三陰性轉(zhuǎn)移性乳腺癌的治療和我院的臨床經(jīng)驗培訓(xùn)課件

1、三陰性轉(zhuǎn)移性乳腺癌的治療和我院的臨床經(jīng)驗三陰性轉(zhuǎn)移性乳腺癌的治療和我院的臨床經(jīng)驗主要內(nèi)容三陰性乳腺癌概述三陰性乳腺癌治療進(jìn)展我院的經(jīng)驗總結(jié)2三陰性轉(zhuǎn)移性乳腺癌的治療和我院的臨床經(jīng)驗主要內(nèi)容三陰性乳腺癌概述2三陰性轉(zhuǎn)移性乳腺癌的治療和我院的臨主要內(nèi)容三陰性乳腺癌概述三陰性乳腺癌治療進(jìn)展我院的經(jīng)驗總結(jié)3三陰性轉(zhuǎn)移性乳腺癌的治療和我院的臨床經(jīng)驗主要內(nèi)容三陰性乳腺癌概述3三陰性轉(zhuǎn)移性乳腺癌的治療和我院的臨概 述自2005年開始出現(xiàn)“三陰性乳腺癌”(TNBC)概念ER/PR 陰性：IHC 檢測 50%P53突變高增殖：Ki-67 RB和P53缺失BRCA 1突變Claudin-low:均為TN型緊密連接

2、蛋白低表達(dá)具有干細(xì)胞特征和上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化(EMT)的特征TNBC的分子分型LuminalBasal-likeHER2-enrichedClaudin-lowHER2BasalLuminalProliferationClaudin 3Claudin 4Claudin 7E-CadherinNormal Breast-likePerou C, The Oncologist 2011;16(suppl 1):6170.5三陰性轉(zhuǎn)移性乳腺癌的治療和我院的臨床經(jīng)驗HER2-enriched:TNBC的分子分型Luminal乳腺上皮細(xì)胞分化過程與乳腺癌分子分型的可能關(guān)系Perou C, The Oncolo

3、gist 2011;16(suppl 1):6170.6三陰性轉(zhuǎn)移性乳腺癌的治療和我院的臨床經(jīng)驗乳腺上皮細(xì)胞分化過程與乳腺癌分子分型的可能關(guān)系Perou TNBCBasal-likeBRCA1Normal likePal et al. Breast Cancer Res Treat. 2011; 125(3): 627636.TNBC、Basal及BRCA1相互重疊，但不完全重合Claudin-lowHER2-enrichedLuminal7三陰性轉(zhuǎn)移性乳腺癌的治療和我院的臨床經(jīng)驗TNBCBasal-likeBRCA1NormalPal eTNBC VS Non-TNBCTNBC原發(fā)灶的大小與

4、生存的相關(guān)性較其他類型減弱，但更易發(fā)生內(nèi)臟轉(zhuǎn)移，尤其是肺和腦的轉(zhuǎn)移TNBC與其他亞型乳腺癌比較，生存曲線在第3-5年有迅速的下降，遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)兩者相近AFoulkes W.D. et al.,N Engl J Med 2010;363:1938-48.8三陰性轉(zhuǎn)移性乳腺癌的治療和我院的臨床經(jīng)驗TNBC VS Non-TNBCTNBC原發(fā)灶的大小與生存TNBC的治療現(xiàn)狀目前對TNBC的治療尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)化療仍是目前TNBC治療的主要手段以靶向治療為主的新藥研發(fā)不斷進(jìn)行探索，并取得了初步的陽性結(jié)果9三陰性轉(zhuǎn)移性乳腺癌的治療和我院的臨床經(jīng)驗TNBC的治療現(xiàn)狀目前對TNBC的治療尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)9三陰性轉(zhuǎn)主要內(nèi)

5、容三陰性乳腺癌概述三陰性乳腺癌治療進(jìn)展我院的經(jīng)驗總結(jié)10三陰性轉(zhuǎn)移性乳腺癌的治療和我院的臨床經(jīng)驗主要內(nèi)容三陰性乳腺癌概述10三陰性轉(zhuǎn)移性乳腺癌的治療和我院的TNBC的主要治療手段化療：TNBC 對化療敏感，但PFS,OS 差鉑類紫杉類吉西他濱靶向治療DNA損傷修復(fù)藥物: PARP抑制劑等抗EGFR抗體抗血管生成劑雄激素受體拮抗劑11三陰性轉(zhuǎn)移性乳腺癌的治療和我院的臨床經(jīng)驗TNBC的主要治療手段化療：TNBC 對化療敏感，但PFS,鉑類對BRCA1缺陷的乳腺癌療效敏感P .Tassone et al., Br J Cancer 2003 Apr 22;88(8):1285-91.P6個月1個可測

6、量的病灶(RECIST)ECOG PS1足夠骨髓、肝腎功能生存期預(yù)計超過12周既往無嚴(yán)重的心、肺、肝、腎疾病治療至疾病進(jìn)展或8個周期；每8周進(jìn)行一次疾病評價21三陰性轉(zhuǎn)移性乳腺癌的治療和我院的臨床經(jīng)驗期試驗 CBCSG 006：GP vs GT主要終點： 紫240 例患者入組， 236 至少接受了一次化療GP vs GT療效ORR (67.9% vs. 50.4%, P= 0.008)PFS (median 227 vs. 184 days, P= 0.015)OS (median 672 vs. 556 days, P= 0.661) 不良反應(yīng)GP 更多惡心，嘔吐，納差，便秘，低鎂，低鉀，低

7、血紅蛋白，低血小板GT 更多脫發(fā)和外周神經(jīng)毒性摘要22三陰性轉(zhuǎn)移性乳腺癌的治療和我院的臨床經(jīng)驗240 例患者入組， 236 至少接受了一次化療摘要22三陰前期的II 期試驗：GP 單臂非盲，單中心，II期臨床研究主要終點：PFS計劃目標(biāo)樣本量64例，基于以下假設(shè)：順鉑聯(lián)合吉西他濱PFS優(yōu)于單用順鉑次要終點：OS、毒性Zhang J, et al. IntJCancer.2014 in press.2007.9-2010.6N=6418-75歲病理學(xué)確認(rèn)為轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌(ER-/PR- /HER-2- )無化療史局部復(fù)發(fā)且無法手術(shù)切除者肝、腎功能良好預(yù)計生存期3個月可評估/可測量病灶ECOG

8、 PS 1順鉑(IV) 25 mg/m2，第1-3天 +吉西他濱(IV) 第1天和第8天21天為一周期，共治療8周期治療至疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不可耐受毒性23三陰性轉(zhuǎn)移性乳腺癌的治療和我院的臨床經(jīng)驗前期的II 期試驗：GP 單臂非盲，單中心，II期臨床研究Z基線特征基線特征N=64中位年齡 (范圍) (歲)49(29-74)40歲/40歲 (%)25.0/75.0絕經(jīng)前或圍絕經(jīng)期/絕經(jīng)后 (%)68.8/31.3ECOG PS: 0/1 (%)53.1/46.9浸潤性導(dǎo)管癌/髓樣癌/化生樣癌 (%)96.9/1.6/1.6轉(zhuǎn)移的器官數(shù):1/2/3 (%)15.6/28.1/56.3轉(zhuǎn)移部位:肺/肝臟

9、/骨/淋巴結(jié)/胸壁或皮膚/乳房/腦# (%)42.2/29.7/31.3/59.4/23.4/12.5/1.6內(nèi)臟轉(zhuǎn)移/非內(nèi)臟轉(zhuǎn)移 (%)62.5/37.5從診斷到復(fù)發(fā)的時間：1年/1年 (%)46.9/53.1之前治療的類型：手術(shù)/新型輔助化療/輔助放療 (%)93.8/90.6/45.3之前新型輔助化療：蒽環(huán)類療法/紫杉烷和蒽環(huán)類療法/環(huán)磷酰胺 (%)82.8/28.1/90.6Zhang J, et al. IntJCancer.2014 in press.#有肝肺轉(zhuǎn)移的無癥狀性腦轉(zhuǎn)移24三陰性轉(zhuǎn)移性乳腺癌的治療和我院的臨床經(jīng)驗基線特征基線特征N=64中位年齡 (范圍) (歲)49(29

10、研究結(jié)果：PFS1.00.20.001224364860時間 (月)PFS中位PFS：7.2個月95%CI：5.6-8.9中位治療周期：6 (2-8) 中位隨訪時間(月)：42 (22-54)Zhang J, et al. IntJCancer.2014 in press.25三陰性轉(zhuǎn)移性乳腺癌的治療和我院的臨床經(jīng)驗研究結(jié)果：PFS1.00.20.00122研究結(jié)果：OS中位治療周期：6(2-8) 中位隨訪時間(月)：42(22-54)時間 (月)OS中位OS：19.1月95%CI：12.4-25.81.00.20.001224364860Zhang J,

11、et al. IntJCancer.2014 in press.26三陰性轉(zhuǎn)移性乳腺癌的治療和我院的臨床經(jīng)驗研究結(jié)果：OS中位治療周期：6(2-8) 時間 (月)OS中研究結(jié)果：腫瘤緩解情況總體療效，%N=64完全緩解15.6部分緩解46.9疾病穩(wěn)定26.6 疾病穩(wěn)定6個月15.6疾病進(jìn)展10.9總緩解率，95% CI62.5(50.374.7)疾病控制率，95% CI78.1(65.990.3)中位治療周期：6 (2-8) 中位隨訪時間(月)：42 (22-54)Zhang J, et al. IntJCancer.2014 in press.27三陰性轉(zhuǎn)移性乳腺癌的治療和我院的臨床經(jīng)驗研究

12、結(jié)果：腫瘤緩解情況總體療效，%N=64完全緩解15.6部亞組分析預(yù)后分子亞型：納入37例(57.8%)有組織記錄的患者BLBC亞型非BLBC亞型P 值患者數(shù)18/3719/37疾病進(jìn)展15/1819/19死亡例數(shù)9/1516/19中位PFS (月)12.9 (95%CI 6.5-19.5)5.6 (95%CI 1.7-9.5)0.002中位OS (月)40.314.70.04在患者中未檢測到BRCA1/2基因突變，BRCA1/2狀態(tài)不納入后續(xù)的相關(guān)分析中Zhang J, et al. IntJCancer.2014 in press.28三陰性轉(zhuǎn)移性乳腺癌的治療和我院的臨床經(jīng)驗亞組分析預(yù)后分子

13、亞型：納入37例(57.8%)有組織記錄的患亞組分析結(jié)果：PFS1.00.20.001224364860BLBC 亞型非BLBC 亞型時間 (月)PFSLog-rank P 0.01COX P 0.01Zhang J, et al. IntJCancer.2014 in press.29三陰性轉(zhuǎn)移性乳腺癌的治療和我院的臨床經(jīng)驗亞組分析結(jié)果：PFS1.00.20.001亞組分析結(jié)果：OS1.00.20.001224364860非BLBC 亞型BLBC 亞型時間 (月)OSLog-rank P=0.04COX P=0.04Zhang J, et al. IntJ

14、Cancer.2014 in press.30三陰性轉(zhuǎn)移性乳腺癌的治療和我院的臨床經(jīng)驗亞組分析結(jié)果：OS1.00.20.0012單變量分析單變量PFSOS因素患者數(shù)中位(月)95% CIP中位(月)95% CIP間期#1年/1年30/345.7//5.511.20.0411.4/21.26.815.9/9.932.50.02年齡40歲/40歲16/484.6//7.09.20.0110.5/25.35.715.3/1是否有內(nèi)臟轉(zhuǎn)移否/是24/408.3/6.45.511.1/532.6/15.312.752.6/9.0

15、21.60.04CR/PR是/否40/248.3/4.45.411.2/3.05.80.0121.7/13.316.826.5/6.619.90.04BLBC*是/否18/1912.9/5.66.519.3/1.79.51年30/341.701.142.840.042.100.795.520.13年齡40歲/40歲16/481.100.432.590.911.600.352.260.79是否有內(nèi)臟轉(zhuǎn)移否/是24/400.700.291.450.321.100.432.880.83CR/PR是/否40/240.170.080.450.010.310.120.790.02BLBC*是/否18/19

16、0.280.130.620.010.440.191.000.04#從診斷到復(fù)發(fā)的間期*對37例(58%)有記錄患者的組織進(jìn)行分析BLBC亞型與達(dá)到緩解是PFS與OS獲益的獨立預(yù)測因素Zhang J, et al. IntJCancer.2014 in press.32三陰性轉(zhuǎn)移性乳腺癌的治療和我院的臨床經(jīng)驗多變量分析多變量PFSOS因素患者數(shù)HR95% CIPHR9三陰性轉(zhuǎn)移性乳腺癌的治療和我院的臨床經(jīng)驗培訓(xùn)課件Arm AArm BArm A：多西紫杉醇+順鉑多西紫杉醇 75mg/m2，D1 順鉑 75mg/m2，D1Arm B：多西紫杉醇+順鉑 + 中劑量 PPI 多西紫杉醇 75mg/m2

17、，D1 順鉑 75mg/m2，D1中劑量 PPI 160mg ，D-3,-2,-1 qwArm C：多西紫杉醇+順鉑+ 高劑量PPI 多西紫杉醇 75mg/m2，D1 順鉑 75mg/m2，D1高劑量 PPI 200mg ，D-3,-2,-1 qwArm CTP 聯(lián)合PPI 的II期隨機(jī)試驗Clinical trial registration NCT0106908134三陰性轉(zhuǎn)移性乳腺癌的治療和我院的臨床經(jīng)驗Arm AArm BArm A：Arm B：Arm A: Kaplan-Meier curve for Time to progression (TTP) in breast cance

18、r patients with or without ESOM. Median TTP in patients with or without ESOM were 9.7 months and 8.7 months respectively. (HR 0.626, 95% CI 0.394-0.995, p=0.045). B: Kaplan-Meier curve for Overall survival (OS) in breast cancer patients with or without ESOM. Median OS in patients with or without ESO

19、M were 29.9 months and 19.2 months respectively. (HR 0.634, 95% CI 0.373-1.079, p=0.090).C: Kaplan-Meier curve for Time to progression (TTP) in metastatic TNBC patients with or without ESOM. Median TTP in patients with or without ESOM were 10.7 months and 5.8 months respectively. (HR 0.020, 95% CI 0

20、.048-0.772, p=0.011). 35三陰性轉(zhuǎn)移性乳腺癌的治療和我院的臨床經(jīng)驗A: Kaplan-Meier curve for Time ABX 125 mg/m，30 min，ivgtt，d1,8,15 DDP 75mg/m ，120 min，ivgtt，d1（水化3天） q28dABX 聯(lián)合 DDP 治療MBC的 II 期臨床試驗36三陰性轉(zhuǎn)移性乳腺癌的治療和我院的臨床經(jīng)驗ABX 聯(lián)合 DDP 治療MBC的 II 期臨床試驗36三陰 療效（n=73）/prs/app/template/Login.vm NCT0114979837三陰性轉(zhuǎn)移性乳腺癌的治療和我院的臨床經(jīng)驗 療效（n

21、=73）https:/register.clin阿帕替尼治療轉(zhuǎn)移性TNBC全國多中心II期研究組長單位復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院參加單位02 中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院03 中國人民解放軍三七醫(yī)院04 天津市腫瘤醫(yī)院05 浙江省腫瘤醫(yī)院06 中山大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院07 哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第三醫(yī)院08 江蘇省腫瘤醫(yī)院09 安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院10 汕頭大學(xué)醫(yī)學(xué)院腫瘤醫(yī)院Zhang J, et al. IntJCancer.2014 in press.38三陰性轉(zhuǎn)移性乳腺癌的治療和我院的臨床經(jīng)驗阿帕替尼治療轉(zhuǎn)移性TNBC全國多中心II期研究組長單位Zh小分子VEGFR抑制劑（ 1.1類新藥） PTK787

22、的衍生化合物化學(xué)名：甲磺酸N-4-(氰基環(huán)戊基) 苯基2-(4-吡啶甲基)氨基 (3-吡啶)甲酰胺分子式：C25H27N5O3S分子量：477甲磺酸阿帕替尼Zhang J, et al. IntJCancer.2014 in press.39三陰性轉(zhuǎn)移性乳腺癌的治療和我院的臨床經(jīng)驗小分子VEGFR抑制劑（ 1.1類新藥）甲磺酸阿帕替尼Zha已經(jīng)完成的單中心IIa 期（750 mg/d-25例）：探索阿帕替尼治療mTNBC的安全性和推薦多中心起始劑量 8 PR 和 9 SD 84%的患者發(fā)生給藥中斷，68%的患者減量 發(fā)生9例DLT，3例SAE（2例可能與藥物有關(guān)的死亡）多中心IIb 期（500

23、 mg/d定為初始劑量-59例）：主要終點：PFS次要終點：ORR、CBR、OS、安全性、標(biāo)志物探索Zhang J, et al. IntJCancer.2014 in press.40三陰性轉(zhuǎn)移性乳腺癌的治療和我院的臨床經(jīng)驗已經(jīng)完成的單中心IIa 期（750 mg/d-25例）：Zh主要入組標(biāo)準(zhǔn)1. 18歲70歲的女性；2. ECOG PS：01分；3. 經(jīng)病理學(xué)確診的晚期（轉(zhuǎn)移或復(fù)發(fā)）乳腺癌，病理學(xué)免疫組化明確為ER、PR、Her-2/。如果ER和PR，但Her-2 ，需要FISH/CISH檢測Her-2擴(kuò)增為陰性；4既往接受過至少1個化療方案，最多不超過3個化療方案，且最后一個化療方案治療失敗的患者（治療失敗的定義：毒副作用不可耐受、治療過程中疾病進(jìn)展或治療結(jié)束后復(fù)發(fā)）；,5研究開始前4周內(nèi)未接受過化療（其中亞硝脲類或絲裂霉素為6周）、放療、分子靶向治療以及手術(shù)，并