MRSA感染的問題和治療策略課件

1、 MRSA感染的問題和治療策略MRSA感染的問題和治療策略1 MRSA感染的問題和治療策略MRSA感染的問題和金黃色葡萄球菌是常見的毒性較強(qiáng)的細(xì)菌，自青霉素問世后，金黃色葡萄球菌引起的感染性疾病受到較大的控制，但隨著青霉素的廣泛使用，有些金黃色葡萄球菌產(chǎn)生青霉素酶，能水解-內(nèi)酰胺環(huán)，對青霉素耐藥。因而人們又研究出一種新的能耐青霉素酶的半合成青霉素，即甲氧西林(methicillin)。1959年用于臨床，有效地控制了金黃色葡萄球菌產(chǎn)酶株的感染，可時(shí)隔兩年，英國的Jevons就首次發(fā)現(xiàn)了耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(methicillin resistant Staphylococcus aureu

2、s,MRSA),MRSA從發(fā)現(xiàn)至今感染幾乎遍及全球，已成為院內(nèi)和社區(qū)感染的重要病原菌之一。MRSA感染的問題和治療策略2金黃色葡萄球菌是常見的毒性較強(qiáng)的細(xì)菌，自青霉素問世后，金黃色MRSA的耐藥機(jī)制在甲氧西林敏感的金黃色葡萄球菌（MSSA）中含有5種與內(nèi)酰胺類抗生素親和力高的青霉素結(jié)合蛋白(PBP)，總稱為PBPs，主要參與細(xì)胞壁粘肽層的合成。使用內(nèi)酰胺類抗生素時(shí)，藥物可與PBPs結(jié)合，使其功能被抑制，使細(xì)胞壁合成受阻，導(dǎo)致細(xì)菌因不能抵抗外界的滲透壓力而死亡。MSSAmecA基因編碼合成一種新的青霉素結(jié)合蛋白2(PBP2) PBP2能執(zhí)行PBPs的生理功能，但不與內(nèi)酰胺類抗生素結(jié)合，細(xì)菌正常生

3、長產(chǎn)生耐藥性 MRSAMRSA感染的問題和治療策略3MRSA的耐藥機(jī)制在甲氧西林敏感的金黃色葡萄球菌（MSSA）MRSA基本特點(diǎn)金黃色葡萄球菌(SA)通常寄居在皮膚或鼻腔(25%-30%)醫(yī)源性MRSA感染多發(fā)生于醫(yī)院或醫(yī)療機(jī)構(gòu)中，特別常見于老年人和危重患者社區(qū)獲得性MRSA感染越來越受到關(guān)注，且感染菌株的基因類型與典型的醫(yī)院獲得性MRSA感染菌株不同MRSA感染主要涉及肺炎、皮膚/皮膚軟組織感染、血流感染及骨感染等MRSA傳播幾乎總是通過直接或間接與MRSA感染患者接觸所致近幾年出現(xiàn)了VRSA、VISA和hVISA1. 摘自CDC. Available at: .2. Tambyah PA,

4、 et al. Infect Control Hosp Epidemiol. 2003;24:436-8.3. Campbell AL, et al. Infect Control Hosp Epidemiol. 2003;24:427-30.MRSA感染的問題和治療策略4MRSA基本特點(diǎn)金黃色葡萄球菌(SA)通常寄居在皮膚或鼻腔(EuropeMRSA 28%VRE (E. faecium) 8 (22)%S pneumoniae/penicillin 15%Jones, RN. Personal Communications, February 2008United StatesMRSA 5

5、4%VRE (E.faecium) 27 (72)%S.pneumoniae/penicillin 15%Asia PacificMRSA 42%VRE (E. faecium) 5 (10)%S pneumoniae/penicillin 32%Latin AmericaMRSA38%VRE (E. faecium) 9 (36)%S pneumoniae/penicillin 13% G+全球耐藥狀況 （2005-2006)MRSA感染的問題和治療策略5EuropeJones, RN. Personal Co不同地區(qū)MRSA發(fā)生率（GPRS)MRSA感染的問題和治療策略6不同地區(qū)MRSA發(fā)

6、生率（GPRS)MRSA感染的問題和治療我院MRSA發(fā)生率(80.55-85.5%)MRSA感染的問題和治療策略7我院MRSA發(fā)生率(80.55-85.5%)MRSA感染的問MRSA感染的危害MRSA感染可能增加死亡風(fēng)險(xiǎn)1增加患病率2,3延長住院時(shí)間2,3增加住院費(fèi)用1,2,41. Rubin RJ, et al. Emerg Infect Dis. 1999;5:9-17.2. Carbon C. J Antimicrob Chemother. 1999;44(suppl A):31-36.3. The Brooklyn Antibiotic Resistance Task Force. I

7、nfect Control Hosp Epidemiol. 2002;23:106-108.4. Abramson MA et al. Infect Control Hosp Epidemiol. 1999;20:408-411.5. Cosgrove SE et al. Clin Infect Dis. 2003;36:53-59.死亡率相關(guān)性比較5： MRSA vs MSSA比值比研究MSSA:methicillin-sensitive staphylococcus aureusMRSA感染的問題和治療策略8MRSA感染的危害MRSA感染可能1. Rubin RJ, 美國部分感染病的年死亡

8、數(shù)感染病死亡數(shù) 年份MRSA感染19，000* 2005AIDS1，57982004TB6622004病毒性肝炎57932002SARS0全部禽流感* 在醫(yī)院內(nèi)死亡數(shù)0全部CID2008;46(S5):S344MRSA感染的問題和治療策略9美國部分感染病的年死亡數(shù)感染病死亡數(shù) 年份MRSA感染19，低血壓發(fā)生后第1h(H1)內(nèi)接受有效抗生素治療者： 存活率 79.9%低血壓發(fā)生后接受有效抗生素每延誤1h：存活率平均降低7.6%早期有效的抗生素治療: 黃金6小時(shí)Crit Care Med 2006; 34:15891596MRSA感染的問題和治療策略10早期有效的抗生素治療: 黃金6小時(shí)Crit

9、 Care Med1. Lodise TP, et al. Clin Infect Dis. 2003;36:1418-1423. 2. Iregui MI, et al. Chest. 2002;122:262-268.051015202530354045菌血癥1 呼吸機(jī)相關(guān)肺炎2病死率 (患者的%)早期治療延誤治療P = .05P .01金葡菌延誤正確的抗菌治療導(dǎo)致病死率上升早期12.5h晚期28.6h 2“延遲”、“及早”分界點(diǎn)為44.5h 1MRSA感染的問題和治療策略111. Lodise TP, et al. Clin Infe1. Ibrahim EH, et al. Chest

10、. 2000;118:146-155. 2. Valles J, et al. Chest. 2003;123:1615-1624. 3. Khatib R, et al. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2006;25:181-185. 4. Teixeira PJZ, et al. J Hosp Infect. 2007;65:361-367. 5. The American Thoracic Society and the Infectious Diseases Society of America. Am J Respir Crit Care Med.

11、 2005;171:388-416. a 研究使用了名詞“不充分治療”01020304050607080菌血癥社區(qū)獲得性-菌血癥金葡菌菌血癥呼吸機(jī)相關(guān)肺炎病死率(患者% )正確的抗菌治療不恰當(dāng)?shù)目咕委烶 .0011a3P 7d氣管插管患者下呼吸道分泌物涂片見GPCMRSA感染的問題和治療策略17肺炎(包括VAP)需要覆蓋MRSA的考慮流感、糖尿病、顱腦外具有抗MRSA活性的藥物包括:萬古霉素替考拉寧米諾環(huán)素SMZ-CO 利福霉素治療MRSA感染的藥物利奈唑胺MRSA感染的問題和治療策略18具有抗MRSA活性的藥物包括:萬古霉素替考拉寧米諾環(huán)素SMZ萬古霉素的發(fā)展史1952年Kornfeld

12、EC博士（ Eli Lilly 化學(xué)家）從太平洋婆羅州島收集的土壤中發(fā)現(xiàn)東方鏈霉菌的發(fā)酵產(chǎn)物具有抗金葡菌（包括產(chǎn)酶株）活性。經(jīng)純化獲得臨床可用制劑，命名Vancomycin（萬古霉素）。1958年根據(jù)萬古霉素治療耐青霉素金葡菌（PRSA）的開放性研究資料，F(xiàn)DA批準(zhǔn)萬古霉素上市。1950后期和60初期甲氧西林等新青霉素上市，成功治療PRSA感染。萬古霉素未能成為治療PRSA的主流藥物。60初期很快出現(xiàn)耐甲氧西林金葡菌（MRSA），隨之證明萬古霉素對MRSA有高度抗菌活性近30余年來，MRSA不斷增加，萬古霉素成為治療MRSA的代表性藥物。MRSA感染的問題和治療策略19萬古霉素的發(fā)展史1952

13、年Kornfeld EC博士（ El隨著MRSA 的增加，激起抗MRSA藥物開發(fā)的高潮，超過對抗GNB藥物的開發(fā)。部分藥物已經(jīng)上市。萬古霉素的廣泛應(yīng)用，特別是治療“艱難梭桿菌腸炎”（抗生素相關(guān)腹瀉）口服萬古霉素的過多使用，出現(xiàn)VRE并呈不斷增加趨勢。日本1996年發(fā)現(xiàn)、1997年報(bào)道第一例萬古霉素中介耐藥的MRSA以來，MRSA對萬古霉素的耐藥成為世界熱點(diǎn)和焦點(diǎn)。MRSA感染的問題和治療策略20隨著MRSA 的增加，激起抗MRSA藥物開發(fā)的高潮，超過對抗 萬古霉素進(jìn)入過時(shí) VS決未過時(shí)的爭論Enters ObsolescenceOrNot ObsolescenceMRSA感染的問題和治療策略2

14、1 萬古霉素進(jìn)入過時(shí) VS決未過漸漸過時(shí)論（ Obsolescence ）“MIC CREEP”（MIC 漂移），敏感范圍的上界(2 g/ml)出現(xiàn)治療失敗出現(xiàn)了VISA和VRSA由于分子量大（約1449Daltons）和親水性，其組織穿透力差。增加劑量以克服其不足的努力會(huì)涉及安全性和有效性MRSA感染的問題和治療策略22漸漸過時(shí)論（ Obsolescence ）“MIC CREE決未過時(shí)論（Not Obsolescence）VRSA和VISA很少，hVISA檢測技術(shù)缺少標(biāo)準(zhǔn)化，臨床意義不肯定。19972000年12個(gè)亞洲國家監(jiān)測，1357株MRSA中沒有發(fā)現(xiàn)VRSA和VISA。hVISA為4

15、.3%。SENTRY每年監(jiān)測hVISA5.3%7.8%，沒有顯示逐漸增加的趨勢。CLSI將金葡菌萬古霉素這點(diǎn)從MIC4g/mL改為2g/mL。但FDA規(guī)定的折點(diǎn)仍是4g/mL萬古霉素傳統(tǒng)的體外藥敏和治療重癥MRSA感染的成功率之間沒有聯(lián)系。與抗MRSA新藥比較，療效并不遜色。萬古霉素仍然治療MRSA感染的標(biāo)桿，新藥臨床實(shí)驗(yàn)均以其作對照，雖然某些新藥在某些方面顯示有點(diǎn)，但總體上還沒有全面超優(yōu)萬古霉素的新藥。萬古霉素另有一個(gè)重要優(yōu)點(diǎn)，即沒有藥物相互作用。盡管萬古霉素使用說明書羅列了一系列副作用，但實(shí)際臨床應(yīng)用非常安全。MRSA感染的問題和治療策略23決未過時(shí)論（Not Obsolescence）V

16、RSA和VI 國內(nèi)葡萄球菌對萬古霉素始終保持100%敏感率 葡萄球菌菌株數(shù)R%I%S%1998-199915270%0%100%2000217710%0%100%2001326160%0%100%2002475750%0%100%2003599010%0%100%2004-20056138750%0%100%2005-20067135500%0%100%1998-2006全國細(xì)菌耐藥監(jiān)測結(jié)果1、李家泰, Allan J Weinstein, 楊敏等. 中國細(xì)菌耐藥監(jiān)測研究. 中華醫(yī)學(xué)雜志 2001;81(1):8-162-7. 國家細(xì)菌耐藥性監(jiān)測中心監(jiān)測數(shù)據(jù)總結(jié)MRSA感染的問題和治療策略24

17、 國內(nèi)葡萄球菌對萬古霉素始終保持100%敏感率 葡萄球菌菌利奈唑胺利奈唑胺是一種全新類別的噁唑烷酮類藥物，也是繼磺胺和喹諾酮后，第三個(gè)合成的抗菌素靜脈、口服兩種劑型，口服吸收迅速完全，絕對生物利用度約為100% ，可進(jìn)行序貫治療作用機(jī)制 與核糖體50S結(jié)合，阻止30S-mRNA復(fù)合物的形成，影響細(xì)菌蛋白質(zhì)的合成而具有殺菌作用，且于其他抗菌素幾乎無交叉耐藥全面覆蓋G菌金葡菌、腸球菌、鏈球菌獨(dú)特的藥代動(dòng)力學(xué)，藥物快速分布于灌注良好的組織，具有強(qiáng)大的體液和組織穿透性藥物不影響細(xì)胞色素P450酶代謝，輕、中度肝功不全患者無需調(diào)整劑量。藥物對腎功能無影響。MRSA感染的問題和治療策略25利奈唑胺利奈唑胺

18、是一種全新類別的噁唑烷酮類藥物，也是繼磺胺和利奈唑胺強(qiáng)大的組織穿透性肺上皮襯液濃度血漿濃度金黃色葡萄球菌MIC90給藥后時(shí)間(小時(shí))平均濃度(g/mL)斯沃在肺上皮襯液濃度遠(yuǎn)高于金黃色葡萄球菌MIC90MRSA感染的問題和治療策略26利奈唑胺強(qiáng)大的組織穿透性肺上皮襯液濃度血漿濃度金黃色葡萄球組織濃度與血漿濃度的比例40%1040%1177%1010%950-60%8替考拉寧 20%730%611-17%4,50-18%2,37-13%1萬古霉素 55%61%1594%12104%14450%1370%1360%12利奈唑胺腹透液 汗液肌肉 炎性滲出液 上皮細(xì)胞襯液 腦脊液 骨 組織 1. Gr

19、aziani 1988; 2. Matzke 1986; 3. Albanese 2000; 4. Georges 1997; 5. Lamer 1993; 6. Daschner 1987; 7. Blevins 1984; 8. Wilson 2000; 9. Stahl 1987; 10. Wise 1986; 11. Frank 1997; 12. Lovering 2002; 13. SmPC; 14. Gee 2001; 15. Gendjar 2001. MRSA感染的問題和治療策略27組織濃度與血漿濃度的比例40%1040%1177%10萬古霉素和利奈唑胺治療院內(nèi)肺炎療效相當(dāng)在

20、利奈唑胺提交給FDA的臨床報(bào)告中詳細(xì)描述了治療醫(yī)院內(nèi)肺炎的臨床研究.該研究用萬古霉素和利奈唑胺進(jìn)行對照顯示萬古霉素可評價(jià)臨床療效為60%,利奈唑胺可評價(jià)臨床療效57%0102030405060利奈唑胺萬古霉素 ZYVOX 產(chǎn)品說明書信息 Distributed by Pfizer Pharmacia&Upjohn Company Divison of Pfizer Inc,NY,NY10017 LAB-0319-16.0 %MRSA感染的問題和治療策略28萬古霉素和利奈唑胺治療院內(nèi)肺炎療效相當(dāng)在利奈唑胺提交給FDA穩(wěn)可信與利奈唑脘在醫(yī)院內(nèi)肺炎的治愈率比較MRSA感染的問題和治療策略29穩(wěn)可信與

21、利奈唑脘在醫(yī)院內(nèi)肺炎的治愈率比較MRSA感染的問題和穩(wěn)可信與利奈唑脘在其適應(yīng)癥內(nèi)治愈率的比較詳見Zyvox產(chǎn)品說明書病征ITTMITT臨床上可評估的Zyvoxn/N(%)Vancomycinn/N(%)Zyvoxn/N(%)Vancomycinn/N(%)Zyvoxn/N(%)Vancomycinn/N(%)任何診斷150/186(81)69/83(83)86/108(80)44/49(90)106/117(91)49/54(91)來源不確定的菌學(xué)癥22/29(76)11/16(69)8/12(67)7/8(88)14/17(82)7/9(78)導(dǎo)管相關(guān)菌血癥30/41(73)8/12(67)25/35(71)22/23(96)46/49(94)26/27(96)復(fù)雜性皮膚與軟組織感染61/72(85)