系統(tǒng)性硬化癥-【課件】

1、系統(tǒng)性硬化癥的診療2013 趙巖北京協(xié)和醫(yī)院風(fēng)濕免疫科系統(tǒng)性硬化癥的診療2013 趙巖纖維母細(xì)胞過(guò)度激活，釋放過(guò)量細(xì)胞外基質(zhì)，導(dǎo)致過(guò)量膠原組織沉積在皮膚和內(nèi)臟器官血管內(nèi)皮過(guò)度激活和增生，血栓形成纖維母細(xì)胞過(guò)度激活，釋放過(guò)量細(xì)胞外基質(zhì)，導(dǎo)致過(guò)量膠原組織沉積SSc的發(fā)病機(jī)制：血管病、炎癥和纖維化Adapted from http:/www.ucl.ac.uk/medicine/rheumatology-RF/VasculopathyInflammationFibrosisSScProfibrotic cytokinesDamagedendotheliumActivatedleucocytesPer

2、icyteProliferationOver-production of ECM proteinsFibrosis/Systemic sclerosisOver-activefibroblastSSc的發(fā)病機(jī)制：血管病、炎癥和纖維化Adapted froSSc：小血管逐漸丟失，并缺乏血管再生SSc：小血管逐漸丟失，并缺乏血管再生系統(tǒng)性硬化癥的血管病變：器官損害的主要原因Digital arteriopathy3Intimal hyperplasia & proliferationAdventitial fibrosisCompromised lumenPulmonary arterial hy

3、pertension2Scleroderma renal crisis1Image courtesy of Loc GuillevinGaine S. JAMA 2000; 284:3160-8.Image courtesy of Eric Hachulla系統(tǒng)性硬化癥的血管病變：器官損害的主要原因Digital HealthyRaynauds phenomenonSScHealthyRaynauds phenomenonSSc系統(tǒng)性硬化癥_【課件】系統(tǒng)性硬化癥_【課件】系統(tǒng)性硬化癥_【課件】 系統(tǒng)性硬化癥和硬皮病 系統(tǒng)性硬化癥的主要臨床表現(xiàn) 系統(tǒng)性硬化癥的治療原則 系統(tǒng)性硬化癥合并肺動(dòng)脈高壓

4、 系統(tǒng)性硬化癥合并間質(zhì)性肺炎 系統(tǒng)性硬化癥和硬皮病硬皮病( scleroderma )：皮膚增厚或纖維化硬皮病( scleroderma )：皮膚增厚或纖維化硬皮病的分類(lèi)系統(tǒng)性硬皮癥（Systemic Scleroderma） 彌漫型系統(tǒng)性硬化癥 局限型系統(tǒng)性硬化癥 CREST綜合癥局灶性硬皮病（localized Scleroderma） 硬斑病 帶狀硬皮病 點(diǎn)滴狀硬皮病嗜酸性筋膜化學(xué)物或毒物所致硬皮樣綜合征 硬皮病的分類(lèi)系統(tǒng)性硬皮癥（Systemic Sclerode系統(tǒng)性硬化癥_【課件】系統(tǒng)性硬化癥的分類(lèi)：皮膚受累范圍 彌漫型系統(tǒng)性硬化癥 （Diffused Systemic Scler

5、osis，dSSc） 局限型系統(tǒng)性硬化癥（CREST） （Limited Systemic Sclerosis，lSSc） 重疊綜合癥 混合型結(jié)締組織病 未分化結(jié)締組織病 無(wú)硬皮的系統(tǒng)性硬化癥 系統(tǒng)性硬化癥的分類(lèi)：皮膚受累范圍 彌漫型系統(tǒng)性硬化癥分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn):主要標(biāo)準(zhǔn)：近端皮膚硬化掌指或跖趾近端皮膚對(duì)稱(chēng)性增厚、變緊和硬化皮膚改變可累及全部肢體、面部、頸部和軀干( 胸部和腹部 )次要標(biāo)準(zhǔn)：1.硬指：皮膚改變局限于指尖凹陷性疤痕 2.指腹消失（缺血所致） 3.雙側(cè)肺基底纖維化分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn):主要標(biāo)準(zhǔn)：近端皮膚硬化FaceUpper armAnteriorchestForearmHandFingersThig

6、hLegFootUpper armAbdomenForearmHandFingersThighLegFootUninvolvedMild thickeningModerate thickeningSevere thickening0123The modified Rodnan skin score (MRSS)FaceUpper armAnteriorchestForShand L, et al. Arthritis Rheum 2007; 56:2422-31.Disease duration and skin score in dcSScChange in skin score over

7、3 years in the subgroupsSurvival in the subgroupsHigh baseline/improversDisease duration1224361020304050Low baseline/improversHigh baseline/non-improversmRSSHigh baseline/improvers, n = 40Low baseline/improvers, n = 6725218010836020406080100p=0.003High baseline/non-improvers, n = 24Cumulative surviv

8、al (%)Disease durationShand L, et al. Arthritis RheuCREST綜合癥：lSSc的一個(gè)亞型鈣質(zhì)沉積（Calcinosis，C）雷諾現(xiàn)象（Raynaud phenomenon，R）食管功能障礙（Esophageal dysfunction，E）指（趾）硬化（Sclerodactyly，S）毛細(xì)血管擴(kuò)張（Telangiectasia，T）常伴有抗著絲點(diǎn)抗體（ACA）陽(yáng)性病情輕，進(jìn)展慢，預(yù)后較好CREST綜合癥：lSSc的一個(gè)亞型甲床微循環(huán)檢查的重要性甲床微循環(huán)檢查的重要性系統(tǒng)性硬化癥_【課件】增大（巨大）毛細(xì)血管和出血點(diǎn)偶見(jiàn)，毛細(xì)血管無(wú)減少，無(wú)分杈

9、毛細(xì)血管甲床微循環(huán)：早期M Cutolo et al. J Rheumatol 2000:27:155-60.增大（巨大）毛細(xì)血管和出血點(diǎn)偶見(jiàn)，毛細(xì)血管無(wú)減少，無(wú)分杈毛細(xì)M Cutolo et al. J Rheumatol 2000;27:155-60.甲床微循環(huán)：活動(dòng)期增大（巨大）毛細(xì)血管和出血點(diǎn)常見(jiàn)，毛細(xì)血管明顯減少，可見(jiàn)分杈毛細(xì)血管M Cutolo et al. J Rheumatol 20 M Cutolo et al. J Rheumatol 2000;27:155-60.甲床微循環(huán)：晚期期增大（巨大）毛細(xì)血管和出血點(diǎn)少見(jiàn)，毛細(xì)血管?chē)?yán)重減少，毛細(xì)血管排列紊亂可見(jiàn)分杈毛細(xì)血管 M C

10、utolo et al. J Rhe 系統(tǒng)性硬化癥和硬皮病 系統(tǒng)性硬化癥的主要臨床表現(xiàn) 系統(tǒng)性硬化癥的治療原則 系統(tǒng)性硬化癥合并肺動(dòng)脈高壓 系統(tǒng)性硬化癥合并間質(zhì)性肺炎 系統(tǒng)性硬化癥和硬皮病系統(tǒng)性硬化癥臨床表型系統(tǒng)性硬化癥臨床表型系統(tǒng)性硬化癥_【課件】SSc相關(guān)PAH的臨床分析SSc相關(guān)PAH的臨床分析SSc相關(guān)ILD的臨床分析SSc相關(guān)ILD的臨床分析Rheumatology 2012;51:13471356關(guān)節(jié)受累：15-50%，可致畸Rheumatology 2012;51:13471356關(guān)硬皮病病人出現(xiàn)手指侵蝕性關(guān)節(jié)炎及鵝頸樣畸形硬皮病病人出現(xiàn)手指侵蝕性關(guān)節(jié)炎及鵝頸樣畸形系統(tǒng)性硬化癥_

11、【課件】系統(tǒng)性硬化癥_【課件】系統(tǒng)性硬化癥_【課件】系統(tǒng)性硬化癥_【課件】系統(tǒng)性硬化癥_【課件】系統(tǒng)性硬化癥_【課件】系統(tǒng)性硬化癥_【課件】系統(tǒng)性硬化癥_【課件】 系統(tǒng)性硬化癥和硬皮病 系統(tǒng)性硬化癥的主要臨床表現(xiàn) 系統(tǒng)性硬化癥的治療原則 系統(tǒng)性硬化癥合并肺動(dòng)脈高壓 系統(tǒng)性硬化癥合并間質(zhì)性肺炎 系統(tǒng)性硬化癥和硬皮病糖皮質(zhì)激素 針對(duì)炎癥表現(xiàn)的治療：如肌炎、間質(zhì)性肺炎、心包積液、關(guān)節(jié)炎、皮膚腫脹期（激素+免疫抑制劑）針對(duì)血管病變的治療：雷諾現(xiàn)象、PAH、腎危象（抗血小板、抗凝、ACEI、擴(kuò)血管藥）針對(duì)皮膚病變的治療：腫脹期（同炎癥治療）、增厚期（青霉胺、秋水仙堿）、萎縮期（對(duì)癥）三個(gè)主要方面：糖皮質(zhì)

12、激素 針對(duì)炎癥表現(xiàn)的治療：如肌炎、間質(zhì)性肺炎、心包積液糖皮質(zhì)激素 強(qiáng)的松3040mg.d-1在給予強(qiáng)的松的同時(shí)需聯(lián)合使用免疫抑制劑，常用的有環(huán)磷酰胺、霉酚酸酯、依木蘭及雷公藤等 糖皮質(zhì)激素 強(qiáng)的松3040mg.d-1 系統(tǒng)性硬化癥和硬皮病 系統(tǒng)性硬化癥的主要臨床表現(xiàn) 系統(tǒng)性硬化癥的治療原則 系統(tǒng)性硬化癥合并肺動(dòng)脈高壓 系統(tǒng)性硬化癥合并間質(zhì)性肺炎 系統(tǒng)性硬化癥和硬皮病肺動(dòng)脈高壓的定義及分度 正常人: 肺動(dòng)脈收縮壓為1825mmHg 肺動(dòng)脈平均壓為1216mmHg 肺動(dòng)脈高壓：靜息時(shí)肺動(dòng)脈平均壓20mmHg 或收縮壓30mmHg 或運(yùn)動(dòng)時(shí)平均壓30mmHg 根據(jù)肺動(dòng)脈收縮壓分為：輕度 3050mm

13、Hg 中度 5070mmHg 重度 70mmHg肺動(dòng)脈高壓的定義及分度 正常人: 肺動(dòng)脈協(xié)和：結(jié)締組織病中肺動(dòng)脈高壓1990-1998年間收治CTD共700例分析廣東省人民醫(yī)院SSc18.2%MCTD12.0%PM/DM6.2%SLE4.4%pSS3.8%RA0.8%APS0.5%中華內(nèi)科雜志. 2006 Jun;45(6):467-71協(xié)和：結(jié)締組織病中肺動(dòng)脈高壓1990-1998年間收治CTD系統(tǒng)性硬化癥_【課件】相關(guān)因素： 雷諾現(xiàn)象 SLE并肺動(dòng)脈高壓者雷諾現(xiàn)象占34.8%。 硬皮病并肺動(dòng)脈高壓者雷諾現(xiàn)象占90% 抗磷脂抗體陽(yáng)性 SLE并肺動(dòng)脈高壓者中68%抗磷脂抗體陽(yáng)性。 抗RNP抗體

14、、抗內(nèi)皮細(xì)胞抗體、 免疫球白G(IgG)升高等相關(guān)因素：改善預(yù)后的關(guān)鍵：早期診斷和治療改善預(yù)后的關(guān)鍵：早期診斷和治療UCG：早期診斷最簡(jiǎn)單有效經(jīng)濟(jì)的方法UCG：早期診斷最簡(jiǎn)單有效經(jīng)濟(jì)的方法系統(tǒng)性硬化癥_【課件】Echo與RHCEcho與RHCSSc合并肺動(dòng)脈高壓時(shí)：主要的治療是基礎(chǔ)疾病皮質(zhì)激素和免疫抑制劑治療本身對(duì)肺動(dòng)脈壓力有無(wú)影響尚不清，早期可能有效皮質(zhì)激素、環(huán)孢素A、CTX及血漿置換等SSc合并肺動(dòng)脈高壓時(shí)：主要的治療是基礎(chǔ)疾病糖皮質(zhì)激素及免疫抑制劑：合理應(yīng)用！糖皮質(zhì)激素及免疫抑制劑：合理應(yīng)用！ 合理使用鈣離子拮抗劑 靶向治療 合理使用鈣離子拮抗劑RHC的意義：AVCRHC的意義：AVC系

15、統(tǒng)性硬化癥_【課件】靶向治療：內(nèi)皮素途徑一氧化氮途徑前列環(huán)素途徑內(nèi)皮素受體拮抗劑5型磷酸二酯酶抑制劑外源性一氧化氮前列環(huán)素衍生物內(nèi)皮細(xì)胞前內(nèi)皮素原內(nèi)皮素原內(nèi)皮素-1內(nèi)皮素受體B內(nèi)皮素受體 A血管舒張和抗增殖平滑肌細(xì)胞L-精氨酸L-瓜氨酸一氧化氮5型磷酸二酯酶抑制劑血管舒張和抗增殖血管腔花生四烯酸前列腺素 I2前列環(huán)素(前列腺素 I2)cAMP血管舒張和抗增殖cGMP靶向治療：內(nèi)皮素途徑一氧化氮途徑前列環(huán)素途徑內(nèi)皮素受體拮抗劑CTD-PAH的靶向治療新策略： 目標(biāo)：功能（非肺動(dòng)脈壓）以往：出現(xiàn)PAH惡化時(shí)，升階梯治療目前：聯(lián)合治療的時(shí)機(jī) FC III-IV：病情無(wú)改善 FC II：病情惡化最終目

16、標(biāo)：所有患者達(dá)到FC IIICTD-PAH的靶向治療新策略：以往：出現(xiàn)PAH惡化時(shí)，升階系統(tǒng)性硬化癥_【課件】系統(tǒng)性硬化癥_【課件】系統(tǒng)性硬化癥_【課件】 抗凝治療 對(duì)風(fēng)濕病合并肺動(dòng)脈高壓者，常推薦使用抗凝治療，原因如下： 病理：有微血栓病變 易出現(xiàn)靜脈血栓性疾病 首選華法令，INR 2.0左右 抗凝治療 對(duì)風(fēng)濕病合并肺動(dòng)脈高壓者，常推薦使用抗凝治療，原系統(tǒng)性硬化癥_【課件】 抗凝治療 抗凝治療 系統(tǒng)性硬化癥和硬皮病 系統(tǒng)性硬化癥的主要臨床表現(xiàn) 系統(tǒng)性硬化癥的治療原則 系統(tǒng)性硬化癥合并肺動(dòng)脈高壓 系統(tǒng)性硬化癥合并間質(zhì)性肺炎 系統(tǒng)性硬化癥和硬皮病SSc相關(guān)ILD: 發(fā)生率高尸檢：70-80%影像

17、學(xué)：X線平片25-65%，HRCT：50-80%肺功能：30 50% 限制功能 (FVC 75% pred.)40 70% 彌散功能 DLco (80% pred.)Lamblin C, et al. Eur Respir J 2001; 18 (Suppl 32):69s-80s.SSc相關(guān)ILD: 發(fā)生率高尸檢：70-80%Lamblin系統(tǒng)性硬化癥_【課件】死亡率高：Time from disease onset (years)506070809010012345678910Minimal pulmonary fibrosis (n = 467)Moderate pulmonary fi

18、brosis (n = 213)Severe pulmonary fibrosis (n = 116)Cumulative survival (%)0p 0.01Steen VD, et al. Arthritis Rheum 1994; 37:1283-9. 死亡率高：Time from disease onset (風(fēng)險(xiǎn)因素： 彌漫型SSc, 抗Scl-70+或核仁型ANA 病程早期FVC 75% (10%風(fēng)險(xiǎn)因素： 彌漫型SSc, 抗Scl-70+或核仁型ANA病理分類(lèi)：UIP和NSIP多見(jiàn)病理分類(lèi)：UIP和NSIP多見(jiàn)胸膜下肺纖維化（箭頭）、肺泡塌陷、氣道閉塞，相鄰肺組織大致正常UIP

19、病理：胸膜下肺纖維化（箭頭）、肺泡塌陷、氣道閉塞，相鄰肺組織大致正成纖維母細(xì)胞灶形成（星）并分泌大量細(xì)胞外基質(zhì)、相鄰肺組織大致正常（箭頭）成纖維母細(xì)胞灶形成（星）并分泌大量細(xì)胞外基質(zhì)、相鄰肺組織大致NSIP病理：肺泡壁均勻增厚由細(xì)胞侵潤(rùn)到完全纖維化CellularFibrotic治療的時(shí)機(jī)？NSIP病理：肺泡壁均勻增厚CellularFibroticSSc并ILP常用的檢查方法SSc并ILP常用的檢查方法 HR-CT：降噪、CAT-CT 肺功能 6分鐘步行距離 Borg氣短測(cè)量指數(shù) 肺活檢（損傷性，非常規(guī)） 肺泡灌洗 （損傷，非常規(guī)） HR-CT：降噪、CAT-CT系統(tǒng)性硬化癥_【課件】CAT

20、-CTCAT-CT系統(tǒng)性硬化癥_【課件】系統(tǒng)性硬化癥_【課件】系統(tǒng)性硬化癥_【課件】UIP的HRCT特征雙肺網(wǎng)格狀影及胸膜下蜂窩樣改變(hallmark)在肺外周部和下葉肺組織更顯著牽引性支氣管擴(kuò)張常見(jiàn)，也可見(jiàn)到磨玻璃樣改變，但不是主要病變UIP的HRCT特征雙肺網(wǎng)格狀影及胸膜下蜂窩樣改變(hall蜂窩樣改變氣道擴(kuò)張間隔不規(guī)則持久性增寬蜂窩樣改變氣道擴(kuò)張間隔不規(guī)則持久性增寬雙肺磨玻璃樣影（固定，不對(duì)稱(chēng)），呈片狀分布，多見(jiàn)于胸膜下區(qū)域，常伴小片實(shí)變影可見(jiàn)不規(guī)則線狀影及牽引性支氣管擴(kuò)張蜂窩樣變報(bào)道很不一致，發(fā)生率025.8%不等即使蜂窩樣變，其所占總體病變的比例也很小非特異性間質(zhì)性肺炎NSIP雙肺磨玻璃樣影（固定，不對(duì)稱(chēng)），呈片狀分布，多見(jiàn)于胸膜下區(qū)域系統(tǒng)性硬化癥_【課件】系統(tǒng)性硬化癥_【課件】非對(duì)稱(chēng)性固定性磨玻璃改變，胸膜下為主，并細(xì)網(wǎng)格影，可有實(shí)變非對(duì)稱(chēng)性固定性磨玻璃改變，胸膜下為主，SSc并ILP的分期：分層治療