晚期胰腺癌分子靶向治療和生物化療培訓課件

1、晚期胰腺癌分子靶向治療和生物化療晚期胰腺癌分子靶向治療和生物化療流 行 病 學 特 征 胰腺癌發(fā)病率占常見惡性腫瘤的1%2%，國內(nèi)外研究均顯示，胰腺癌發(fā)病近年來有明顯增加趨勢。根據(jù)WHO統(tǒng)計，全世界每年有216,000 多人確診為胰腺癌。在我國，近年也在逐年增多南方醫(yī)院腫瘤中心晚期胰腺癌分子靶向治療和生物化療2流 行 病 學 特 征 胰腺癌發(fā)病率占常見惡性腫臨 床 特 征 起病隱匿 癥狀不典型 早期診斷困難 病情進展迅速 死亡率極高 中位生存期較短 僅23月，5年生存率僅為3%南方醫(yī)院腫瘤中心晚期胰腺癌分子靶向治療和生物化療3臨 床 特 征 起病隱匿南方醫(yī)院腫瘤中心晚期胰腺癌分子靶向治 療 首

2、選治療方法：手術(shù)切除 但絕大多數(shù)胰腺癌患者在確診時已達局部晚期或發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移，只有1020%的患者擁有手術(shù)切除的機會南方醫(yī)院腫瘤中心晚期胰腺癌分子靶向治療和生物化療4治 療 首選治療方法：手術(shù)切除南方醫(yī)院腫瘤中心晚期胰腺癌治 療晚期胰腺癌患者的治療 以化療為主的綜合治療“金標準” 吉西他濱（Gemcitabine, GEM） 南方醫(yī)院腫瘤中心晚期胰腺癌分子靶向治療和生物化療5治 療晚期胰腺癌患者的治療南方醫(yī)院腫瘤中心晚期胰腺癌分子靶吉西他濱治療胰腺癌的期臨床試驗表明，患者臨床受益率為23.8%，客觀有效率為12%，中位生存期為5.45.6個月，1年生存率為16%19%南方醫(yī)院腫瘤中心晚期胰腺癌

3、分子靶向治療和生物化療6吉西他濱治療胰腺癌的期臨床試驗表明，患者臨床受益率為23.GEM聯(lián)合其他化療藥物治療胰腺癌： 毒副作用加大 未能顯著延長患者生存期粒細胞貧血血小板嘔吐 腹瀉南方醫(yī)院腫瘤中心晚期胰腺癌分子靶向治療和生物化療7GEM聯(lián)合其他化療藥物治療胰腺癌：粒細胞貧血血小板嘔吐 瓶頸機遇？挑戰(zhàn)？在上兩個世紀里，腫瘤治療出現(xiàn)了兩次飛躍，一次是Halsted提出腫瘤根治術(shù)，另一次是Fish將化學治療整合于根治術(shù)。此后，腫瘤治療徘徊不前，直到分子靶向治療出現(xiàn)甲磺酸伊馬替尼( imatinib mesylate, STI-571，格列衛(wèi)) 是惡性腫瘤分子靶向治療最早也是最成功的范例。2001年5

4、月和2002年2月美國FDA分別批準伊馬替尼治療Bcr-Abl基因錯位的慢性粒細胞白血病(CML)和胃腸道間質(zhì)瘤(GIST)南方醫(yī)院腫瘤中心晚期胰腺癌分子靶向治療和生物化療8瓶頸機遇？挑戰(zhàn)？在上兩個世紀里，腫瘤治療出現(xiàn)了兩次飛躍，分子靶向治療 針對腫瘤分子事件，即腫瘤細胞具有的某一基因或其基因表達產(chǎn)物（如蛋白質(zhì)等）作為治療的“靶位”，從分子水平逆轉(zhuǎn)腫瘤的惡性生物學行為（如增殖分化、復發(fā)轉(zhuǎn)移、化療耐藥、放射抗拒、細胞凋亡、新生血管生成等），從而達到防治腫瘤的目的一般說來，分子靶向治療針對腫瘤細胞與正常細胞之間的差異，只攻擊腫瘤細胞，對正常細胞影響非常小南方醫(yī)院腫瘤中心晚期胰腺癌分子靶向治療和生物

5、化療9分子靶向治療南方醫(yī)院腫瘤中心晚期胰腺癌分子靶向治療和生物化療生物化療（Biochemotherapy） 生物治療（尤其是分子靶向治療和免疫治療等）聯(lián)合化療的方法，如貝伐單抗聯(lián)合GEM用于晚期胰腺癌治療等分子靶向治療與生物化療成為目前晚期胰腺癌研究的焦點 ，常常會有“1+11”，甚至達到“1+12”南方醫(yī)院腫瘤中心晚期胰腺癌分子靶向治療和生物化療10生物化療（Biochemotherapy）南方醫(yī)院腫瘤中心晚使用小分子化合物、單克隆抗體、多肽等藥物，特異性干預和調(diào)節(jié)腫瘤細胞的惡性生物學行為，從而抑制腫瘤的生長南方醫(yī)院腫瘤中心晚期胰腺癌分子靶向治療和生物化療11使用小分子化合物、單克隆抗體、

6、多肽等藥物，特異性干預和調(diào)節(jié)腫臨床實踐證明，分子靶向治療和免疫治療等生物治療手段不僅能“穩(wěn)定腫瘤”，而且能“殺滅腫瘤”，還能誘導腫瘤細胞向正常細胞分化而“治愈腫瘤”，或通過抑制癌基因信號、延緩腫瘤發(fā)展而使患者“帶瘤生存”，并將惡性腫瘤轉(zhuǎn)化成類似糖尿病、高血壓的“慢性病”南方醫(yī)院腫瘤中心晚期胰腺癌分子靶向治療和生物化療12臨床實踐證明，分子靶向治療和免疫治療等生物治療手段不僅能“穩(wěn)胰腺癌分子靶向治療藥物EGFR單克隆抗體靶向藥物 酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKI） 抗血管內(nèi)皮生長因子（VEGF） 靶向藥物 基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑（MMPIs） 法尼基轉(zhuǎn)移酶抑制劑（FTIs） 其他分子靶向治療和免

7、疫治療的藥物南方醫(yī)院腫瘤中心晚期胰腺癌分子靶向治療和生物化療13胰腺癌分子靶向治療藥物EGFR單克隆抗體靶向藥物 南方醫(yī)院腫EGFREGFR是酪氨酸激酶跨膜受體，在細胞的生長、修復和功能分化中起關(guān)鍵作用南方醫(yī)院腫瘤中心晚期胰腺癌分子靶向治療和生物化療14EGFREGFR是酪氨酸激酶跨膜受體，在細胞的生長、修復和功EGFR單克隆抗體南方醫(yī)院腫瘤中心EGFR單克隆抗體，它可以競爭性與EGFR胞外部分結(jié)合，減少受體與配體結(jié)合引起的磷酸化，干擾EGFR介導的信號傳導通路，從而促進細胞凋亡，抑制腫瘤生長和轉(zhuǎn)移。同時,它還可以通過下調(diào)VEGF等相關(guān)因子間接抑制血管生成及腫瘤轉(zhuǎn)移晚期胰腺癌分子靶向治療和生物

8、化療15EGFR單克隆抗體南方醫(yī)院腫瘤中心EGFR單克隆抗體，它可以EGFR單克隆抗體靶向藥物西妥昔單抗（Cetuximab）聯(lián)合GEM： Cetuximab 初始劑量為400mg/m2，第1周，以后每周為250mg/m2，連續(xù)7周；GEM 1000 mg/m2，連用7周休1周；隨后GEM每4周用藥3周，而Cetuximab每周給藥1次結(jié)果：有5例PR (12.2% )，26例SD (63.4% )，1年無進展生存率為12%，1年生存率為31.7%治療相關(guān)的不良反應(yīng)：有輕至中度皮疹、乏力、發(fā)熱南方醫(yī)院腫瘤中心晚期胰腺癌分子靶向治療和生物化療16EGFR單克隆抗體靶向藥物西妥昔單抗（Cetuxi

9、mab）聯(lián)EGFR-TKIEGFR酪氨酸激酶抑制劑與EGFR的胞內(nèi)部分結(jié)合，能阻斷細胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導，徹底阻斷EGF介導的細胞增殖和EGFR磷酸化，從而抑制腫瘤細胞的生長和侵襲南方醫(yī)院腫瘤中心晚期胰腺癌分子靶向治療和生物化療17EGFR-TKIEGFR酪氨酸激酶抑制劑與EGFR的胞內(nèi)部分酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKI）厄羅替尼（Erlotinib）聯(lián)合GEM： Erlotinib(150mg/d) 結(jié)果顯示： Erlotinib 組和安慰劑組的1年生存率分別為24%和17%，中位生存期分別為6.4個月和5.9個月。GEM和Erlotinib治療組的患者總生存率改善23.5 %，無進展生存期延長

10、。但兩組有效率無明顯差異（Erlotinib組9%，安慰劑組8%）Erlotinib 組的皮疹和腹瀉的不良反應(yīng)發(fā)生率較安慰劑組增加（皮疹72% vs. 28%，腹瀉51% vs. 36%） 南方醫(yī)院腫瘤中心晚期胰腺癌分子靶向治療和生物化療18酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKI）厄羅替尼（ErlotinVEGFVEGF及其信號傳導通路在許多實體瘤包括胰腺癌的新血管生成中起關(guān)鍵性作用VEGFR抑制劑與VEGFR結(jié)合，阻斷腫瘤血管細胞信號傳導，抑制腫瘤血管生長和腫瘤細胞增殖南方醫(yī)院腫瘤中心晚期胰腺癌分子靶向治療和生物化療19VEGFVEGF及其信號傳導通路在許多實體瘤包括胰腺癌的新血抗血管內(nèi)皮生長因

11、子（VEGF）靶向藥物貝伐單抗（Bevacizumab）聯(lián)合GEM ： Bevacizumab 10mg/kg，d1，d15 Q4W結(jié)果：在42例可評估的患者中，PR 11例(21%)，SD 24例(45%)，中位TTP是5.8個月，MST是8.8個月，中位穩(wěn)定持續(xù)時間是5.4個月，1年生存率為77%最常見的不良反應(yīng)：有乏力、發(fā)熱和頭痛，高血壓和出血也有報道南方醫(yī)院腫瘤中心晚期胰腺癌分子靶向治療和生物化療20抗血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）靶向藥物貝伐單抗（Bevaci基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑(MMPIs)基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)能降解基底膜和細胞外基質(zhì)成分。MMPs過表達與腫瘤生長、侵襲和轉(zhuǎn)移有

12、密切關(guān)系，與惡性腫瘤的預后不良有關(guān)不同劑量Marimastat（5mg bid，10mg bid，或 25mg bid）聯(lián)合GEMBAY12-9566 尚無臨床試驗?zāi)茏C實上述藥物有效南方醫(yī)院腫瘤中心晚期胰腺癌分子靶向治療和生物化療21基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑(MMPIs)基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)法尼基轉(zhuǎn)移酶抑制劑(FTIs)胰腺癌是K-ras 基因突變發(fā)生率最高的人類惡性腫瘤，胰腺癌中85%的細胞可以檢測到突變的K-ras 基因。Ras 蛋白在細胞膜的定位和發(fā)揮功能依賴于法呢基轉(zhuǎn)移酶的催化作用Tipifarnib聯(lián)合GEM 無效南方醫(yī)院腫瘤中心RasRafMEKMAPKProliferation

13、mRNAPI3KAKTPTENPIP3SurvivalProteinGene copyMutation晚期胰腺癌分子靶向治療和生物化療22法尼基轉(zhuǎn)移酶抑制劑(FTIs)胰腺癌是K-ras 基因突變發(fā)其他分子靶向治療和免疫治療藥物選擇性COX-2抑制劑： Celecoxib聯(lián)合GEM脂質(zhì)氧化酶(Lipoxygenase)抑制劑免疫制劑：使用與佐劑連接的天然或合成肽免疫胰腺癌患者，可以激發(fā)患者體內(nèi)免疫反應(yīng)，殺滅腫瘤細胞； CIK/IL-2和DC/CTL/IL-2等體細胞療法（過繼性細胞免疫治療與基因細胞免疫治療）南方醫(yī)院腫瘤中心晚期胰腺癌分子靶向治療和生物化療23其他分子靶向治療和免疫治療藥物選擇

14、性COX-2抑制劑： Ce晚期胰腺癌分子靶向治療和生物化療培訓課件腫瘤相關(guān)抗原基因?qū)隓C 腫瘤細胞在生長過程中，可能暫時性調(diào)整，甚至關(guān)閉自身的腫瘤相關(guān)抗原（TAA）以逃避機體免疫，主要是逃避DC的抗原遞呈細胞性腫瘤抗原（腫瘤細胞裂解物等）或腫瘤抗原肽修飾DC 通過r-AAV載體將腫瘤抗原基因?qū)隓C 南方醫(yī)院腫瘤中心晚期胰腺癌分子靶向治療和生物化療25腫瘤相關(guān)抗原基因?qū)隓C 腫瘤細胞在生長過程中，可能暫時性調(diào) Protocol of Dendritic Cells Generation.Harvestnon-adherentCellsNon adherentCells + IL-2Incu

15、bate2-4hr, 37oC AdherentCellsLymphocytes 0.5x107/3ml per wellBloodFicollIsopaqueDilute plasma lymphocytesRed cells granulocytesplatelets南方醫(yī)院腫瘤中心晚期胰腺癌分子靶向治療和生物化療26 Protocol of Dendritic Cells G兩種分子靶向藥物與化療聯(lián)用GEM (G) + Bevacizumab (B)的基礎(chǔ)上加入Cetuximab (C)或Erlotinib ( E) 用法： GEM 1000mg/m2 靜滴30分鐘，d1、8、15，每2

16、8天重復； Bevacizumab 10mg/kg，d1、15，每28天重復； Cetuximab 首次400mg/m2，以后250mg/m2 每7天應(yīng)用； Erlotinib 150mg/d，第15、812、1526天口服，每28天重復南方醫(yī)院腫瘤中心晚期胰腺癌分子靶向治療和生物化療27兩種分子靶向藥物與化療聯(lián)用GEM (G) + BevacizGBC組： GEM +Bevacizumab +Cetuximab GBE組： GEM + Bevacizumab + Erlotinib 初步的研究結(jié)果：腫瘤緩解率GBC組為19%（1例CR，4例PR），GBE組為21%（5例PR）； SD兩組分別

17、為59%和67%，中位PFS都是3.6月，半年生存率分別為41%和38%南方醫(yī)院腫瘤中心晚期胰腺癌分子靶向治療和生物化療28GBC組： GEM +Bevacizumab +Cetuxi腫瘤個體化治療臨床特征：性別、人種、細胞類型EGFR 基因突變：PCR & sequencingEGFR 基因擴增：FISHEGFR 蛋白表達：IHCK-RAS基因突變：PCR & sequencing南方醫(yī)院腫瘤中心晚期胰腺癌分子靶向治療和生物化療29腫瘤個體化治療臨床特征：性別、人種、細胞類型南方醫(yī)院腫瘤中心溫馨的治療環(huán)境GE logic 5 pro超聲雙波源治療床電氣系統(tǒng)脫氣水處理系統(tǒng)計算機控制系統(tǒng)高強度聚

18、焦超聲治療系統(tǒng)晚期胰腺癌分子靶向治療和生物化療30溫馨的治療環(huán)境GE logic 5 pro超聲雙波源治療床電焦點大小：3X3X8mm 同頻率超聲波發(fā)射，聲場均勻， 聚焦穩(wěn)定 焦點形似橢球狀 焦點邊緣界限清晰 可用于空腔臟器腫瘤的治療HIFU治療系統(tǒng)的關(guān)鍵技術(shù)晚期胰腺癌分子靶向治療和生物化療31焦點大?。?同頻率超聲波發(fā)射，聲場均勻，HIFU治療系統(tǒng)的關(guān)HIFU治療系統(tǒng)的關(guān)鍵技術(shù)晚期胰腺癌分子靶向治療和生物化療32HIFU治療系統(tǒng)的關(guān)鍵技術(shù)晚期胰腺癌分子靶向治療和生物化療3典 型 病 例 某男，64歲，胰腺癌，2000年9月確診。介入治療后效差。10月B超、CT及FDG示：胰體尾部4.23.2cm腫塊，胰頭后方2.01.2cm占位。行HIFU治療并配合吉西他濱12次及奧曲肽治療。病