臨床藥理課件

1、第22章 動(dòng)脈粥樣硬化的臨床用藥（Antiatherosclerotic Drugs）臨床藥理1第22章 動(dòng)脈粥樣硬化的臨床用藥（Antiatherosc動(dòng)脈硬化是動(dòng)脈管壁增厚、變硬，管腔縮小的退行性和增生性病變的總稱。動(dòng)脈粥樣硬化（atherosclerosis，AS）是動(dòng)脈硬化中常見(jiàn)的類型，為心肌梗死和腦梗死的主要病因。 臨床藥理2動(dòng)脈硬化是動(dòng)脈管壁增厚、變硬，管腔縮小的退行性和增生性病變的可用于AS治療的藥物主要有擴(kuò)血管藥、調(diào)節(jié)血脂藥、抗血小板藥等。以下主要對(duì)調(diào)節(jié)血脂藥加以介紹。 臨床藥理3可用于AS治療的藥物主要有擴(kuò)血管藥、調(diào)節(jié)血脂藥、抗血小板藥等脂蛋白分類（根據(jù)超速離心及電泳分離而分

2、） 乳糜微粒（CM） 極低密度脂蛋白（VLDL） 低密度脂蛋白（LDL） 中間密度脂蛋白（IDL） 高密度脂蛋白（HDL）臨床藥理4脂蛋白分類（根據(jù)超速離心及電泳分離而分） 乳糜微 促進(jìn)動(dòng)脈硬化因素 TC、LDL、TG、VLDL、IDL及apoB HDL、apoA 調(diào)血脂藥的作用： 1 LDL、VLDL、TC、TG、apoB 2HDL、apoA臨床藥理5 促進(jìn)動(dòng)脈硬化因素 TC、LDL、TG、VLDL、IDL及HMG-CoA還原酶抑制劑藥物：美伐他汀（Mevastation） 樂(lè)伐他?。↙ovastatin） 塞伐他汀（Simvastatin） 普伐他汀 (pravastatin)臨床藥理6H

3、MG-CoA還原酶抑制劑藥物：美伐他?。∕evastati作用機(jī)制： 抑制HMG-CoA還原酶膽固醇LDL受體表達(dá)LDL，IDL入肝apoB-100VLDL合成 臨床藥理7作用機(jī)制：膽固醇LDL受體表達(dá)LDL，IDL入肝apoB-1樂(lè)伐他汀臨床應(yīng)用：2080mg/日，4周 TC17-29%，LDL-C2440% TG 29%，HDL-C1013%首選：原發(fā)性高膽固醇血癥、雜合子家族性高膽固醇血癥、型高脂蛋白血癥、糖尿病性、腎性高脂血癥臨床藥理8樂(lè)伐他汀臨床應(yīng)用：2080mg/日，4周臨床藥理8不良反應(yīng) 在某些國(guó)家已大量使用，一般耐受良好無(wú)嚴(yán)重不良反應(yīng)。 胃腸反應(yīng) 2%肝或腎功能異常，不嚴(yán)重。持

4、續(xù)不恢復(fù)應(yīng)停藥 肌痛、頭痛、無(wú)力 老人適當(dāng)減量 孕婦、哺乳婦、肝及腎功能異常者禁用 與氯貝丁酯類、煙酸或環(huán)孢素A合用，易引起急性腎功能衰竭及骨骼肌溶解癥。臨床藥理9不良反應(yīng) 在某些國(guó)家已大量使用，一般耐受良臨床與吉非羅齊藥物的相互作用，可能導(dǎo)致橫紋肌溶解的危險(xiǎn)性增加。 臨床藥理10與吉非羅齊藥物的相互作用，可能導(dǎo)致橫紋肌溶解的危險(xiǎn)性增加。 膽汁酸結(jié)合樹(shù)脂藥物：考來(lái)烯胺（Colestyramine，消膽胺） 考來(lái)替泊（Colostipol，降膽寧）藥理作用： 1血漿TC、LDL-C 2血漿HDL臨床藥理11膽汁酸結(jié)合樹(shù)脂臨床藥理11臨床應(yīng)用 用于a型高脂血癥（LDL、CE）3806名男性，追蹤7

5、.4年，24g/日，TC及LDL-C分別13.4%及20.3%非致死性心肌梗塞19%結(jié)論：TC1%，冠心病危險(xiǎn)2%臨床藥理12臨床應(yīng)用 用于a型高脂血癥（LDL、CE）不良反應(yīng)1惡心、腹脹、便秘（2周后大都 消失）2脂溶性Vit缺乏（長(zhǎng)期用）3妨礙噻嗪類、香豆素類、洋地 黃類吸收（用前1h或4h服）臨床藥理13不良反應(yīng)1惡心、腹脹、便秘（2周后大都臨床藥理13作用機(jī)制臨床藥理14作用機(jī)制臨床藥理14煙酸（Nicotinic Acid） 藥理作用： 1主要血漿甘油三酯：2050%（1-4天） 2長(zhǎng)期用藥也膽固醇：57天 機(jī)制： 1甘油三酯酶活性脂肪組織分解血游 離脂肪酸肝合成甘油三酯 2膽固醇從

6、腸道排出 3細(xì)胞cAMP抑血小板聚集、舒張血管 HDL-C臨床藥理15煙酸（Nicotinic Acid） 藥理作用：臨床藥理臨床應(yīng)用、型高脂血癥長(zhǎng)期應(yīng)用能冠心病發(fā)作、死亡率不良反應(yīng)皮膚潮紅、瘙癢等:由PGs介導(dǎo)，Aspirin可胃腸癥狀大劑量：血糖、尿酸、肝功能異常臨床藥理16臨床應(yīng)用、型高脂血癥臨床藥理16苯氧酸類 藥物： 氯貝特（Chlofibrate，安妥明） 吉非貝齊（Gemfibrozil） 苯扎貝特（Bezafibrate） 非諾貝特（Fenofibrate） 環(huán)丙貝特（Ciprofibrate）臨床藥理17苯氧酸類 藥物：臨床藥理17藥理作用1血漿VLDL與TG：TG50-55

7、%， VLDL相應(yīng)（用藥3-4周）2輕度TC及LDL：LDC 10%3HDL：15-20%4抗血小板聚集、抗凝血、血漿粘 度、纖溶酶活性臨床藥理18藥理作用1血漿VLDL與TG：TG50-55%，臨床藥理機(jī)制1脂蛋白脂酶活性，促進(jìn)TG分解2肝合成與分泌VLDL3HDL 臨床藥理19機(jī)制1脂蛋白脂酶活性，促進(jìn)TG分解臨床藥理19臨床應(yīng)用a、型（TG、VLDL、IDL為主）有報(bào)道12周TG、TC及HDL-C分別為53%、19.4%、26.8%不良反應(yīng)較輕胃腸反應(yīng)偶見(jiàn)皮疹、脫發(fā)、視物模糊、血象異常臨床藥理20臨床應(yīng)用a、型（TG、VLDL、IDL為臨床藥理2抗氧化劑 血管內(nèi)皮損傷 氧自由基 促A粥樣

8、硬化 對(duì)LDL進(jìn)行氧化修飾 抗氧化劑：VitC、VitC、普羅布考 普羅布考（Probucol，丙丁酚）臨床藥理21抗氧化劑 血管內(nèi)皮損傷 臨床藥理作用1血脂、TC25%、LDL-C1015%、HDL-C30%2抗A粥樣硬化作用：A.阻滯A粥樣硬化： 先天性高脂血癥兔實(shí)驗(yàn)： 從2月齡開(kāi)始用藥1.5年處死 主AA粥樣硬化復(fù)蓋率：用藥23.0，對(duì)照87.7B促A粥樣硬化消退： 從8月齡開(kāi)始用藥，經(jīng)6個(gè)月后處死 用藥38.1，對(duì)照82.7臨床藥理22藥理作用1血脂、TC25%、LDL-C1015%、H臨床應(yīng)用 雜合子及純合子家族性高膽固醇血癥、非家族高膽固醇血癥、及糖尿病、腎病所致高膽固醇血癥 有報(bào)

9、告稱：促A粥樣硬化消退，使冠心病發(fā)病率臨床藥理23臨床應(yīng)用 雜合子及純合子家族性高膽固醇血臨床藥普羅布考與脂蛋白結(jié)合，阻滯細(xì)胞對(duì)LDL的氧化修飾臨床藥理24普羅布考與脂蛋白結(jié)合，阻滯細(xì)胞對(duì)LDL的氧化修飾臨床藥理2不良反應(yīng) 胃腸反應(yīng)：10% 偶見(jiàn)嗜酸球、感覺(jué)異常、血管神經(jīng)性 水腫 偶見(jiàn)EKG QT延長(zhǎng)、對(duì)心肌損傷、心室 自律性者禁用。不宜與能延長(zhǎng)QT的 洋地黃、奎尼丁、索他洛爾、紅霉素等 合用。臨床藥理25不良反應(yīng) 胃腸反應(yīng)：10%臨床藥理25多烯脂肪酸類也稱不飽和脂肪酸（PUFAs），有2個(gè)或2個(gè)以上不飽和鍵結(jié)構(gòu)的脂肪酸，根據(jù)第一個(gè)不飽和鍵位置不同，可分n-6、n-3二大類。n-6類：亞油酸

10、、-亞麻油酸（含18個(gè)C原子）存在于：玉米油、葵花子油、紅花油、亞麻子油等植物油成藥：脈通、益壽寧、月見(jiàn)草油療效：可疑臨床藥理26多烯脂肪酸類也稱不飽和脂肪酸（PUFAs），有2個(gè)或2個(gè)以上n-3類藥物：二十碳五烯酸（EPA）、二十二碳六烯酸（DHA）（存在于：海藻、海魚(yú)、貝殼類）臨床藥理27n-3類藥物：二十碳五烯酸（EPA）、二十二臨床藥理27藥理作用：抗A粥樣硬化1調(diào)血脂：血漿VLDL-TG 42-52% TG 2028%2血漿HDL-C 910%， HDL-Z 3234%3見(jiàn)下圖4舒張血管：EPA轉(zhuǎn)化為PGI3所致 內(nèi)皮細(xì)胞舒張因子舒張冠A的作用臨床藥理28藥理作用：抗A粥樣硬化1調(diào)血

11、脂：血漿VLDL-TG 4臨床藥理29臨床藥理29臨床藥理30臨床藥理30臨床應(yīng)用 n-3PVFAs（包括魚(yú)油及純EPA、DHA）作為防治心血管藥物受到普遍重視與接受。患者有TG、高血壓與糖尿病更適宜。不良反應(yīng) 少 可能出血時(shí)間 可能引起VitA、D中毒臨床藥理31臨床應(yīng)用 n-3PVFAs（包括魚(yú)油及純EPA保護(hù)動(dòng)脈內(nèi)皮藥保護(hù)動(dòng)脈內(nèi)皮對(duì)防止動(dòng)脈粥樣硬化有重要意義臨床藥理32保護(hù)動(dòng)脈內(nèi)皮藥保護(hù)動(dòng)脈內(nèi)皮對(duì)防止動(dòng)脈粥樣硬化有重要臨床藥理3硫酸多糖（Polysaccharide Sulfate）藥物： 肝素（Heparin）、 硫酸軟骨素A（Chondroitin Sulfate A）、硫本葡聚糖（右旋糖酐）等作用： 籍其帶大量陰電荷結(jié)合于血管內(nèi)皮表面，防止WBC、血小板以及有害因子粘附，并能抑制平滑肌細(xì)胞增生。臨床藥理33硫酸多糖（Polysaccharide Sulfate）臨臨床藥理34臨床藥理34高脂蛋白血癥的合并用藥 需要合并用藥的指征：1、使用膽汁酸結(jié)合樹(shù)脂治療高膽固醇血癥過(guò)程中，VLDL顯著升高； 2、LDL和VLDL同時(shí)升高； 3、同一種藥物治療不能使LDL和VLDL降至正常；4、Lp（a）升高和其他高脂血癥同時(shí)