藥劑學(xué)-固體制劑第八章課件

1、藥 劑 學(xué)（Pharmaceutics）第八章 主要內(nèi)容熟悉固體劑型的體內(nèi)吸收路徑；掌握固體制劑的特點(diǎn)、質(zhì)量要求；掌握散劑、顆粒劑、片劑、膠囊劑、滴丸劑和膜劑的概念、制備工藝；了解散劑、顆粒劑、片劑、膠囊劑、滴丸劑和膜劑等具有的共同特點(diǎn)及其在制備、儲(chǔ)存中可能出現(xiàn)的問題及相應(yīng)的解決措施。 1.固體制劑概述概 述固體制劑：以固體狀態(tài)存在的劑型。 以固體形式存在，制備工藝簡(jiǎn)單、成本低廉； 固體制劑物料、化學(xué)和生物穩(wěn)定性較好； 包裝、運(yùn)輸、使用較為方便。特點(diǎn)： 2.散劑 散劑(Powders)藥物與適宜的輔料經(jīng)粉碎、均勻混合制成的干燥粉末狀制劑。按用途來分類，可分為溶液散、煮散、內(nèi)服散、外用散等。按給

2、藥途徑分為口服和局部用散劑?？诜簯?yīng)為細(xì)粉，粉末全部通過五號(hào)篩(80目)，并且通過六號(hào)篩(100目)的細(xì)粉不少于95%。局部用散劑：應(yīng)為最細(xì)粉，粉末全部通過六號(hào)篩，并且通過七號(hào)篩(120目)的細(xì)粉不少于95%。二、散劑的制備藥物粉碎過篩混合質(zhì)量檢查包裝分劑量輔料散劑散劑制備的工藝流程(一)物料的前處理(二)粉碎：混合均勻、改善溶出(三)篩分：粒徑均勻(四)混合(五)分劑量、包裝與貯存二、散劑的制備將物料加工成符合粉碎所要求的粒度和干燥程度1.混合注意事項(xiàng)組分的比例：組分比例相差過大時(shí)，應(yīng)采用等量遞加混合法（又稱配研法）混合，即量小藥物研細(xì)后，加入等體積的其他成分混勻，依次倍量增加，直至全部

3、混勻，再過篩混合即成。倍散：小劑量的劇毒藥物與數(shù)倍量的稀釋劑混勻制成的散劑。制備倍散必須采用等量遞加混合法。 倍散名稱劑量(g)稀釋劑：藥粉10倍散0.10.019:1100倍散0.010.00199:11000倍散0.001999:1含液體或易吸濕性的組分 處方中有液體組分時(shí)，可用處方中其它組分吸收該液體。常用吸收劑有磷酸鈣、白陶土、蔗糖和葡萄糖等。形成低共熔混合物的組分 將二種或二種以上藥物按一定比例混合時(shí)，在室溫條件下，出現(xiàn)的潤(rùn)濕或液化現(xiàn)象，稱做低共熔現(xiàn)象。此時(shí)盡量避免形成低共熔物的混合比例。常見的可發(fā)生低共熔現(xiàn)象的藥物有水合氯醛、薩羅（水楊酸芐酯）、樟腦、麝香草酚等。分劑量是將混合均勻

4、的物料，按劑量要求分裝的過程。常用的方法：目測(cè)法、重量法、容量法。機(jī)械化生產(chǎn)多采用容量法。2.分劑量3.包裝與貯存散劑應(yīng)采用不透性包裝材料并密閉貯存。含揮發(fā)性藥物或易吸潮藥物的散劑應(yīng)密封貯存。各成分的作用操作步驟先研磨乳糖使乳缽內(nèi)壁飽和后傾出，將硫酸阿托品與胭脂紅乳糖至乳缽中研合均勻，再按等量遞加法逐漸加入所需量的乳糖，充分研合，待全部色澤均勻即得。硫酸阿托品 毒性主藥胭脂紅乳糖 著色劑乳糖 稀釋劑，制成倍散 1:100硫酸阿托品散處方 硫酸阿托品 1.0g 胭脂紅乳糖（1%） 0.5g 乳糖 加至100g 3.顆粒劑一、概述顆粒劑（Granules）是將原料藥物與適宜的輔料混合而制成的具有一

5、定粒度的干燥顆粒狀制劑。一般按其在水中的溶解度分為可溶顆粒劑、混懸顆粒、泡騰顆粒、腸溶顆粒、緩釋顆粒和控釋顆粒。顆粒劑是可以直接吞服，也可以沖入水中飲服，應(yīng)用和攜帶比較方便，溶出和吸收速度較快。在散劑(均勻混合粉末)基礎(chǔ)上 ，加入黏合劑使粉末黏結(jié)成更大的粒子。西藥顆粒劑中藥顆粒劑顆粒劑與散劑相比具有以下特點(diǎn)（1）飛散性、附著性、團(tuán)聚性、吸濕性等均較少；（2）多種成分混合后用黏合劑制成顆粒，可防止各種成分的離析；（3）貯存、運(yùn)輸方便；（4）必要時(shí)對(duì)顆粒進(jìn)行包衣，根據(jù)包衣材料的性質(zhì)可使顆粒具有防潮性、緩釋性或腸溶性等。二、顆粒劑的制備(包衣) 干燥 過篩制軟材 物料制粒 輔料整粒 質(zhì)量檢查分劑量

6、顆粒劑混合粉碎顆粒劑制備工藝流程圖手握成團(tuán)，輕壓即散。整粒：篩分法，使結(jié)塊、粘結(jié)的顆粒分散開，獲得均勻顆粒。二、質(zhì)量檢查 外觀粒度干燥失重水分（中藥顆粒劑）溶化性 裝量差異裝量不能通過一號(hào)篩(2 mm)+能通過五號(hào)篩(180 m)的總和供試品量的15%105 oC干燥，減失重量供試品量的2.0%色澤一致、顆粒均勻，無結(jié)塊、無軟化6.0%混懸顆?？刹粰z查檢查可溶性顆粒和泡騰顆粒 最低裝量檢查法 泡騰顆粒 溶化性檢查 200ml,15-255min全部分散或溶解3袋單劑量顆粒處方 維生素C 1.0g 糊精 10.0g 糖粉 9.0g 酒石酸 0.1g 50%乙醇（體積分?jǐn)?shù)） 適量 制成 10包維生

7、素C顆粒劑的制備 4.片劑片劑(Tablets）是指藥物與適宜的輔料制成的圓形或異形的片狀固體制劑。它是現(xiàn)代藥物制劑中應(yīng)用最為廣泛的重要?jiǎng)┬椭?，其外觀既有圓形的，也有異形的（如橢圓型、三角形、菱形等）。一、概述劑量準(zhǔn)確，服用方便，以片數(shù)作為劑量單位；物理、化學(xué)穩(wěn)定性較好，因?yàn)閴褐企w積縮小、致密，受外界空氣、光線、水分等因素的影響較少，必要時(shí)通過包衣加以保護(hù)；攜帶、運(yùn)輸方便；生產(chǎn)的機(jī)械化、自動(dòng)化程度較高，產(chǎn)量大，生產(chǎn)成本低；可以滿足不同臨床醫(yī)療的需要，如速效(口腔崩解片)、長(zhǎng)效(緩釋片)、局部用藥(口含片)。片劑的優(yōu)點(diǎn)：（一）片劑的特點(diǎn)片劑的優(yōu)點(diǎn)：幼兒、老年患者及昏迷病人不易吞服；處方與制備工

8、藝較為復(fù)雜；質(zhì)量控制要求高。二、片劑的分類口腔用口服用皮下給藥外用可溶片陰道片植入片皮下注射片舌下片含片口腔貼片普通片包衣片泡騰片咀嚼片分散片緩釋片控釋片多層片口腔速崩片1.口服用片劑(1)普遍壓制片（Compressed tablets）普遍壓制片是藥物與輔料混合壓制而成的未包衣的普通片劑，素片。崩解時(shí)限：15 分鐘。包衣片指壓制片(常稱片心)外面包有衣膜的片劑。 按照包衣物料或作用的不同，可分為： 糖衣片(蔗糖包衣)，崩解時(shí)限：1h ； 薄膜衣片(高分子成膜材料)，崩解時(shí)限：30分鐘 ； 腸溶衣片(腸溶性高分子材料)等。 (2) 包衣片(COATED TABLETS)(3) 泡騰片（EFF

9、ERVESCENT TABLETS）泡騰片是含有泡騰崩解劑的片劑。泡騰崩解劑是指碳酸氫鈉與枸櫞酸等有機(jī)酸成對(duì)構(gòu)成的混合物，遇水時(shí)二者反應(yīng)產(chǎn)生大量二氧化碳?xì)怏w，從而使片劑迅速崩解。應(yīng)用時(shí)將片劑放入水杯中迅速崩解后飲用。崩解時(shí)限：5 分鐘。適用于兒童、老人及吞服藥片有困難的病人。(4) 咀嚼片（CHEWABLE TABLETS）在口腔中嚼碎后再咽下去的片劑。常加入蔗糖、甘露醇、山梨醇、薄荷、食用香料等以調(diào)整口味 適用于小兒服用，對(duì)于崩解困難的藥物制成咀嚼片可有利于吸收。在水中能迅速崩解并均勻分散后服用的片劑（211 下水中3min即可崩解分散，并通過180m孔徑的篩網(wǎng)）崩解時(shí)限：3 分鐘。加水分散

10、后直接飲用，也可吞服或含服。一般分散片中所含藥物是難溶性的，分散后呈混懸狀態(tài)。如羅紅霉素分散片。(5) 分散片(dispersible tablets) 34(6)緩釋片-骨架型緩釋片釋藥示意圖 在規(guī)定介質(zhì)中緩慢地非恒速釋放藥物的片劑。 與普通制劑相比，具有服用次數(shù)少、作用時(shí)間長(zhǎng)、毒副作用少的特點(diǎn)。(7)控釋片-滲透泵片 在規(guī)定介質(zhì)中緩慢地恒速釋放藥物的片劑。 與緩釋劑相比，血藥濃度更加平穩(wěn)(8) 多層片（MULTILAYER TABLETS）指由兩層或多層構(gòu)成的片劑。一般由兩次或多次加壓而制成，每層含有不同的藥物或輔料，這樣可以避免復(fù)方制劑中不同藥物之間的配伍變化，或者制成緩釋、控釋組合的雙

11、層片。(9) 口腔崩解片（Orally disintegrating tables）在口腔中能迅速崩解的片劑，吞咽后發(fā)揮全身作用。將片劑置于舌面，無需咀嚼，遇唾液即崩解或溶解，然后借吞咽動(dòng)力入胃的新型片劑。 特點(diǎn)：服用不用水，特別適合有吞咽困難的患者或老人和兒童。舌下片是指至于舌下能迅速溶化，藥物經(jīng)舌下粘膜的吸收而發(fā)揮全身作用的片劑。可避免肝臟對(duì)藥物的首過作用。如硝酸甘油片2. 口腔用片劑(1) 舌下片（Sublingual tablets）(2) 口含片（toroches）口含片是指含在口腔內(nèi)緩緩溶化產(chǎn)生局部或全身治療作用的片劑。常用于口腔及咽喉疾病的治療。含片中藥物是易溶的，主要起消炎、殺

12、菌、收斂、止痛或局部麻醉作用，如復(fù)方草珊瑚含片粘貼在口腔內(nèi)，經(jīng)黏膜吸收后起局部或全身發(fā)作用的片劑。適用于肝臟首過作用較強(qiáng)的藥物。(3) 口腔貼片（ Buccal tablets ）3. 外用片劑（1）可溶片 系指臨床前能溶解于水的非包衣片 一般用于漱口、消毒、洗滌傷口等（2）陰道片與陰道泡騰片 系指置于陰道內(nèi)發(fā)揮作用的片劑 主要起消炎、殺菌、殺精子及收斂作用輔料（excipients or adjuvants）系指片劑處方中除藥物以外的所有附加物的總稱，亦稱賦形劑。 二、片劑的常用輔料稀釋劑(填充劑)潤(rùn)濕劑和粘合劑崩解劑潤(rùn)滑劑藥物 + 輔料 片劑輔料(賦形劑)色、香、味及其調(diào)節(jié)劑片劑輔料的質(zhì)量

13、要求必須具有較高的化學(xué)穩(wěn)定性，不與主藥發(fā)生任何物理化學(xué)反應(yīng)對(duì)人體無毒、無害、無不良反應(yīng)不影響主藥的療效和含量測(cè)定。（一）稀釋劑 稀釋劑（Diluents） 的主要作用用來增加片劑的重量或體積，亦稱為填充劑改善藥物的壓縮成型性，提高含量均勻度常用的填充劑有淀粉類、糖類、纖維素類和無機(jī)鹽類等；1.淀粉（STARCH)有玉米淀粉、小麥淀粉、馬鈴薯淀粉，常用的是玉米淀粉。性質(zhì)穩(wěn)定，可與大多數(shù)藥物配伍，吸濕性小，外觀色澤好，價(jià)格便宜。黏性差，流動(dòng)性與壓縮成型性差常與糖粉、糊精、乳糖等混合使用。2.蔗糖（SUCROSE)從甘蔗和甜菜中提取。糖粉系指結(jié)晶性蔗糖經(jīng)低溫干燥、粉碎后而成的白色粉末。其優(yōu)點(diǎn)在于粘合

14、力強(qiáng)，可用來增加片劑的硬度，使片劑的表面光滑美觀。吸濕性較強(qiáng)，長(zhǎng)期貯存會(huì)使片劑的硬度過大，延緩崩解或溶出室溫和中等濕度條件穩(wěn)定，高溫或酸性條件下轉(zhuǎn)變?yōu)檗D(zhuǎn)化糖(葡萄糖和果糖) 。3.糊精（DEXTRIN)將部分水解的淀粉在干燥狀態(tài)下經(jīng)加熱改性制得的聚合物，在熱水中易溶，不溶于乙醇。優(yōu)點(diǎn)：粘結(jié)性較強(qiáng)缺點(diǎn)：使用不當(dāng)，會(huì)使片劑出現(xiàn)麻點(diǎn)、水印及 崩解、溶出遲緩。糊精用量要少，常與糖粉、淀粉混合使用。4.乳糖（LACTOSE)從牛乳中提取而得。分無水-乳糖、一水-乳糖和-乳糖，常用一水-乳糖。易溶于水，微溶于乙醇?；瘜W(xué)性質(zhì)穩(wěn)定，無吸濕性，適用于具有引濕性的藥物，可與大多數(shù)藥物配伍。乳糖是一種優(yōu)良稀釋劑，制

15、成的片劑光潔明亮美觀，對(duì)主藥含量測(cè)定無影響。由牛乳清中提取制得，因價(jià)格較貴。（可用淀粉7份、糊精1份、糖粉1粉混合物替代）新型產(chǎn)品：噴霧干燥乳糖：用于直接壓片，常與微晶纖維素合用。球粒狀乳糖：良好的流動(dòng)性和可壓性，用于直接壓片預(yù)膠化淀粉亦稱可壓性淀粉，又稱-淀粉，是新型的藥用輔料。將淀粉部分或全部膠化而成，上市品種都是部分預(yù)膠化淀粉。本品具有良好的流動(dòng)性、 可壓性、自身潤(rùn)滑性和干粘性，并有較好的崩解作用。本品作為多功能輔料，常用于粉末直接壓片。5. 預(yù)膠化淀粉(pregelatinized starch)6.微晶纖維素（MICROCRYSTALLINE CELLULOSE, MCC)由純棉纖維

16、經(jīng)水解制得的結(jié)晶性粉末，具有較強(qiáng)的結(jié)合力與良好的可壓性， 亦有“干黏合劑”之稱，可用于粉末直接壓片。片劑中含有20%以上的微晶纖維素時(shí)，崩解性較好。 國(guó)外產(chǎn)品的商品名為Avicel。并根據(jù)粒徑約不同有若干規(guī)格。7.無機(jī)鹽類主要是一些無機(jī)鈣鹽，如硫酸鈣、磷酸氫鈣、藥用碳酸鈣（由沉降法制得，又稱為沉降碳酸鈣）、二水硫酸鈣等。二水硫酸鈣較為常用?？膳c多種藥物均可配伍，制成的片劑外觀光潔，硬度、崩解均好，對(duì)藥物也無吸附作用。但應(yīng)注意硫酸鈣對(duì)某些主藥（四環(huán)素類藥物）的吸收有干擾，此時(shí)不宜使用。8.糖醇類甘露醇、山梨醇呈顆粒或粉末狀，在口中溶解時(shí)吸熱，因而有涼爽感，同時(shí)兼具一定的甜味(蔗糖甜度的50%)，

17、在口中無砂礫感。因此較適于制備咀嚼片、口腔崩解片，但價(jià)格稍貴，常與蔗糖配合使用。 赤蘚糖，蔗糖甜度的80%，溶解速度快，口服有較強(qiáng)涼爽感，口腔中pH值不變(保護(hù)牙齒)，制備口腔崩解片優(yōu)良輔料，價(jià)格昂貴。一些稀釋劑性質(zhì)比較稀釋劑的性質(zhì)的比較從優(yōu)至劣即從5級(jí)至1級(jí)，0級(jí)無意義（二）潤(rùn)濕劑與黏合劑潤(rùn)濕劑 (moistening agent)系指本身無粘性， 通過潤(rùn)濕物料誘發(fā)物料粘性的液體。蒸餾水：首選潤(rùn)濕劑，干燥溫度高、干燥時(shí)間長(zhǎng)，不適合用于對(duì)水敏感的藥物，水溶性成分較多時(shí)，易出現(xiàn)結(jié)塊、潤(rùn)濕不均勻、干燥后顆粒發(fā)硬現(xiàn)象。乙醇：用于遇水易分解的藥物或遇水黏性太大的藥物。中藥干浸膏的制粒常用乙醇-水混合液

18、，常用濃度30-70%。但應(yīng)注意迅速操作，以免乙醇揮發(fā)而產(chǎn)生強(qiáng)粘性團(tuán)塊。（二）潤(rùn)濕劑與黏合劑黏合劑 (adhesives)系指依靠本身所具有的黏性賦予無黏性或黏性不足的物料以適宜黏性的輔料。 1.淀粉漿淀粉漿是片劑中最常用的粘合劑，常用8%15%的濃度，并以10%淀粉漿最為常用；不適合遇水不穩(wěn)定藥物。淀粉漿的制法利用了淀粉在水中受熱糊化而得，主要有煮漿法和沖漿法兩種。沖漿法是將淀粉混懸于少量（11.5倍）水中，然后根據(jù)濃度要求沖入一定量的沸水，不斷攪拌糊化而成；煮漿法是將淀粉混懸于全部量的水中，在夾層容器中加熱并不斷攪拌（不宜用直火加熱，以免焦化），直至糊化。系纖維素的甲基醚化物，應(yīng)用于水溶性

19、或水不溶性物料的制粒中，顆粒壓縮成形性好、且不隨時(shí)間變硬，常用濃度為2% 10%。在熱水、乙醇中不溶，制備黏合劑時(shí)先將甲基纖維素分散于熱水，然后冷卻，溶解。2.纖維素衍生物（1）甲基纖維素（Methylcellulose，MC ）（2）羥丙基纖維素( hydroxypropylcellulose，HPC)系纖維素的羥丙基醚化物，分子量4-91萬，易溶于冷水可做濕法制粒、粉末直接壓片的粘合劑。（3）羥丙甲纖維素( hydroxypropylmethyl cellulose,HPMC)系纖維素的羥丙基甲基醚化物，在冷水中溶脹并溶解，不溶于熱水、乙醇，常用濃度為 2% 10%。（4）羧甲基纖維素鈉（

20、CMC-Na） 本品為纖維素的半合成品，為白色粉末，在水中先溶脹后溶解，不溶于乙醇，粘性很強(qiáng)，是一種新型粘合劑，常用濃度為 l% 2%。與主藥混合均勻后，便可干法直接壓片，如維生素C片， 即是用此種辦法制成。 （5）乙基纖維素( ethylcellulose, EC)系纖維素的乙基醚化物，不溶于水，可溶于乙醇，可用于對(duì)水敏感性藥物的粘合劑。常用濃度為 2% 10%。 系1-乙烯基-2-吡咯烷酮聚合物，最常用的型號(hào)為K30(分子量6萬)， 化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定， 既溶于水，又溶于乙醇。可用于水溶性或水不溶性物料以及對(duì)水敏感性藥物的制粒，還可用做直接壓片的干粘合劑。常用于泡騰片及咀嚼片的制粒中。最大缺點(diǎn)是

21、吸濕性強(qiáng)。3. 聚維酮( polyvinylpyrrolidine，PVP）4.明膠（gelatin)動(dòng)物膠原蛋白的水解產(chǎn)物，在熱水中溶解，冷水中形成膠凍或凝膠，其粘度較大，制粒時(shí)明膠溶液應(yīng)保持較高溫度，以防止膠凝。缺點(diǎn)是制粒干燥后顆粒比較硬。適用于松散且不易制粒的藥物以及在水中不需崩解或延長(zhǎng)作用時(shí)間的口含片等。根據(jù)分子量不同有多種規(guī)格，其中PEG4000，PEG6000常用于粘合劑。PEG溶于水和乙醇中，制得的顆粒壓縮成形性好，片劑不變硬。適用于水溶性與水不溶性物料的制粒。5. 聚乙二醇( polyethylene glycol，PEG)6. 其他粘合劑聚乙烯醇(PVA，常用濃度為5%20%

22、) 、蔗糖(常用濃度為5070%) 、液體葡萄糖、丙烯酸樹脂、玉米元、桃膠、麥芽糖醇、泊洛沙姆、 海藻酸鈉、 單月桂酸酯等。 制粒時(shí)主要根據(jù)物料的性質(zhì)以及實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)選擇適宜的粘合劑、濃度及其用量等。崩解劑是促使片劑在胃腸液中迅速裂碎成細(xì)小顆粒的輔料。除了緩（控）釋片以及某些特殊用途的片劑（如口含片、咀嚼片、舌下片、植入片）以外，一般的片劑中都應(yīng)加入崩解劑。崩解時(shí)限為檢查片劑質(zhì)量的主要內(nèi)容，快速崩解對(duì)于難溶性藥物的片劑更具實(shí)際意義。（三）崩解劑（disintegrants）崩解劑的作用是消除因粘合劑或高壓壓縮產(chǎn)生的結(jié)合力，從而使片劑在水中瓦解，使藥物易于吸收，并達(dá)到有效的生物利用度。崩解分散過程（

23、一分鐘可以完全分散）崩解劑的作用機(jī)理 崩解過程經(jīng)歷潤(rùn)濕、虹吸、破碎。 崩解劑的作用機(jī)理： 毛細(xì)管作用：崩解劑在片劑中形成易于潤(rùn)濕的毛細(xì)管通道。當(dāng)片劑置于水中時(shí)，水能迅速通過毛細(xì)管進(jìn)入片劑內(nèi)部，使整個(gè)片劑潤(rùn)濕而瓦解。 膨脹作用：自身具有很強(qiáng)的吸水膨脹力，從而瓦解片劑的結(jié)合力。 潤(rùn)濕熱：物料在水中產(chǎn)生溶解熱，使片劑內(nèi)部殘存的空氣膨脹，促使片劑膨脹。 產(chǎn)氣作用：由于化學(xué)反應(yīng)產(chǎn)生氣體的崩解過程，如泡騰片的崩解。干淀粉是一種最為經(jīng)典的崩解劑，在100105下干燥1h，含水量在8%以下。吸水性較強(qiáng)且有一定的膨脹率（186%），較適用于水不溶性或微溶性藥物的片劑，但對(duì)易溶性藥物的崩解作用較差，這是因?yàn)橐兹苄?/p>

24、藥物遇水溶解，堵塞毛細(xì)管，不易使水份通過毛細(xì)管滲入到片劑的內(nèi)部，阻礙了片劑內(nèi)部淀粉的吸水膨脹。1.干淀粉膨脹率=膨脹前體積膨脹后體積-膨脹前體積100%淀粉的羧甲醚的鈉鹽，是一種白色無定形的粉末，不溶于水吸水膨脹作用非常顯著，吸水后可膨脹至原體積的300倍（超級(jí)崩解劑）一種性能優(yōu)良的崩解劑，價(jià)格亦較低，其用量一般為1%6%。2. 羧甲基淀粉鈉（carboxymethyl starch sodium，CMS-Na)低取代2-羥丙基醚纖維素，是國(guó)內(nèi)近年來應(yīng)用較多的一種崩解劑。其中LH-11粒徑最大，常用于直接壓片的崩解劑， LH-21粒徑適中，主要用于濕法制粒片劑的崩解劑由于具有很大的表面積和孔隙

25、度，所以它有很好的吸水速度和吸水量，其吸水膨脹率在500%700%（超級(jí)崩解劑）。崩解后的顆粒也較細(xì)小，故而很利于藥物的溶出。一般用量為2%5%。3.低取代羥丙基纖維素（LHPC）交聯(lián)羧甲基纖維素鈉是交聯(lián)化的纖維素羧甲基醚（大約有70%的羧基為鈉鹽型）由于交聯(lián)鍵的存在，故不溶于水，但能吸收數(shù)倍于自身重量的水，膨脹為原體積的4-8倍，所以具有較好的崩解作用當(dāng)與羧甲基淀粉鈉合用時(shí)，崩解效果更好，但與干淀粉合用時(shí)崩解作用會(huì)下降。4. 交聯(lián)羧甲基纖維素鈉（croscarmellose sodium, CCNa)交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮是流動(dòng)性良好的白色粉末；在水、有機(jī)溶媒及強(qiáng)酸強(qiáng)堿溶液中均不溶解，但在水中迅

26、速溶脹但不會(huì)出現(xiàn)高粘度的凝膠層，因而其崩解性能十分優(yōu)越。吸水量60%，膨脹倍數(shù)2.25-2.30，無膠凝傾向，是一種超級(jí)崩解劑。 5.交聯(lián)聚維酮(cross linked polyvinyl pyrrolidone，亦稱交聯(lián)PVPP)泡騰崩解劑是專用于泡騰片的特殊崩解劑。常用：枸椽酸、酒石酸、碳酸鈉、碳酸氫鈉等。最常用的是由碳酸氫納與枸櫞酸組成的混合物。遇水時(shí)，上述兩種物質(zhì)連續(xù)不斷地產(chǎn)生二氧化碳?xì)怏w，使片劑在幾分鐘之內(nèi)迅速崩解。含有這種崩解劑的片劑，應(yīng)妥善包裝，避免受潮造成崩解劑失效。6. 泡騰崩解劑（effervescent disintegrants)崩解劑的加入方法：（1）外加法（2）內(nèi)

27、加法（3）內(nèi)、外加法外加法是將制粒之后加入，片劑的崩解將發(fā)生在顆粒之間。內(nèi)加法是制粒之前加入，片劑的崩解將發(fā)生在顆粒內(nèi)部。內(nèi)外加法是將崩解劑內(nèi)加一部分，外加一部分，可使片劑的崩解發(fā)生在顆粒內(nèi)部和顆粒之間，從而達(dá)到良好的崩解效果。通常內(nèi)加崩解劑占崩解劑總量的5070%，外加的占25%50%。常用崩解劑及其用量傳統(tǒng)崩解劑質(zhì)量百分?jǐn)?shù)(%)新型崩解劑質(zhì)量百分?jǐn)?shù)(%)干淀粉5-20羧甲淀粉鈉1-8微晶纖維素5-20交聯(lián)羧甲纖維素鈉5-10海藻酸5-10交聯(lián)聚維酮0.5-5海藻酸鈉2-5羧甲纖維素鈣1-8酸-堿泡騰崩解劑3-20低取代羥丙纖維素2-5在藥劑學(xué)中，潤(rùn)滑劑是一個(gè)廣義的概念，是助流劑、抗粘劑和（

28、狹義）潤(rùn)滑劑的總稱，其中：助流劑（Glidants）是降低顆粒之間摩擦力從而改善粉末流動(dòng)性的物質(zhì)；抗粘劑（Antiadherent）是防止物料粘著于沖頭與沖模表面的物質(zhì)；（狹義）潤(rùn)滑劑是降低藥片與沖模孔壁之間摩擦力的物質(zhì)，這是真正意義上的潤(rùn)滑劑。因此，一種理想的潤(rùn)滑劑應(yīng)該兼具上述助流、抗粘和潤(rùn)滑三種作用。（四）潤(rùn)滑劑（lubricants）減少重量差異保證壓片操作的順利進(jìn)行以及片劑表面光潔。保證壓片和推片時(shí)壓力分布均勻，從?？淄破樌乐沽哑?。潤(rùn)滑劑的作用機(jī)制（1）改善粒子表面的靜電分布；（2）改善粒子表面的粗糙度，減少摩擦力；（3）改善氣體的選擇性吸附，減弱粒子間的范德華力； 總之，潤(rùn)滑

29、劑的作用是改善顆粒的表面性質(zhì)。因此潤(rùn)滑劑需要粒徑小、表面積大。1硬脂酸鎂硬脂酸鎂為疏水性潤(rùn)滑劑，易與顆?；靹?，壓片后片面光滑美觀，應(yīng)用最廣。用量一般為0.1%1%，用量過大時(shí)，由于其疏水性，會(huì)造成片劑的崩解（或溶出）遲緩。鎂離子影響某些藥物的穩(wěn)定性(阿司匹林)。本品不宜用于乙酸水楊酸、某些抗生素藥物及多數(shù)有機(jī)堿鹽類藥物的片劑。微粉硅膠（Aerosil）為優(yōu)良的片劑助流劑，可用作粉末直接壓片的助流劑。其性狀為輕質(zhì)白色無水粉末，無臭無味，比表面積大，常用量為0.1%0.3%。但因其價(jià)格較貴，在國(guó)內(nèi)的應(yīng)用尚不夠廣泛。2微粉硅膠滑石粉（talc)是經(jīng)過純化的硅酸鎂，主要作為助流劑使用，它可將顆粒表面的

30、凹陷處填滿補(bǔ)平，減低顆粒表面的粗糙性，從前達(dá)到降低顆粒間的摩擦力、改善顆粒流動(dòng)性的目的。但應(yīng)注意：由于壓片過程中的機(jī)械震動(dòng)，會(huì)使之與顆粒相分離。常用量一般為0.1%3%，最多不要超過5%，過量反而流動(dòng)性差。3滑石粉精制植物油經(jīng)催化氫化制得。本品以噴霧干燥法制得白色細(xì)粉，是一種潤(rùn)滑性能良好的潤(rùn)滑劑。不溶于水，應(yīng)用時(shí)，將其溶于輕質(zhì)液體石蠟或己烷中，然后噴于干顆粒上，以利于均勻分布（若以己烷為溶劑，可在噴霧后采用減壓的方法除去己烷）。常用量1-6%，常與滑石粉聯(lián)合使用。4氫化植物油主要使用聚乙二醇4000和6000（皆可溶于水），具有良好的潤(rùn)滑效果。制得的片劑崩解和溶出影響較小。5. 聚乙二醇類6.

31、 十二烷基硫酸鈉水溶性陰離子表面活性劑，具有良好的潤(rùn)滑和抗靜電作用，不僅能增強(qiáng)片劑的強(qiáng)度，而且促進(jìn)片劑的崩解和藥物的溶出。 著色劑：改善外觀和便于識(shí)別。藥用天然色素、合成染料，用量不超過0.05%。芳香劑和甜味劑：改善味覺和糾正臭味。香精：溶于乙醇中，均勻噴灑在已經(jīng)干燥的顆粒上。（五）其它輔料三、片劑的制備片劑的制備是將粉狀或顆粒狀物料在模具中壓縮成型的過程，物料的性質(zhì)是決定壓片成敗的關(guān)鍵。壓片過程三大要素流動(dòng)性：使流動(dòng)、填充等粉體操作順利進(jìn)行，保證 物料在沖模內(nèi)均勻充填，有效減少片重差異；壓縮成形性：易于成型，防止裂片、松片，獲得致密而有一定強(qiáng)度的片劑；潤(rùn)滑性：有效避免粘沖，獲得完整、光潔的

32、片劑。三、片劑的制備方法與分類制備方法半干式顆粒(空白顆粒)壓片法 制粒壓片法直接壓片法濕法制粒壓片法干法制粒壓片法直接粉末(結(jié)晶)壓片法 制粒是改善物料的流動(dòng)性和壓縮成型性的最有效的方法之一，因此制粒壓片法是最傳統(tǒng)、最基本的片劑制備方法。濕法制粒的顆制粒壓片法粒經(jīng)干燥后壓片的工藝干法制粒的顆粒進(jìn)行壓片的方法不經(jīng)直接壓片法過制粒過程直接進(jìn)行壓片將藥物粉末和預(yù)先制好的輔料顆粒（空白顆粒）混合進(jìn)行壓片1.濕法制粒壓片法適合于對(duì)濕熱穩(wěn)定的藥物藥物輔料粉粹混合過篩粘合劑崩解劑制軟材制濕粒干燥整粒濕法制?；旌蠅浩瑵?rùn)滑劑崩解劑濕法制粒（wet granulation)是將藥物和輔料的粉末混合均勻后加入液體

33、粘合劑制備顆粒的方法。最常用的方法。優(yōu)點(diǎn)：顆粒具有良好的壓縮成型性，粒度均勻、流動(dòng)性好，耐磨性較強(qiáng)；不適合熱敏性、濕敏性、極易溶解的物料。藥物輔料粉粹混合過篩粘合劑崩解劑壓塊粉碎整粒干法制?；旌蠅浩瑵?rùn)滑劑崩解劑干法制粒：將藥物和輔料的粉末混合均勻，壓縮成大片狀或板狀后，粉碎成所需大小顆粒的方法。(高壓引起的晶型轉(zhuǎn)變)適用于熱敏性物料、遇水易分解的藥物。干黏合劑：甲基纖維素、羥丙甲纖維素和微晶纖維素。2.干法制粒壓片法藥物對(duì)濕、熱不穩(wěn)定有吸濕性采用直接壓片法流動(dòng)性差壓片法滾壓法藥物輔料粉粹混合過篩混合壓片潤(rùn)滑劑崩解劑優(yōu)點(diǎn)：省去了制粒步驟，省時(shí)節(jié)能、工藝簡(jiǎn)便、工序少適用于濕、熱不穩(wěn)定的藥物。缺點(diǎn)：

34、粉末的流動(dòng)性差、片重差異大，易裂片等。優(yōu)良輔料（微晶纖維素、可壓性淀粉、噴霧干燥乳糖、磷酸氫鈣二水合物、微粉硅膠等）與高效旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)的出現(xiàn)促進(jìn)了粉末直接壓片技術(shù)的發(fā)展。適合于對(duì)濕熱不穩(wěn)定的藥物，但要求有良好流動(dòng)性和可壓性。3. 粉末直接壓片法藥物輔料粉粹混合過篩混合壓片潤(rùn)滑劑崩解劑適合于對(duì)濕熱敏感不宜制粒，而且壓縮成形性差的藥物，也可用于含藥較少的物料。缺點(diǎn)：輔料顆粒與藥物粉末存在粒度差異，不易混勻，容易分層。4. 半干式顆粒壓片法四、壓片常用壓片機(jī)按其結(jié)構(gòu)分為單沖壓片機(jī)和旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)；按壓制片形分圓形片壓片機(jī)和異形片壓片機(jī)；按壓縮次數(shù)分一次壓制壓片機(jī)和二壓制壓片機(jī)； 按片層分為雙層壓片機(jī)和有芯

35、壓片機(jī)等。（一）壓片機(jī)壓片設(shè)備(1)單沖壓片機(jī) 主要結(jié)構(gòu)： 加料器加料斗、飼料器； 壓縮部件上、下沖和模圈； 各種調(diào)節(jié)器壓力調(diào)節(jié)器、片重調(diào)節(jié)器、推片調(diào)節(jié)器。 單沖壓片機(jī)的產(chǎn)量約80100片/分，最大壓片直徑12mm，最大填充深度11mm，最大壓片厚度6mm，最大壓力15 kN。多用于新產(chǎn)品試制。上沖下沖片劑物料abcfed單沖壓片機(jī)的壓片過程示意圖加料斗圖 單沖壓片機(jī)的壓片過程2. 旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)主要工作部分有：機(jī)臺(tái)、壓輪、片重調(diào)節(jié)器、壓力調(diào)節(jié)器、加料斗、飼料器、吸塵器、保護(hù)裝置等。機(jī)臺(tái)分三層，上層裝有若干上沖，在中層對(duì)應(yīng)的位置上裝著模圈，在下層對(duì)應(yīng)的位置上裝著下沖。壓片過程：填充壓片推片。旋轉(zhuǎn)式

36、壓片機(jī)及其示意圖旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)按沖數(shù)分有16沖、19沖、27沖、33沖、55沖、75沖等。按流程分單流程和雙流程兩種。 單流程僅有一套上、下壓輪，旋轉(zhuǎn)一周每模孔僅壓出一個(gè)藥片。 雙流程在兩套壓輪、飼料器、刮粉器、片重調(diào)節(jié)器、壓力調(diào)節(jié)器等，均裝于對(duì)稱位置，中盤旋轉(zhuǎn)一周每副沖壓制兩個(gè)藥片。旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)的優(yōu)點(diǎn)：飼粉方式合理，片重差異??；由上、下沖同時(shí)加壓，壓力分布均勻，片劑質(zhì)量更可靠；生產(chǎn)效率高等，如55沖生產(chǎn)能力可達(dá)50萬片/小時(shí)。2.旋轉(zhuǎn)壓片機(jī) 硬度 hardness 與抗張強(qiáng)度Ts hardness片劑的徑向破碎力(kN) 。 常用孟山都硬度計(jì)、硬度計(jì)測(cè)定。 在一定壓力下壓制的片劑，其硬度越大壓縮成

37、形性越好。 tensile strength，Ts單位面積的破碎力(kPa或MPa)。 Ts=2F/(DL) F將片劑徑向破碎所需的力，kN；D片劑的直徑，m；L片劑的厚度，m?？箯垙?qiáng)度的大小反映物料的結(jié)合力和壓縮成形性的好壞。（二）片劑特性的評(píng)價(jià)方法 評(píng)價(jià)片劑的壓縮特性的最常用的方法有硬度與抗張強(qiáng)度、脆碎度、彈性復(fù)原率等。脆碎度反映片劑的抗磨損和震動(dòng)的能力，也是片劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)檢查的重要項(xiàng)目，常用Roche脆碎度儀測(cè)定。方法：20片除去表面附著細(xì)粉，稱重，置于轉(zhuǎn)鼓內(nèi)，以25 轉(zhuǎn)/分轉(zhuǎn)動(dòng)4min，取出片劑稱重， 按下式計(jì)算Bk： 通常以脆碎度0.8%為合格。2.脆碎度(breakage，Bk)脆碎

38、度=試驗(yàn)前片重W0試驗(yàn)前片重W0-試驗(yàn)后片重W100%彈性復(fù)原率是將片劑從模中推出后彈性膨脹引起的體積增加值和片劑在最大壓力下的體積之比。 ER =(V- V0)/V0 = (H-H0)/H0 式中，V、H分別表示膨脹后片劑的體積和高度； V0、 H0分別表示最大壓力下(膨脹前)片劑的體積和高度。一般片劑的彈性復(fù)原率在210%。彈性復(fù)原率較大，結(jié)合力較低，易于裂片。3.彈性復(fù)原率(elastic recovery，ER) （三）片劑成形的影響因素1. 壓縮成形性2. 藥物的熔點(diǎn)及結(jié)晶形態(tài)3. 粘合劑和潤(rùn)滑劑4. 水分5. 壓力壓縮成形性是物料被壓縮后形成一定形狀的能力。多數(shù)藥物在受到外加壓力時(shí)

39、產(chǎn)生塑性變形和彈性變形，其塑性變形產(chǎn)生結(jié)合力，易于成形；其彈性變形不產(chǎn)生結(jié)合力，趨向于恢復(fù)原來的形狀，從而減少或瓦解片劑的結(jié)合力，發(fā)生裂片和松片等現(xiàn)象。1.壓縮成形性 藥物的熔點(diǎn)低有利于“固體橋”形成，但過低易粘沖。方晶對(duì)稱性好，表面積大，易于成形；鱗片狀或針狀結(jié)晶容易形成層狀排列，易產(chǎn)生裂片；樹枝狀結(jié)晶易發(fā)生變形而且相互嵌接，可壓性較好，易于成形，但流動(dòng)性極差。2.藥物的熔點(diǎn)及結(jié)晶形態(tài) 黏合劑增加顆粒間結(jié)合力，易于成形，但過多易粘沖，使片劑的崩解、藥物的溶出受影響。常用的潤(rùn)滑劑為疏水性物質(zhì)（如硬脂酸鎂），可減弱顆粒間結(jié)合力，降低片劑潤(rùn)濕性。3.黏合劑和潤(rùn)滑劑 適量水分有利于顆粒在壓縮時(shí)相互靠

40、近，易于變形并結(jié)合成形，但過多易粘沖。水分溶解顆粒表面的可溶性成分，當(dāng)藥片失水時(shí)析出結(jié)晶而在相鄰顆粒間架起“固體橋”，從而使片劑的硬度增大。4.水分 5.壓力 通常壓力，顆粒結(jié)合力，片劑硬度。壓力過大時(shí)破壞結(jié)合力，硬度下降，甚至出現(xiàn)裂片。(四) 片劑制備中可能發(fā)生的問題及原因分析1. 裂片2. 松片3. 黏沖4. 片重差異超限5. 崩解遲緩6. 溶出超限7. 藥物含量不均勻常見的形式是頂裂和腰裂。處方因素：顆粒中細(xì)粉太多物料的結(jié)合力弱（粘合劑選擇不當(dāng)）工藝因素：?jiǎn)螞_壓片機(jī)比旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)易裂片；快速壓片比慢速壓片易出現(xiàn)裂片；凸面片比平面片易裂片；一次壓塑比多次壓塑易裂片壓力過大易裂片防止措施：選用

41、彈性小、塑性大的輔料，適宜制粒方法，適宜壓片機(jī)和操作參數(shù)。 裂片 松片片劑硬度不夠，稍加觸動(dòng)即散碎的現(xiàn)象原因：黏合力差，壓縮壓力不足粘沖片劑表面被沖頭黏去，造成片面粗糙不平或有凹痕的現(xiàn)象主要原因：顆粒不夠干燥或物料易于吸濕、潤(rùn)滑劑選用不當(dāng)或用量不足、沖頭表面銹蝕或刻字粗糙不光等。 片重差異超限產(chǎn)生的原因及解決的辦法是:顆粒流動(dòng)性不好，應(yīng)重新制粒或加入較好的助流劑顆粒內(nèi)的細(xì)粉太多或粒度大小相差懸殊，應(yīng)除去過多的細(xì)粉或重新制粒加料斗內(nèi)的顆粒時(shí)多時(shí)少，造成加料斗的重量波動(dòng)，應(yīng)保持加料斗內(nèi)始終有1/3量以上顆粒沖頭與?？孜呛闲圆缓茫瑧?yīng)更換沖頭、模圈。 崩解遲緩產(chǎn)生的原因:壓縮力過大，片劑硬度過大，影響

42、水分滲入。潤(rùn)滑劑用量過多，可溶性成分溶解，堵住毛細(xì)孔，影響水分滲入；粘合劑的粘性太強(qiáng)；崩解劑選擇或用量不當(dāng) 溶出超限主要原因：片劑不易崩解、顆粒過硬、藥物的溶解度差。片劑含量不均勻粉末混合不均勻，片重差異超限第六節(jié) 片劑的包衣在片劑表面包以適宜材料的過程稱包衣。包衣的目的： 掩蓋不良?xì)馕?，增加患者的順?yīng)性； 避光、防潮，隔離空氣以提高藥物的穩(wěn)定性； 隔離配伍禁忌成分； 采用不同顏色包衣，增加藥物的識(shí)別能力，提高用藥的安全性。 改變藥物釋放的位置及速度，如胃溶、腸溶、緩控釋等。 改善片劑的外觀：表面光潔，提高流動(dòng)性。包衣方式：糖包衣和薄膜包衣。消除片劑的棱角、使片面平整。材料：糖漿和滑石粉。增加

43、衣層牢固性和甜度，使片劑表面光滑平整、細(xì)膩堅(jiān)實(shí)。材料：稀糖漿。為了片劑的美觀和便于識(shí)別。材料：食用色素。(一)糖包衣的生產(chǎn)工藝包隔離層包粉衣層包糖衣層包色衣層打光形成一道不透水的屏障，同時(shí)增加片劑的硬度。材料：玉米朊、蟲膠、苯二甲酸醋酸纖素(CAP）為了增加片劑的光澤和表面的疏水性。材料：川蠟。(二) 薄膜包衣的生產(chǎn)工藝重復(fù)多次40oC50oC室溫6-8h12-24h 薄膜包衣工藝優(yōu)于包糖衣，具有增重少(包衣材料用量少)，包衣時(shí)間短、片面上可以印字、美觀、包衣操作可以自動(dòng)化，不會(huì)遮蓋片面上的標(biāo)志，故應(yīng)用廣泛。 常用的薄膜包衣工藝有有機(jī)溶劑包衣法和水分散體乳膠包衣法。薄膜包衣材料高分子材料增塑劑釋放速度調(diào)節(jié)劑固體物料和色料普通型薄膜包衣材料緩釋型包衣材