Sepsis中的凝血功能紊亂課件

1、Sepsis中的凝血功能紊亂Sepsis中的凝血功能紊亂Sepsis中的凝血功能紊亂正常止血、凝血和抗凝機制 維持循環(huán)血液的流動狀態(tài)是凝血和纖溶之間平衡的結果。維持這種平衡依賴幾個相關系統(tǒng)的功能保持正常。1、血管內皮細胞 2、血小板 3、凝血系統(tǒng) 4、抗凝系統(tǒng)5、纖溶系統(tǒng) 2021/4/272Sepsis中的凝血功能紊亂Sepsis中的凝血功能紊亂Se正常止血、凝血和抗凝機制 維持循環(huán)血液的流動狀態(tài)是凝血和纖溶之間平衡的結果。維持這種平衡依賴幾個相關系統(tǒng)的功能保持正常。1、血管內皮細胞 2、血小板 3、凝血系統(tǒng) 4、抗凝系統(tǒng)5、纖溶系統(tǒng) 2021/4/272正常止血、凝血和抗凝機制 維持循環(huán)血

2、液的流動狀態(tài)是凝血和纖溶血管內皮細胞內皮細胞依賴表面的血栓調節(jié)蛋白、組織凝血活酶和組織纖溶酶原激活物的表達，參與調節(jié)血栓形成或血栓溶解。內皮細胞光滑面上的糖萼層可排斥凝血因子和血小板的接觸，防止內凝血系統(tǒng)的激活。血栓調節(jié)蛋白可滅活凝血酶和激活蛋白C起抗凝作用。 2021/4/273血管內皮細胞2021/4/273血小板 血小板止血的兩個階段初期止血功能：受損部位的血管發(fā)生收縮，局部血流變慢。血小板在von willebrand因子（vWF）的存在下粘附在暴露的內皮下組織，為凝血酶或膠原激活分泌釋放ADP和花生四烯酸代謝產物TXA2引起血小板的聚集，纖維蛋白原也參與其中形成白色血栓。二期止血功能

3、：血小板在血液凝固中也起重要作用如血小板具有“內源性凝血因子”功能；表面磷脂的促凝活性等。 2021/4/274血小板 血小板止血的兩個階段2021/4/274凝血系統(tǒng) 內凝血系統(tǒng)各種啟動凝血所需因子均存在血液中。因子接觸異常表面后被激活。再依次激活因子、。在因子、磷脂和鈣的參予下，因子激活因子。在因子、磷脂和鈣的參與下，因子將凝血酶原轉變成凝血酶。凝血酶又將纖維蛋白原轉變?yōu)槔w維蛋白，并激活因子，后者使纖維蛋白變穩(wěn)定。 2021/4/275凝血系統(tǒng) 內凝血系統(tǒng)2021/4/275凝血系統(tǒng)外凝血系統(tǒng) 受損組織釋放組織凝血活酶進入血中，激活因子。因子又激活因子。進入上述共同途徑：因子將凝血酶原轉變

4、成凝血酶，凝血酶又將纖維蛋白原轉變?yōu)槔w維蛋白，并激活因子 2021/4/276凝血系統(tǒng)外凝血系統(tǒng) 2021/4/276凝血過程2021/4/277凝血過程2021/4/277抗凝系統(tǒng) 循環(huán)中有三大主要的抗凝系統(tǒng)?？鼓福ˋT-）-硫酸肝素系統(tǒng)和蛋白C系統(tǒng)以及組織因子途徑抑制劑（TFPI）途徑。 2021/4/278抗凝系統(tǒng) 2021/4/278纖溶系統(tǒng) 纖溶酶原被內皮細胞釋放的tPA激活產生纖溶酶，裂解纖維蛋白而溶解血栓。抑制tPA的是PAI，抑制纖溶酶的是-抗纖溶酶等。(纖溶酶原激活物抑制劑）2021/4/279纖溶系統(tǒng) 2021/4/279凝血和纖溶2021/4/2710凝血和纖溶202

5、1/4/2710Sepsis時凝血系統(tǒng)的變化 全身性感染時凝血系統(tǒng)紊亂非常普遍：促凝活性增加、抗凝活性減少、纖溶系統(tǒng)受抑制等，最終導致DIC的發(fā)生。2021/4/2711Sepsis時凝血系統(tǒng)的變化 2021/4/2711組織因子在凝血紊亂中的作用 許多證據表明引發(fā)凝血系統(tǒng)紊亂的主要機制是細胞表面表達糖蛋白組織因子。Sepsis患者凝血系統(tǒng)的激活是組織因子驅動的，而內源性凝血途徑并不起主要作用。2021/4/2712組織因子在凝血紊亂中的作用 2021/4/2712接觸系統(tǒng)接觸系統(tǒng)是由高分子激肽原（HK）、前激肽釋放酶（PK）和因子組成。激活標志物主要為PT和APTT2021/4/2713接觸

6、系統(tǒng)2021/4/2713接觸系統(tǒng)的作用調節(jié)血管緊張度抑制凝血酶對血小板的活化效應促進纖溶抑制粘附2021/4/2714接觸系統(tǒng)的作用調節(jié)血管緊張度2021/4/2714炎癥細胞因子對凝血的影響 研究最多的是促炎癥細胞因子TNF和IL-1和抗炎細胞因子 IL-10 。 2021/4/2715炎癥細胞因子對凝血的影響 2021/4/2715炎癥介質的影響2021/4/2716炎癥介質的影響2021/4/2716TNF和IL-1對凝血的影響 TNF和IL-1通過抑制血栓調節(jié)蛋白（TM）的表達以及活化蛋白C（APC）的生成，解除對凝血反應的抑制。TNF和IL-1使內皮細胞組織型纖溶酶原激活物（tPA

7、）的合成減少，卻增加組織型纖溶酶原激活物抑制劑（tPAI）的合成。蛋白C（PC）能抑制tPA的活性。2021/4/2717TNF和IL-1對凝血的影響 2021/4/2717IL-10對凝血的影響IL-10能下調LPS誘導的單核細胞組織因子（MTF）mRNA的轉錄、蛋白質的表達及促凝活性，以限制最初過度的炎癥反應中DIC的發(fā)展。IL-10同時阻斷單核細胞B7和血小板p-選擇素，將與IL-10協(xié)同作用，使MTF的表達降低，從而抑制Sepsis初期外周血中TF的作用。 2021/4/2718IL-10對凝血的影響2021/4/27182021/4/27192021/4/2719炎癥細胞因子對纖溶的

8、影響 Sepsis時纖溶系統(tǒng)的激活至少部分是由TNF介導的。IL-12能通過增加血漿t-PA和纖溶酶-2-抗纖溶酶激活物（PAP）的水平，但不改變PAI-I的濃度來激活纖溶系統(tǒng)。2021/4/2720炎癥細胞因子對纖溶的影響 2021/4/2720內毒素在凝血系統(tǒng)紊亂中的作用 用敏感的實驗室檢查可以檢測到所有革蘭氏陰性桿菌感染所致的內毒素血癥的患者都有凝血系統(tǒng)的廣泛激活，而且在Sepsis中或Septic Shock中由于腸道粘膜屏障受損和免疫功能降低，出現(xiàn)內毒素或菌群異位造成內毒素血癥，最終引發(fā)DIC。2021/4/2721內毒素在凝血系統(tǒng)紊亂中的作用 2021/4/2721內毒素引起的DI

9、C的發(fā)病機制血管內皮細胞（VEC）作為內毒素（ET）作用靶細胞VEC向促血栓性質轉化神經酰胺介導VEC凋亡 過氧化亞硝酸鹽介導VEC損傷核轉錄因子NF-B易位2021/4/2722內毒素引起的DIC的發(fā)病機制2021/4/2722磷脂酰氨基酸對凝血系統(tǒng)的影響所有的細胞膜都由磷脂雙分子層組成，磷脂酰氨基酸主要分布在磷脂雙分子層的內層，磷脂酰氨基酸由細胞膜內層轉移到外層會激活血管內凝血系統(tǒng)。創(chuàng)傷、缺氧、細菌、病毒等都可以使細胞發(fā)生破損、細菌細胞壁也會因抗體、抗生素、熱損傷等破損使得磷脂酰氨基酸暴露。 2021/4/2723磷脂酰氨基酸對凝血系統(tǒng)的影響所有的細胞膜都由磷脂雙分子層組成磷脂酰氨基酸對凝

10、血系統(tǒng)的影響Hardaway教授提出，在Sepsis發(fā)生中，許多原因可以引起紅細胞、組織細胞、細菌細胞破裂，細胞膜內層含有致血栓形成的磷脂酰氨基酸，細胞破裂后，這些磷脂酰氨基酸暴露就引發(fā)了DIC。纖維蛋白阻塞器官的微循環(huán)，發(fā)展為ARDS或MODS。2021/4/2724磷脂酰氨基酸對凝血系統(tǒng)的影響2021/4/2724抗凝系統(tǒng)對炎癥反應的調節(jié) AT-的對炎癥反應的抑制作用 對于凝血過程而言, AT-是一個絲氨酸蛋白酶抑制物,能夠滅活凝血酶因子a、因子a以及Fa/TF.作為抗凝系統(tǒng)最重要的因子, AT-同樣在Sepsis患者DIC的發(fā)生和發(fā)展過程中起著重要的保護作用.2021/4/2725抗凝系

11、統(tǒng)對炎癥反應的調節(jié) AT-的對炎癥反應的抑制作用 2AT-對炎癥反應的抑制機制 AT-可以滅活靶酶活性中心,防止參與凝血過程的組成成分與活化細胞接觸,從而限制粘附分子、細胞因子以及介質如血小板活化因子(PAF)的表達。AT-與葡胺聚糖結合,可誘導PGI2形成增加, PGI2可抑制細胞因子的合成,抑制白細胞與內皮細胞之間的相互作用,包括白細胞的粘附、改變血管壁的通透性。 2021/4/2726AT-對炎癥反應的抑制機制 AT-可以滅活靶酶活性中心AT-對炎癥反應的抑制機制AT-與某些細菌毒素(如內毒素)均可與細胞表面葡胺聚糖結合,故可通過競爭作用減輕細菌毒素的細胞反應.AT-是一個潛在的溶酶體蛋

12、白酶抑制劑,這些溶酶體蛋白酶在Sepsis時血漿濃度明顯增高.2021/4/2727AT-對炎癥反應的抑制機制2021/4/2727活化蛋白C的抗炎作用 APC的輸入能阻斷大腸桿菌性敗血癥中DIC的致死性作用. APC和內皮細胞蛋白C受體形成的復合物還可抑制一系列細胞反應.2021/4/2728活化蛋白C的抗炎作用 2021/4/2728TFPI對炎癥的抑制作用 TFPI是一種重要的生理性外源性凝血途徑抑制物.TFPI通過抑制白細胞的激活,來減輕Sepsis中血管的損傷以及凝血功能的異常。2021/4/2729TFPI對炎癥的抑制作用 2021/4/2729凝血紊亂的促炎2021/4/2730

13、凝血紊亂的促炎2021/4/2730DIC發(fā)病機制示意圖2021/4/2731DIC發(fā)病機制示意圖2021/4/2731凝血功能紊亂的監(jiān)測 實驗室檢查初步檢查可檢查血小板計數、凝血時間（CT）、凝血酶原時間（PT）、活化部分凝血活酶時間（APTT）、凝血酶時間（TT）和3P試驗等。根據需要進一步檢查血小板功能、凝血因子促凝活性、AT、纖溶酶原、FDP和循環(huán)抗凝物質的測定等。2021/4/2732凝血功能紊亂的監(jiān)測 實驗室檢查2021/4/2732凝血以及纖溶系統(tǒng)分子標記物的研究進展 凝血酶-抗凝血酶原復合物（TAT）間接測定凝血酶的激活狀態(tài)及其血漿水平。凝血酶碎片1+2（F1+2） （F1+2

14、）是在凝血酶的生成過程中，凝血酶原分子在精氨酸271-蘇氨酸272鍵處被因子a裂解釋放的源于分子氨基端區(qū)的片段1+2，故其水平直接反映凝血酶的激活水平，可作為體內凝血途徑激活狀態(tài)的分子標志物。 2021/4/2733凝血以及纖溶系統(tǒng)分子標記物的研究進展 凝血酶-抗凝血酶原復合凝血以及纖溶系統(tǒng)分子標記物的研究進展 纖維蛋白肽A（FPA） FPA是纖維蛋白原在凝血酶作用下轉變?yōu)槔w維蛋白過程中最先釋放出的肽鏈片段，裂解纖維蛋白原分子中2條A鏈的氨基端精氨酶16-甘氨酶17鍵。其在血（尿）中水平增高，可間接反映凝血酶活性增高及凝血激活過程的啟動。 2021/4/2734凝血以及纖溶系統(tǒng)分子標記物的研究

15、進展 纖維蛋白肽A（FPA）凝血以及纖溶系統(tǒng)分子標記物的研究進展D-D二聚體 D-D是纖溶酶被激活后，降解交聯(lián)纖維蛋白多聚體（XLFP）的釋放產物，其免疫活性片段能反映XLFP血漿濃度。當纖維蛋白單體形成交聯(lián)纖維蛋白時，由于纖溶酶降解XLFP而釋放D-D，故D-D既能反映凝血過程，又能反映纖溶亢進，是反映凝血和纖溶功能的理想的分子標志物。 2021/4/2735凝血以及纖溶系統(tǒng)分子標記物的研究進展D-D二聚體2021/4凝血以及纖溶系統(tǒng)分子標記物的研究進展凝血酶調節(jié)蛋白（TM） TM由內皮細胞合成，是反映抗凝血系統(tǒng)被激活和內皮細胞損傷的分子標志物。TM與凝血酶結合后可加速蛋白C（PC）的活化，

16、活化蛋白C（APC）在磷脂和鈣的參與下，抑制凝血系統(tǒng)，激活纖溶系統(tǒng)，增強AT-與凝血酶的結合，從而影響血栓的形成。 2021/4/2736凝血以及纖溶系統(tǒng)分子標記物的研究進展凝血酶調節(jié)蛋白（TM）2凝血以及纖溶系統(tǒng)分子標記物的研究進展內皮素（ET） ET主要是血管內皮合成的一種具有強烈收縮血管及調節(jié)凝血及纖溶的生物活性物質，在血管內皮細胞損傷時釋放入血，血漿ET 升高，可敏感而特異的反映內皮細胞合成ET的能力及內皮損傷的程度。 2021/4/2737凝血以及纖溶系統(tǒng)分子標記物的研究進展內皮素（ET）2021/針對凝血系統(tǒng)紊亂的治療 凝血級聯(lián)接觸系統(tǒng)的激活和吞噬細胞的活化使機體產生了相同的炎癥反

17、應,而且兩者相互作用,互為因果,形成惡性循環(huán),顯然補充抗凝物質既可重新恢復凝血平衡,又能終止失控的全身性炎癥反應,是有效治療Sepsis的新方法. 2021/4/2738針對凝血系統(tǒng)紊亂的治療 2021/4/2738肝素 理論上肝素誘導的AT-活性增加可以抑制凝血級聯(lián)的所有的絲氨酸蛋白酶凝血因子,防止凝血系統(tǒng)激活進展為DIC或DIC的進一步發(fā)展。但Sepsis患者的AT-明顯下降,限制了這種方法的治療效果. 盡管輸注低劑量或低分子肝素對Sepsis患者有一定好處,但支持其應用的客觀臨床資料還很少.2021/4/2739肝素 理論上肝素誘導的AT-活性增加可以抑制凝血級聯(lián)的所有AT-濃縮制劑 使

18、用AT-濃縮制劑治療Sepsis和DIC患者可以提高生存率由于基礎疾病復雜多樣,凝血系統(tǒng)異常只是Sepsis的紊亂之一,所以不同研究的結果差異較大.實際上.在某些醫(yī)院(尤其在德國), AT-濃縮制劑已是治療Sepsis的常規(guī)用藥.2021/4/2740AT-濃縮制劑 使用AT-濃縮制劑治療Sepsis和DI蛋白C臨床實驗結果顯示使用重組人活化蛋白C(rAPC)治療重癥Sepsis的期臨床結果令人鼓舞. 2021/4/2741蛋白C2021/4/2741重組人類活化蛋白C（rhAPC）作用 抗血栓-預防凝血和溶解微血栓。抑制凝血酶產生間接抗炎，防止凝血酶放大炎癥反應。調節(jié)炎癥介質和抑制核因子NF-B途徑改善基本炎癥反應發(fā)揮直接抗炎作用。調節(jié)凋亡和生存途徑，保護內皮功能免受炎癥介質誘導的細胞凋亡的損害。 2021/4/2742重組人類活化蛋白C（rhAPC）作用 抗血栓-預防凝血和溶抗組織