免疫抑制患者感染治療

1、關(guān)于免疫抑制患者感染的治療第1頁，共54頁，2022年，5月20日，13點53分，星期四免疫系統(tǒng)的構(gòu)成適應性免疫特異性免疫獲得性免疫T細胞B細胞抗體固有免疫天然免疫非特異性免疫皮膚和粘膜粒細胞胃酸NK細胞巨噬細胞補體第2頁，共54頁，2022年，5月20日，13點53分，星期四免疫缺陷與感染類型的關(guān)系細菌白細胞補體體液免疫細胞免疫腸桿菌科+革蘭陽性球菌+流感嗜血桿菌+銅綠假單孢菌+軍團菌+產(chǎn)單核李斯特菌+分支桿菌+星形諾卡菌+第3頁，共54頁，2022年，5月20日，13點53分，星期四 真菌/病毒白細胞補體體液免疫細胞免疫曲霉菌+念珠菌屬 全身感染+ 粘膜感染+接合菌屬(毛霉菌、根霉、梨頭霉

2、屬)+新型隱球菌+組織胞漿菌+馬爾尼菲青霉菌+肺孢子菌+巨細胞病毒+單純皰疹病毒+第4頁，共54頁，2022年，5月20日，13點53分，星期四獲得性免疫缺陷的常見原因白細胞缺陷補體缺陷體液免疫功能缺陷細胞免疫功能缺陷白細胞減少 白血病 感染 SLE等B因子缺陷 脾切除 鐮刀紅細胞貧血低補體血癥 SLE 營養(yǎng)不良多發(fā)性骨髓瘤巨球蛋白血癥重鏈病非霍其金淋巴瘤慢淋AIDS霍奇金病器官抑制骨髓/干細胞抑制AIDS藥物 CTX 秋水仙堿 皮質(zhì)激素環(huán)磷酰胺硫唑嘌呤環(huán)磷酰胺硫唑嘌呤皮質(zhì)激素環(huán)孢霉素他克莫司麥考酚酯第5頁，共54頁，2022年，5月20日，13點53分，星期四免疫缺陷與致病菌免疫缺陷的類型原

3、因可能的致病菌中性粒細胞減少白血病、化療、AIDS、SLE、Felty綜合征、藥物大腸桿菌、肺炎克雷伯桿菌、銅綠假單孢菌、不動桿菌、金葡、表葡萄、腸球菌、酵母菌、曲霉菌和其它真菌趣化異常糖尿病、酗酒、腎功能衰竭、SLE、霍其金病、創(chuàng)傷、PNH葡萄球菌、鏈球菌和酵母菌粒細胞吞噬功能障礙慢性肉芽腫病、先天愚型、髓過氧化物酶缺乏不產(chǎn)過氧化氫酶的細菌（如金葡、大腸桿菌、白念）B細胞缺乏先天性或獲得性低免疫球蛋白血癥、燒傷、腸病、骨髓瘤、淋巴細胞性白血病有莢膜的病原體（肺炎球菌、流感桿菌、奈瑟菌、沙門氏菌和彎曲菌）T細胞缺乏先天性免疫功能缺陷、HIV/AIDS、EBV感染、SLE、CMV病胞內(nèi)寄生菌、分

4、支桿菌、病毒、真菌和寄生蟲補體缺乏先天性各種細菌感染第6頁，共54頁，2022年，5月20日，13點53分，星期四 BMT&HSCT實體器官腫瘤化療糖皮質(zhì)激素和免疫抑制治療強的松：超過20mg/日，30 天強的松：總量超過700mgHIV/AIDS第7頁，共54頁，2022年，5月20日，13點53分，星期四器官移植后感染第8頁，共54頁，2022年，5月20日，13點53分，星期四Human Cytomegalovirus線狀雙鏈DNA病毒，屬于皰疹病毒。第9頁，共54頁，2022年，5月20日，13點53分，星期四巨細胞病毒傳播途徑：人與人之間密切接觸、器官移植、輸血、母嬰垂直傳播人群中感

5、染率高嬰兒0.22.2%6月新生兒860%成人60100%第10頁，共54頁，2022年，5月20日，13點53分，星期四巨細胞病毒一旦感染，將無法從體內(nèi)清除免疫功能正常：長期潛伏在體內(nèi)骨髓祖細胞、內(nèi)皮細胞及單核細胞免疫功能缺陷：活躍復制，導致疾病第11頁，共54頁，2022年，5月20日，13點53分，星期四巨細胞病毒病的發(fā)病機制 機體免疫功能缺陷 防御機制喪失 病毒活躍復制 發(fā)病 第12頁，共54頁，2022年，5月20日，13點53分，星期四繼發(fā)免疫功能缺陷的原因感染性因素（如HIV/AIDS）醫(yī)源性因素（如大劑量激素、化療、免疫抑制劑等）器官移植其它：腫瘤性疾病、自身免疫性疾病等第13

6、頁，共54頁，2022年，5月20日，13點53分，星期四移植后活動性巨細胞病毒病感染發(fā)生情況（無預防給藥時）移植種類HCMV病發(fā)生率骨髓40%50%心肺39%心臟25%肝臟、胰腺29%腎臟9%第14頁，共54頁，2022年，5月20日，13點53分，星期四巨細胞病毒病第15頁，共54頁，2022年，5月20日，13點53分，星期四巨細胞病毒病對宿主的影響病毒血癥：炎性反應器官受累表現(xiàn)：肝臟、肺臟、胃腸道、腎臟、視網(wǎng)膜等移植器官功能不全：（急性排異反應）加重免疫抑制：增加患真菌、PCP等機會感染性疾病致動脈粥樣硬化、致癌、致畸、致DM等第16頁，共54頁，2022年，5月20日，13點53分，

7、星期四CMV感染的臨床表現(xiàn)先天感染宮內(nèi)發(fā)育遲緩、智力、聽力、共濟障礙等后天感染無癥狀、很輕微 IM 病毒血癥（發(fā)熱等） 靶器官受累 第17頁，共54頁，2022年，5月20日，13點53分，星期四正常眼底HCMV視網(wǎng)膜炎眼底改變第18頁，共54頁，2022年，5月20日，13點53分，星期四HCMV感染的實驗室診斷方法病毒培養(yǎng)分離活檢組織的病理學檢查血清學檢查(敏感性50-90%，特異性70-90%)IgM (近期活動性感染)IgG (感染的標志)白細胞PP65抗原血癥檢測(敏感性80-100%，特異性77-95%)CMV-DNA (敏感性65% - 100%, 特異性 40% - 92%)第

8、19頁，共54頁，2022年，5月20日，13點53分，星期四巨細胞病毒病的治療原發(fā)病的治療抗病毒藥物治療免疫調(diào)節(jié)治療并發(fā)癥治療第20頁，共54頁，2022年，5月20日，13點53分，星期四抗病毒藥物治療Induction phase（誘導治療） 大劑量，迅速抑制病毒復制Maintenance phase（維持治療） 小劑量維持防止疾病進展及CMV再次活動第21頁，共54頁，2022年，5月20日，13點53分，星期四疾病 方案 建議骨髓移植CMV肺炎 IV GCV（5mg/kg BID）21天，之后5mg/kg/d，至少3-4周（或用至移植后100天），同時IVIG（500mg/kg，QO

9、D，兩周后改為每周一次）或CMV-IG（150mg/kg，用法同IVIG） 在強烈的免疫抑制治療時，如抗GVHD治療時，需延長維持用藥時間。 胃腸道疾病 IV GCV（5mg/kg BID）14-21天，之后5mg/kg/d，至少3-4周（或用至移植后100天）若有深潰瘍存在，維持治療時間需延長。 骨髓造血障礙IV foscarnet（90mg/kg BID）14天，之后 90mg/kg/d，2周，同時給予G-CSF。 GCV和IVIG也可應用。 視網(wǎng)膜炎IV GCV（5mg/kg BID）14-21天，之后5mg/kg/d，至少3-4周（或用至移植后100天）需要眼底檢查是否愈合，否則需延長

10、維持用藥時間。實質(zhì)臟器器官移植 各種CMV病IV GCV（5mg/kg BID）14-21天，一般無需維持CMV肺炎加用IVIG移植后HCMV病的治療方案第22頁，共54頁，2022年，5月20日，13點53分，星期四CMV感染的聯(lián)合治療第23頁，共54頁，2022年，5月20日，13點53分，星期四復查結(jié)腸鏡第24頁，共54頁，2022年，5月20日，13點53分，星期四PCP病原學1900年，由Antonio Carini發(fā)現(xiàn)卡氏肺孢子蟲的分類有爭議：既往把它列為原生動物門、單孢子蟲綱、弓形蟲目。近年認為它是一種不典型的真菌，屬子囊菌綱廣泛存在于自然界第25頁，共54頁，2022年，5月2

11、0日，13點53分，星期四PCP發(fā)病機制和病理改變在機體免疫功能缺陷或低下時，處于潛伏狀態(tài)的肺孢子菌大量繁殖，導致肺泡毛細血管通透性增加，肺泡上皮I型細胞脫落，使肺泡的表面活性物質(zhì)減少，肺的順應性降低，彌漫功能受損有證據(jù)表明PCP的肺臟損害是由機體的炎癥反應所致，而與病原體本身無關(guān)第26頁，共54頁，2022年，5月20日，13點53分，星期四PCP臨床表現(xiàn)慢性或亞急性起病較急主要癥狀:發(fā)熱(高熱少見)、干咳、氣促、紫紺，可有呼吸衰竭體格檢查: 肺部陽性體征少，或可聞及少量散在的干濕羅音，體征與疾病癥狀的嚴重程度往往不成比例，此為該病的典型臨床特點血氣分析有明顯的低氧血癥X線檢查:雙側(cè)間質(zhì)彌漫

12、性網(wǎng)格狀、條索狀或斑點顆粒狀陰影，自肺門向外擴散第27頁，共54頁，2022年，5月20日，13點53分，星期四AIDS患者與非AIDS患者PCP的差別AIDS患者非AIDS患者起病亞急性或慢性急性CD4+T淋巴細胞計數(shù)70%80%深部真菌感染的病原 條件致病真菌第37頁，共54頁，2022年，5月20日，13點53分，星期四侵襲性真菌病主要高危因素多部位念珠菌定植長時間激素治療多器官功能衰竭COPD血液惡性腫瘤患者廣譜抗生素的使用外科手術(shù)糖尿病中心靜脈插管Ostrosky-Zeichner L et al. Crit Care Med. 2006;34:857-863.Meersseman

13、W et al. Clin Infect Dis.2007; 45:20516曲霉感染的高危因素曲霉/念珠菌感染的高危因素念珠菌感染的高危因素嚴重粒細胞缺乏免疫功能低下的患者移植患者入住ICU多部位念珠菌定植廣譜抗生素的使用外科手術(shù)糖尿病中心靜脈插管嚴重粒細胞缺乏免疫功能低下的患者 移植患者 入住ICU第38頁，共54頁，2022年，5月20日，13點53分，星期四不同部位真菌感染流行病學存在差別泌尿系統(tǒng)中樞神經(jīng)系統(tǒng)腹腔感染呼吸系統(tǒng)真菌血流感染以念珠菌最為常見，念珠菌屬已經(jīng)成為美國院內(nèi)血流感染第4位致病菌，檢出率達到9%，念珠菌血流感染死亡率高達39.2%隱球菌最為多見，隱球菌病CNS受累的發(fā)

14、病率可達67-84%侵襲性念珠菌病累及CNS的發(fā)病率臨床差異較大，在3-64%之間中國1998-2007年16個中心474例確診肺真菌病回顧性調(diào)查：曲霉菌占到37.9%，念珠菌占到34.2%，隱球菌占到15.6%以念珠菌最為多見，院內(nèi)獲得性念珠菌尿10-15%，ICUs患者念珠菌尿發(fā)生率為19-44%一項多中心、回顧性研究所確診的院內(nèi)真菌性腹膜炎，檢出真菌均為念珠菌，白念占64%第39頁，共54頁，2022年，5月20日，13點53分，星期四 侵襲性真菌病的分層診斷擬 診臨床診斷確 診宿主因素臨床特征真菌學組織學第40頁，共54頁，2022年，5月20日，13點53分，星期四侵襲性曲霉菌感染常

15、見感染部位(n=595)第41頁，共54頁，2022年，5月20日，13點53分，星期四骨髓移植患者念珠菌和曲霉菌感染發(fā)病率 骨髓移植患者的念珠菌感染發(fā)病率為10-25%* 不同基礎疾患下侵襲性曲霉病的發(fā)病率*： 基礎疾患 發(fā)病率范圍 (%)異基因造血干細胞移植 4-9自體造血干細胞移植 0.5-6肺 心臟移植 19-26肝移植 1.5-10腎移植 0.5-10*Rossetti, F.,et al.Fungal liver infection in marrow transplant recipients:Prevalence at autopsy, predisposing factors

16、, and clinical features.Clin.Infect.Dis.20:801,1995.*Denning Clin Infect Dis 2001 26 pp781-805第42頁，共54頁，2022年，5月20日，13點53分，星期四骨髓移植受體侵襲性曲霉菌感染-病程一項6年研究結(jié)果顯示,從移植到侵襲性曲霉菌病感染的平均時間是從16天到96天肺是最常見的感染部位,尤其是首發(fā)部位 第43頁，共54頁，2022年，5月20日，13點53分，星期四臨床常見的曲霉菌感染肺曲霉菌病最常見,占所有病例的80%-90%平均粗計死亡率50%(心臟移植)至93%(肝移植)急性侵襲性肺曲霉菌病最

17、嚴重免疫功能受損者疾病進展非常迅速,從癥狀出現(xiàn)到死亡僅7-14天25%-33%的急性侵襲性肺曲霉菌病患者無初期癥狀,當疾病開始進展時才出現(xiàn)特異性臨床表現(xiàn)慢性侵襲性肺曲霉菌病發(fā)病率低于急性侵襲性肺曲霉菌病,常與一些能夠降低免疫功能的基礎疾病有關(guān)第44頁，共54頁，2022年，5月20日，13點53分，星期四第45頁，共54頁，2022年，5月20日，13點53分，星期四侵襲性肺部真菌感染的宿主因素外周血中性粒細胞減少,中性粒細胞計數(shù) 10 d 體溫38或10d) 之前30d內(nèi)曾接受或正在接受免疫抑制劑治療 有侵襲性真菌感染病史 AIDS 存在GVHD的癥狀和體征 持續(xù)應用類固醇激素3周以上 有慢

18、性基礎疾病,或外傷、手術(shù)后長期住ICU,長期使用機械通氣,體內(nèi)留置導管,全胃腸外營養(yǎng)和長期使用廣譜抗生素治療 第46頁，共54頁，2022年，5月20日，13點53分，星期四侵襲性肺部真菌感染的臨床特征主要特征侵襲性肺曲霉感染的胸部X線和CT影像學特征為:早期出現(xiàn)胸膜下密度增高的結(jié)節(jié)實變影,數(shù)天后病灶周圍可出現(xiàn)暈輪征,約1015d后肺實變區(qū)液化、壞死,出現(xiàn)空腔陰影或新月征 肺孢子菌肺炎的胸部CT影像學特征為:兩肺出現(xiàn)毛玻璃樣肺間質(zhì)病變征象,伴有低氧血癥次要特征肺部感染的癥狀和體征 影像學出現(xiàn)新的肺部浸潤影 持續(xù)發(fā)熱96 h,經(jīng)積極的抗菌治療無效 第47頁，共54頁，2022年，5月20日，13

19、點53分，星期四侵襲性肺部真菌感染的微生物學依據(jù)合格痰液經(jīng)直接鏡檢發(fā)現(xiàn)菌絲,真菌培養(yǎng)2次陽性(包括曲霉屬、鐮刀霉屬、接合菌) 支氣管肺泡灌洗液經(jīng)直接鏡檢發(fā)現(xiàn)菌絲,真菌培養(yǎng)陽性 合格痰液或支氣管肺泡灌洗液直接鏡檢或培養(yǎng)新生隱球菌陽性 支氣管肺泡灌洗液或痰液中發(fā)現(xiàn)肺孢子菌包囊、滋養(yǎng)體或囊內(nèi)小體 GM試驗陽性(2次)G試驗陽性(2次)血液、胸液標本隱球菌抗原陽性 第48頁，共54頁，2022年，5月20日，13點53分，星期四侵襲性肺部真菌感染的診斷確診1項宿主因素 主要臨床特征(1項)或次要臨床特征(2項)微生物學(1項)或組織病理學依據(jù)臨床診斷 1項宿主因素 主要臨床特征(1項)或次要臨床特征(2項)微生物學(1項)擬診1項宿主因素 主要臨床特征(1項)或次要臨床特征(2項)第49頁，共54頁，2022年，5月20日，13點53分，星期四免疫低下患者感染的治療原則早期診斷，早期診斷直接影響感染的預后；早期診斷依賴于仔細的臨床觀察早期免疫重建，因為最終機體清除病原體是依靠自身的免疫系統(tǒng)，早期恢復機體的免疫功能對于有明確誘因的免疫功能低下的感染者來說，有著非常重要的意義期留取病原學標本，為以后抗微生物藥物以及可能要面臨的治療方案的調(diào)整打下堅實的基礎