加1%氯化鈉作穩(wěn)定劑，采用硬質(zhì)中性玻璃安瓿，注意滅菌溫度）3、作用：解痙藥、有機(jī)磷中毒解救、散瞳4、毒性大，可透過血腦屏障和胎盤，有瞳孔散大、唾液及汗液分泌減少、心跳加速、興奮、煩躁、甚至驚厥 （二）氫溴酸東莨菪堿 考點(diǎn)：1、與阿托品區(qū)別：在6，7位有一氧環(huán)，脂溶性增強(qiáng)，易進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，是莨菪生物堿中中樞作用最強(qiáng)的。2、左旋東莨菪堿活性大。遇稀堿易發(fā)生消旋化。3、用于全身麻醉前給藥、預(yù)防和控制暈動(dòng)癥、震顫麻痹、內(nèi)臟平滑肌痙攣、感染性休克和有機(jī)磷酸酯中毒等。（三）氫溴酸山莨菪堿考點(diǎn)：1、區(qū)別：

6、6-（S）-OH（山莨菪醇與托品酸的酯） 2、天然左旋體，合成消旋體（6542）3、6-羥基增加了藥物的極性，難于透過血腦屏障，中樞作用很弱。4、用于抗休克、解痙。（四）丁溴東莨菪堿 考點(diǎn)：1、來源：東莨菪氮原子上引入烷基（N丁基）2、東莨菪醇成為季銨，難以進(jìn)入中樞，成為外周抗膽堿藥。對(duì)中樞作用弱，用于解痙（胃、膽、腎） 小結(jié)：構(gòu)效關(guān)系1、6,7位有氧橋，分子極性減少，增強(qiáng)中樞作用。2、6位有羥基，分子極性增強(qiáng)，中樞作用減弱。中樞作用強(qiáng)度順序是：東莨菪堿（氧橋）阿托品山莨菪堿（羥基）3、引入季銨（丁溴東莨菪堿），不進(jìn)入中樞神經(jīng)。 （五）噻托溴銨（新）考點(diǎn)：1、東莨菪堿季銨化，并將其托品酸改造為

7、二噻吩羥基乙酸而衍生出的。2、松弛支氣管平滑肌作用較強(qiáng)，用于可逆性氣道阻塞維持治療和慢性阻塞性肺疾病。干粉吸入從肺吸收。（六）異丙托溴銨考點(diǎn)：阿托品季銨化得到的鹽，不能進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，松弛支氣管平滑肌作用較強(qiáng)。 二、合成的M膽堿受體拮抗劑考點(diǎn)：1、屬于氨基醇酯。2、季銨化合物，在胃腸道吸收不完全，中樞副作用小，治胃腸潰瘍。合成的M膽堿受體拮抗劑一般規(guī)律分叔胺和季胺類，季銨類難進(jìn)入中樞神經(jīng)，用于抗?jié)?。叔胺類，脂溶性較大，易進(jìn)入中樞，用于抗震顫麻痹。通式：一端N，另一端大的環(huán)狀結(jié)構(gòu)具體見下：1、式中R1和R2通常為較大基團(tuán)，可以稠合成三元氧蒽環(huán)，如溴丙胺太林。2、大多數(shù)強(qiáng)效M膽堿受體拮抗劑的R

8、3為OH。3、R4、R5通常以甲基等較小的烷基為好。4、最強(qiáng)的抗膽堿藥結(jié)構(gòu)中n=2，通常碳鏈長(zhǎng)度24個(gè)碳5、大多數(shù)結(jié)構(gòu)中X是酯鍵-COO-，即氨基醇酯類。X也可以是-O-，即為氨基醚類。將X去掉則為氨基醇類。第四節(jié)N膽堿受體拮抗劑了解：1、主要是神經(jīng)肌肉阻斷劑，又稱為肌肉松弛藥（肌松藥），臨床用作麻醉輔助藥。2、按照作用機(jī)制可分為去極化型肌松藥和非去極化型肌松藥。一、去極化型肌肉松弛藥考點(diǎn)：1、結(jié)構(gòu)及性質(zhì)：具有酯結(jié)構(gòu)，固體穩(wěn)定，堿性條件下易被水解，生成兩分子氯化膽堿與一分子琥珀酸2、代謝：迅速被膽堿酯酶水解失活，持續(xù)時(shí)間短，生成膽堿和琥珀酸。3、不能與堿性藥物如硫噴妥鈉合用。 二、非去極化型肌

9、肉松弛藥 按結(jié)構(gòu)分為異喹啉類和甾烷類第一類：四氫異喹啉類（一）苯磺順阿曲庫銨 考點(diǎn)：1、雙季銨結(jié)構(gòu)，異喹啉類，氮上有較大的基團(tuán)。2、體內(nèi)可以發(fā)生非酶性Hofmann消除反應(yīng)，及酯水解反應(yīng)，快速代謝失活，避免了酶催化的代謝過程，比較安全的肌松藥。3、4個(gè)手性中心，理論上16個(gè)旋光異構(gòu)體。由于對(duì)稱實(shí)際異構(gòu)體少。以1R-cis，1R- cis異構(gòu)體（即順阿曲庫銨）的活性最強(qiáng)。4、制備和貯存注射液，注意pH和溫度對(duì)穩(wěn)定性的影響。Hofmann消除和酯水解均被堿催化，而酯水解也被酸催化，因此pH 3.5時(shí)最穩(wěn)定。（二）多庫氯銨（新）考點(diǎn)：雙季銨結(jié)構(gòu)，起效稍慢（4-6min），維持長(zhǎng)（90120min），

10、為一長(zhǎng)效藥物。四氫異喹啉類（三）米庫氯銨（新）考點(diǎn)：雙季銨結(jié)構(gòu)，起效快（24min），維持短（1218min），為短效藥物第二類：甾烷類N膽堿受體拮抗劑代表藥考點(diǎn)：1、結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：具雄甾母核季銨生物堿，雖為雄甾烷衍生物，卻無雄激素作用，水溶液呈右旋2、在A環(huán)和D環(huán)，各存在一個(gè)乙酰膽堿樣的結(jié)構(gòu)3、代謝產(chǎn)物為3-脫乙?；?，可在體內(nèi)積累引起麻痹作用延長(zhǎng)。用藥后有輕度心悸和血壓升高。腎功能不全者須減量。4、大手術(shù)首選最佳選擇題下列莨菪類藥物構(gòu)效關(guān)系的敘述，哪個(gè)是錯(cuò)的A.阿托品結(jié)構(gòu)中6，7位上無三元氧橋B.東莨菪堿結(jié)構(gòu)中6，7位上有三元氧橋C.山莨菪堿結(jié)構(gòu)中有6羥基D.中樞作用：阿托品東莨菪堿山莨菪堿E.中樞作用：東莨菪堿阿托品山莨菪堿答疑編號(hào)7005361401