恩度治療骨肉瘤研究進展綜述培訓課件

1、恩度治療骨肉瘤研究進展綜述恩度治療骨肉瘤研究進展綜述目錄抗血管生成治療骨肉瘤的相關機制及基礎實驗抗血管生成治療骨肉瘤的臨床應用研究進展2恩度治療骨肉瘤研究進展綜述目錄抗血管生成治療骨肉瘤的相關機制及基礎實驗2恩度治療骨肉瘤骨肉瘤-流行病學20歲以下患者的惡性腫瘤中，骨腫瘤約占5%最常見的原發(fā)骨惡性腫瘤是骨肉瘤每年每100萬人群中約有3個新發(fā)病例80-90%的骨肉瘤發(fā)生在肢體大約40%的骨肉瘤患者在就診時或治療中出現(xiàn) 肺轉移Piero Picci ,Orphanet Journal of Rare Diseases ,2007 3恩度治療骨肉瘤研究進展綜述骨肉瘤-流行病學20歲以下患者的惡性腫瘤

2、中，骨腫瘤約占5%骨肉瘤生存率到達平臺期 單純手術（截肢） 或放療 輔助化療和新輔助化療 保肢手術IFO加入化療 新的治療方法？生存率（%）近10年骨肉瘤生存率沒有提高30-50%的骨肉瘤患者出現(xiàn)不可控制的肺轉移，提高骨肉瘤生存率的關鍵是降低肺轉移的發(fā)生。迫切需要新的藥物、治療方法和多學科協(xié)作來越過治療的這一段平臺期IFO加入化療輔助化療和新輔助化療保肢手術 單純手術（截肢） 或放療4恩度治療骨肉瘤研究進展綜述骨肉瘤生存率到達平臺期 單純手術（截肢） 輔助化療和新輔助化針對復發(fā)和/或傳統(tǒng)化療藥物失敗的病人、肺外轉移、多中心骨肉瘤這些目前骨肉瘤治療中的棘手問題，除去化療、放療和手術切除外，目前可

3、以期待的治療策略還有：腫瘤靶向治療、抗血管生成治療、生物治療和基于分子層面的治療。 Cancer Treat Res. 2009;152:239-62. 骨肉瘤：未來的展望（美國經驗 Jaffe N. 2009）5恩度治療骨肉瘤研究進展綜述針對復發(fā)和/或傳統(tǒng)化療藥物失敗的病人、肺外轉移、多中心骨肉瘤誘導血管生成Hanahan D, Weinberg RA. Cell 2011;144(5):646-74.“六大特征”2000“十大特征”2011“持續(xù)異常血管生成是惡性腫瘤的關鍵標志血管生成在侵襲性腫瘤發(fā)生發(fā)展的各個階段都被顯著地誘發(fā)”抵抗細胞死亡誘導血管生成基因組不穩(wěn)定和突變腫瘤促進的炎癥逃避

4、免疫攻擊異常細胞能量持續(xù)的增殖信號無限的復制能力激活浸潤和轉移逃避生長抑制持續(xù)異常血管生成是惡性腫瘤的關鍵標志6恩度治療骨肉瘤研究進展綜述誘導血管生成Hanahan D, Weinberg RA. Angiogenesis（血管生成）與腫瘤生長和轉移Poon RT, et al. J Clin Oncol 2001;19:120725新生血管生成（微環(huán)境）在腫瘤生長轉移的不同階段所扮演的重要角色無血管期(腫瘤無血供，僅靠彌散獲取營養(yǎng)時，體積不超過2mm3，處于靜息期)惡性腫瘤(血管新生開始)血管侵襲(腫瘤細胞進入血管內)微轉移處于休眠狀態(tài)(遠道種植)明顯的轉移(再次形成新生血管)腫瘤生長(腫瘤

5、形成血管)擁有血供的腫瘤迅速生長并可發(fā)生侵襲、轉移血管生成貫穿于腫瘤發(fā)生發(fā)展的全過程7恩度治療骨肉瘤研究進展綜述Angiogenesis（血管生成）與腫瘤生長和轉移Poon8血管生成的雙向調節(jié)機制內皮抑素：最強的內源性血管生成抑制劑血管生成受血管生成抑制因子和血管生成促進因子雙向調節(jié)血管生成抑制因子（anti-angiogenesis）血管生成促進因子（Pro-angiogenesis）內皮抑素(Endostatin)VEGF血管抑素FGF、肝細胞生長因子凝血酶敏感蛋白 -1PDGF-BB, PDGF-CC血管抑制因子EGF、轉化生長因子-bCanstatin基質細胞衍生因子-1腫瘤抑素(Tu

6、mstatin)白介素-8 , 胎盤生長因子干擾素 alpha 血管生成素-1, -2VEGF = 血管內皮生長因子PDGF = 血小板源性生長因子; aFGF = 酸性成纖維細胞生長因子; bFGF =堿性成纖維細胞生長因子Tumorigenesis and the angiogenic switch Gabriele Bergers & Laura E. Benjamin.Nature Reviews Cancer 3, 401-410 (June 2003)8恩度治療骨肉瘤研究進展綜述8血管生成的雙向調節(jié)機制內皮抑素：最強的內源性血管生成抑制血管生成促進骨肉瘤的進展與轉移骨肉瘤是一種高度

7、血管化的腫瘤,血管生成自始至終貫穿于骨肉瘤浸潤、生長和轉移的全過程，其腫瘤內微血管密度(MVD)及VEGF、MMP等多種血管生成相關因子均增高骨肉瘤患者術后全身促血管生成因子活性增加和血管生成抑制因子的活性減少與術后肺轉移的發(fā)生存在明顯的正相關。Front.Oncol. 3:230. doi:10.3389/fonc.2013.00230；J Cell Biochem. 2014 Mar 4. Epub ahead of printEur Rev Med Pharmacol Sci. 2014;18(12):1735-41. Br J Cancer, 2002. 86(6): 864-9. 9

8、恩度治療骨肉瘤研究進展綜述血管生成促進骨肉瘤的進展與轉移骨肉瘤是一種高度血管化的腫瘤,基線高VEGF水平-促進骨肉瘤早期復發(fā)轉移骨肉瘤患者全身促血管生成因子活性增加與術后肺轉移的發(fā)生存在明顯的正相關VEGFVEGFVEGF/PltbFGFPlGFVEGF/PltbFGFPlGFthe disease relapse microvessel count Br J Cancer, 2002. 86(6): 864-9.10恩度治療骨肉瘤研究進展綜述基線高VEGF水平-促進骨肉瘤早期復發(fā)轉移骨肉瘤患者全身促血原發(fā)病灶切除促進骨肉瘤血管生成和肺轉移原發(fā)性腫瘤切除術可下調VEGF和Endostatin(

9、幅度更大)的表達，促進血管生成，導致腫瘤肺轉移的加速。結果表明，原發(fā)性腫瘤切除術后抗血管生成治療的必要性。TR :Tumorectomy group, SO: sham-operation; UT： untreated group.Acta Cir Bras.2013 Mar;28(3):190-4.11恩度治療骨肉瘤研究進展綜述原發(fā)病灶切除促進骨肉瘤血管生成和肺轉移原發(fā)性腫瘤切除術可下調恩度(內皮抑素)對VEGF家族的作用VEGFR-3VEGFR-2VEGFR-1Endothelial cellVEGF-APPPPPPPPPPPPEndostatin(ENDOSTAR)Endothelial

10、 cellVEGF-CVEGF-B恩度下調VEGF及受體的表達，并阻斷VEGF誘導VEGFR酪氨酸磷酸化,發(fā)揮抗血管生成作用，包括通過抑制VEGFC信號通路發(fā)揮淋巴管生成的作用BBRC, 2007,361(1):79-84. Thorac Cardiovasc Surg, 2011,59(3):133-6.Pathol Oncol Res, 2012,18(2):315-23. PLoS One. 2012;7(12):e53449. Cancer Res.2003;63(23):8345-50.12恩度治療骨肉瘤研究進展綜述恩度(內皮抑素)對VEGF家族的作用VEGFR-3VEGFR內皮抑素

11、：廣譜的抗血管生成作用Exp Cell Res. 2006 Mar 10;312(5):594-607內皮抑素不僅僅只作用于VEGFHIF1-（ VEGF關鍵觸發(fā)因素）MMPs（血管芽生和腫瘤轉移的關鍵）VEGFA(關鍵促血管生成因子)neuropilin 1（腫瘤細胞表面的VEGFR）FGF-R1（鱗狀細胞癌的驅動基因）FGF-R2 （鱗狀細胞癌的驅動基因）EGFR （肺癌的驅動基因）bFGF （重要促血管生成因子）Ephrin（腫瘤血管發(fā)生和淋巴管生成中的一個潛在的治療靶點）13恩度治療骨肉瘤研究進展綜述內皮抑素：廣譜的抗血管生成作用Exp Cell Res. 2Endostatin節(jié)拍重

12、復治療的抑瘤試驗Nature.1997 Nov 27;390(6658):404-7.CommentA cancer therapy resistant to resistanceRobert S. KerbelThe relentless growth of tumours depends on a good blood supply, and thus on subverting host mechanisms for making blood vessels. Attack on that process provides a promising route for treating c

13、ancer, but one that may take some years to reach clinical fruition.Nature390, 335-336 |doi:10.1038/36978 Tumour regression after endostatin therapyWilliam R. Black& R. Christopher AgnerIt was with great interest that we read the report1on the lack of acquired drug resistance to repeated doses of end

14、ostatin in experimental cancers in mice. Of particular interest is the unprecedented finding that each tumour type became indefinitely dormant after a varying number of treatment cycles. We believe one explanation for this phenomenon might be found in the clinical observation that, after complete re

15、gression of large bulky tumours, rebiopsy of the primary tumour site will frequently show large amounts of fibrosis or scarring.Nature 391, 450 |doi:10.1038/35064內皮抑素抗血管生成治療重復多周期后能導致腫瘤休眠。14恩度治療骨肉瘤研究進展綜述Endostatin節(jié)拍重復治療的抑瘤試驗Nature.1恩度聯(lián)合阿霉素的基礎研究Oncol Lett, 2011. 2(5): 773-778.體內實驗結果顯示重組人血管內皮抑制素單藥對裸鼠移植

16、瘤具有抑瘤作用，阿霉素聯(lián)合重組人血管內皮抑制素對裸鼠移植瘤具有協(xié)同抑瘤的作用，而且這種聯(lián)合治療并沒有在阿霉素單藥的基礎上增加藥物毒性15恩度治療骨肉瘤研究進展綜述恩度聯(lián)合阿霉素的基礎研究Oncol Lett, 2011. 恩度顯著降低MVD重組人血管內皮抑素治療顯著抑制新生血管的生成Oncol Lett, 2011. 2(5): 773-778.Tissue stained with hematoxylin and eosin is shown and the nuclear pleomorphism of malignant tumor feature is evident (arrow).

17、 (B) Intratumoral vascular endothelium cells were stained by rabbit anti-Fac VIII (arrow). Tumor tissue with (D) high-dose rh-endostatin treatment alone showed fewer new vascular endothelium cells than the (C) control. (B-D) were counterstained with hematoxylin.16恩度治療骨肉瘤研究進展綜述恩度顯著降低MVD重組人血管內皮抑素治療顯著抑

18、制新生血管的生恩度聯(lián)用阿霉素具有協(xié)同抑瘤作用聯(lián)合與單純阿霉素治療比較，凋亡指數(shù)進一步降低，有統(tǒng)計學意義Oncol Lett, 2011. 2(5): 773-778.Combination treatment of high-dose (B) rhendostatin and adriamycin showed more apoptotic tumor cells than the (A) control. (C) and (D) show that apoptotic foci were often concentrated within the perivascular areas in

19、the combination treatment groups.17恩度治療骨肉瘤研究進展綜述恩度聯(lián)用阿霉素具有協(xié)同抑瘤作用聯(lián)合與單純阿霉素治療比較，凋亡恩度聯(lián)合CA4P治療骨肉瘤優(yōu)于阿霉素CA4P：考布他汀A4，血管阻斷劑 恩度聯(lián)合血管阻斷劑CA4P治療骨肉瘤的作用優(yōu)于骨肉瘤主要化療藥物阿霉素不同作用機制的抗血管生成藥物聯(lián)合應用可以顯著提高抗腫瘤的效果，為腫瘤標準治療提供新的思路。這個振奮人心的新的治療方法可能會改變腫瘤目前的治療方案。Cancer Lett 2011 Dec;312 (1): 109-16. 腫瘤的的橫切面壞死率SUV(標準攝取值)18恩度治療骨肉瘤研究進展綜述恩度聯(lián)合C

20、A4P治療骨肉瘤優(yōu)于阿霉素CA4P：考布他汀A4內皮抑素減少骨肉瘤術后肺轉移的研究圍手術期給予內皮抑素治療明顯減少骨肉瘤術后肺轉移的發(fā)生J Orthop Sci, 2007. 12(6): 562-7.19恩度治療骨肉瘤研究進展綜述內皮抑素減少骨肉瘤術后肺轉移的研究圍手術期給予內皮抑素治療明內皮抑素抑制肺轉移灶的形成Prevention of the progression of pulmonary metastasis by Ad5CMVmEnd.The macroscopic pulmonary metastases were counted 2 weeks after injection

21、 of Ad5CMV-mEnd. n =15/groupJ Orthop Sci, 2007. 12(6): 562-7.20恩度治療骨肉瘤研究進展綜述內皮抑素抑制肺轉移灶的形成Prevention of the內皮抑素抑制原發(fā)腫瘤的生長Inhibition of preexisting tumor growth by Ad5CMVmEnd.Virus was injected each week starting at 1 week after inoculation of the cells. Tumor volume after injection of Ad5CMV-mEnd was

22、then measured. n = 15/groupJ Orthop Sci, 2007. 12(6): 562-7.21恩度治療骨肉瘤研究進展綜述內皮抑素抑制原發(fā)腫瘤的生長Inhibition of pre22恩度抗血管生成作用抗增殖藥物僅作用于腫瘤細胞，部分細胞可產生耐藥腫瘤血管異常，血漿滲漏組織壓，乏氧，藥物遞送殘存的腫瘤細胞繼續(xù)得到血供，恢復生長 不成熟血管的退化長期高效抗血管生成的結果是最終切斷腫瘤細胞營養(yǎng)供給，長時間壓制腫瘤恩度（Endostar） 存活血管的正?；獫{滲漏組織間壓乏氧改善、藥物遞送放化療協(xié)同增效抑制新生和再生血管的生長持續(xù)抑制殘存和新生腫瘤細胞恩度聯(lián)合放化療1

23、1 2全新抗腫瘤治療策略22恩度治療骨肉瘤研究進展綜述22恩度抗血管生成作用抗增殖藥物僅作用于腫瘤細胞，部分細胞可12抗血管生成治療長周期治療模式Jain RK，et a1Nat Clin Pract Oncol.2006,3(1):24-40Jain RK. Science. 2005, 307:58-62.1、足周期聯(lián)合給藥：使腫瘤血管趨于正?；獫{滲漏 組織間壓 乏氧改善、藥物遞送放化療協(xié)同增效2、長周期持續(xù)維持 抑制新生和再生血管的生長， 不成熟血管的退化 長期高效抗血管生成的結果是最終切斷腫瘤細胞營養(yǎng)供給，長時間壓制腫瘤，使腫瘤休眠23恩度治療骨肉瘤研究進展綜述12抗血管生成治療長周

24、期治療模式Jain RK，et a1恩度治療骨肉瘤研究進展綜述培訓課件A controlled, nonrandomized clinical research on chemotherapy combined with re-endostatin for stage IIB ostosarcoma.J Clin Oncol 32:5s, 2014 (suppl; abstr 10538)化療聯(lián)合圍手術期重組人血管內皮抑制素（恩度）治療IIB期骨肉瘤的前瞻性同期對照非隨機臨床研究 25恩度治療骨肉瘤研究進展綜述A controlled, nonrandomized cl化療聯(lián)合圍手術期恩度治療

25、IIB期骨肉瘤的前瞻性對照研究研究設計入組患者 (N=330)經病理組織學證實為經典型骨肉瘤治療前分期為IIB期入組前尚未接受任何治療年齡在6-65歲，性別不限無化療禁忌癥心電圖基本正常無不可治療的心腦血管疾患非妊娠期對照組經典型骨肉瘤標準化療方案*如手術為保肢，術前化療2-4個周期，術后化療12-18個周期如為截肢，不進行術前化療，手術后進行12-18個周期化療主要終點：無遠處轉移生存時間（DMFS）疾病無進展生存時間（PFS）總生存時間（OS）次要終點：嚴重不良事件* 經典型骨肉瘤標準化療方案： MTX 10g/m2d1，IFO 3g/m2 d1-5，DDP 120mg/m2 d1，ADR

26、 30mg/m2d1-3恩度組經典型骨肉瘤標準化療方案*+恩度如手術為保肢，在術前第一次化療時同時給予恩度治療，如截肢，術后2周開始恩度治療徐海榮 李斌 黃真 張清 牛曉輝* 北京積水潭醫(yī)院骨腫瘤科Chinese Clinical Oncology,2013.26恩度治療骨肉瘤研究進展綜述化療聯(lián)合圍手術期恩度治療IIB期骨肉瘤的前瞻性對照研究研究藥物不良反應 兩組間不良反應發(fā)生情況比較無統(tǒng)計學差異 對照治療租（n=272）恩度治療組（n=58）P值1級2級3級4級1級2級3級4級白細胞減少137872813016400.451血色素減少121891402215300.169血小板減少13000

27、30000.900惡心、嘔吐24217310647500.784口腔粘膜炎16165603813100.774肝功能損傷148614192203220.695腎功能損傷1150022000.75527恩度治療骨肉瘤研究進展綜述藥物不良反應 兩組間不良反應發(fā)生情況比較無統(tǒng)計學差異 結果-轉移情況恩度治療組7例發(fā)生遠處轉移，其中6例為肺轉移，1例為骨轉移，遠處轉移率為12.1%（7/58）；對照組73例發(fā)生遠處轉移，其中67例為單純肺轉移，2例單純骨轉移，1例單純腹腔轉移，2例同時合并肺和骨轉移，1例合并肺、腦和小腸轉移，遠處轉移率為26.8%（73/272）兩組轉移率差異具有統(tǒng)計學意義（P=0.

28、017）。 28恩度治療骨肉瘤研究進展綜述結果-轉移情況恩度治療組7例發(fā)生遠處轉移，其中6例為肺轉移，無遠處轉移生存時間（DMFS）恩度可以將發(fā)生遠處轉移的風險降到原來的一半（0.46），說明了抗血管生成治療在肺轉移發(fā)生過程中的保護作用。恩度組對照組1y DMFS%93792y DMFS%86703y DMFS%7765P=0.045HR=0.46徐海榮 李斌 黃真 張清 牛曉輝* 北京積水潭醫(yī)院骨腫瘤科Chinese Clinical Oncology,2013.29恩度治療骨肉瘤研究進展綜述無遠處轉移生存時間（DMFS）恩度可以將發(fā)生遠處轉移的風險降疾病無進展生存時間（PFS）恩度組對照組

29、1y PFS%90762y PFS%83663yPFS%7460P=0.025圍手術期加入抗血管生成藥物恩度治療4個周期后，PFS也顯著得到改善徐海榮 李斌 黃真 張清 牛曉輝* 北京積水潭醫(yī)院骨腫瘤科Chinese Clinical Oncology,2013.30恩度治療骨肉瘤研究進展綜述疾病無進展生存時間（PFS）恩度組對照組1y PFS%907總生存（OS）對于總生存率（OS），差異沒有統(tǒng)計學意義的原因分析：1、生存曲線圖上可以觀察到恩度組的生存狀況要優(yōu)于對照組，OS的改善是潛在的；2、標準新輔助化療加手術的治療5年總生存率已經達到50-70%，在此基礎上DMFS和PFS的改善顯然要比

30、OS敏感，OS的改善則需延長隨訪時間或增加病例來獲得。恩度組對照組1y OS%98942y OS%94843y OS%8579P=0.220牛曉輝 Chinese Clinical Oncology,2013.31恩度治療骨肉瘤研究進展綜述總生存（OS）對于總生存率（OS），差異沒有統(tǒng)計學意義的原因不良反應對照治療組和恩度治療組最常見的3度和4度不良反應包括：白細胞降低、中性粒細胞降低、血色素減少、血小板減少、惡心、嘔吐等。未觀察到因為藥物不良反應終止治療的病例。兩組患者在治療過程中均未出現(xiàn)治療相關性死亡。Chinese Clinical Oncology,2013.32恩度治療骨肉瘤研究進展

31、綜述不良反應Chinese Clinical Oncology,研究結論圍手術期給予骨肉瘤患者重組人血管內皮抑制素治療，可以顯著地降低遠處轉移的發(fā)生，改善疾病無進展生存時間明顯地提高無遠處轉移生存率和疾病無進展生存率；安全性好，與化療聯(lián)合并不增加化療的不良反應；具有較好的臨床應用前景。Chinese Clinical Oncology,2013.33恩度治療骨肉瘤研究進展綜述研究結論圍手術期給予骨肉瘤患者重組人血管內皮抑制素治療，可以Effects of endostar combined multidrug chemotherapy in osteosarcomaBone.2013 Aug 1. pii: S8756-3282(13)00297-4. doi: 10.1016/j.bone.2013.07.035.Impact Factor: 4.46134恩度治療骨肉瘤研究進展綜述Effects of endostar combined mVEGF表達及MVD的變化 Immunohistochemistry and blood vessel quantification i