中晚期慢性腎臟病患者RASI 治療探索

1、從臨床研究到指南推薦中晚期慢性腎臟病患者RASI治療探索1隨機對照、雙盲： 貝那普利 10mg/天（n300） 安慰劑（n283）高血壓患者兩組均要求DBP90mmHg平均觀察期3年血肌酐升高至基線值的2倍或進入透析方案主要終點Ref1. N Engl J Med 1996；334：939-945歐洲49個臨床中心，583名各種原因的慢性腎病病人（血肌酐1.5-4mg/dl且肌酐清除率30-60ml/min的輕中度腎功能減退病人）觀察對象AIPRI研究：The Angiotensin- ConvertingEnzyme Inhibition in Progressive Renal Insuf

2、ficiency Study2治療組與安慰劑組基線情況Ref1. N Engl J Med 1996；334：939-9453主要終點事件風險下降53%P0.001Ref1. N Engl J Med 1996；334：939-9454-80-70-60-50-40-30-20-100相對危險度降低（% ）1g1 to 45 ml/min45 ml/min24小時尿蛋白肌酐清除率 71% 46% 31% 53% 66%AIPRI: ACEI延緩腎功能不全的進展Ref1. N Engl J Med 1996；334：939-9455RASI能否用于中晚期CKD患者？RASI不能用于Scr3mg/

3、dl的患者？Scr3mg/dl患者用藥后可能發(fā)生急性腎功能減退和高血鉀Scr3mg/dl患者用RASI效果可能不理想出于安全性的考慮,早期大樣本RCT研究未將這部分病人納入Ref2. J Am Soc Nephrol 12: 28322837, 20016REIN研究的二次分析 ACEI對晚期腎功能減退病人的腎臟保護作用對象：322例（尿蛋白1.0g/d）CKD病人方法：按基線GFR分為3組，平均隨訪31月 低GFR（10.532.6ml/min/1.73m2） 中GFR（32.750.8ml/min/1.73m2） 高GFR（50.9101ml/min/1.73m2）目的：比較在相同水平BP

4、控制、相同基線GFR時雷米普利與常規(guī)降壓藥對ESRD進展的影響Ref2. J Am Soc Nephrol 12: 28322837, 20017對REIN研究的二次分析：結 果3組病人應用ACEI或非ACEI治療后ESRD的發(fā)生率ACEI與非ACEI比較 GFR低組 ESRD發(fā)生率降低33% GFR中組 ESRD發(fā)生率降低37% GFR高組 ESRD發(fā)生率降低100%ConventionalRamiprilINCIDENCE OF ESRD（%）60.0%40.4%21.4%13.4%10.9%0.0%P0.01P0.05010203040506070LowestMiddleHighestR

5、ef2. J Am Soc Nephrol 12: 28322837, 20018REIN研究的二次分析 致使治療終止的嚴重副作用低GFR中GFR高GFR常規(guī)降壓雷米普利常規(guī)降壓雷米普利常規(guī)降壓雷米普利死亡011101CVD事件201122腎功能惡化211000高血鉀120100咳嗽110011血壓無法控制012001癌腫002200其他111122總計778657Ref2. J Am Soc Nephrol 12: 28322837, 20019ACEI能否用于晚期腎功能不全？ACEI可能延緩晚期（第4期）非糖尿病慢性腎臟病患者腎功能不全的進展ACEI用于晚期腎功能不全患者可能是安全的缺乏A

6、級循證醫(yī)學證據(jù)10ESBARI研究 貝那普利治療晚期慢性腎功能不全的有效性和安全性研究(ESBARI)Ref 3. N Engl J Med 2006;354:131-4011研究設計隨機、雙盲、對照研究入組時間：1999-52001-5CKD患者，年齡18-70歲，篩選前至少6周沒使用RASI治療符合以下的入選標準：血清肌酐水平為1.55.0mg/dl（133442umol/L),或GFR2070ml/min/ 1.73 m2 ， 且在篩選前的3個月內(nèi)變動不超過30%非糖尿病腎病（根據(jù)病史、血清生化檢查結果以及腎臟活檢確定）持續(xù)性蛋白尿（連續(xù)3個月或者3個月以上尿蛋白排泄率超過0.3g/天，

7、且排除尿路感染或者明顯心衰紐約心臟協(xié)會分級III級或者IV級研究終點：主要終點為第一次出現(xiàn)復合終點事件（血清肌酐加倍，ESRD或者死亡）的時間次要終點包括尿蛋白排泄率的變化以及腎臟疾病的進展Ref 3. N Engl J Med 2006;354:131-4012研究設計422例CKD按Scr水平分為2組 Scr1.53.0mg/L為第1組（n141） Scr3.15.0mg/L為第2組（n281）經(jīng)8周導入期后第2組隨機分為2個亞組 實驗亞組服貝那普利（20mg/d，n112），加常規(guī)降壓藥 對照亞組服安慰劑（n112），加常規(guī)降壓藥平均隨訪3.4年Ref 3. N Engl J Med 2

8、006;354:131-4013研究流程篩選患者468例排除患者46例第1組 141例患者；血肌酐1.5-3.0mg/dl (133-265umol/L)8周導入期退出37例；30例干咳，3例血肌酐升高30%；1例高血鉀；3例不堅持用藥貝那普利104例2例失訪分析主要終點102例第2組 281例患者；血肌酐3.1-5.0mg/dl (274-442umol/L)8周導入期退出57例；42例干咳，6例血清肌酐升高30%，4例高血鉀，5例不堅持用藥224例患者進入隨機分組貝那普利112例5例失訪分析主要終點107例安慰劑組112例4例失訪分析主要終點108例Ref 3. N Engl J Med

9、2006;354:131-4014主要終點減少43% P = 0.005Ref 3. N Engl J Med 2006;354:131-4015降低24% P = 0.006 次要終點：Ccr和尿蛋白的變化尿蛋白的變化Ccr的變化降低52% P 0.001Ref 3. N Engl J Med 2006;354:131-4016副作用與安慰劑相同Ref 3. N Engl J Med 2006;354:131-4017研究結論ACEI減少晚期（第4期）慢性腎臟病發(fā)展至終末期腎衰竭的危險（43）第4期CKD病人服用ACEI的不良事件率發(fā)生率與安慰劑組相仿Ref 3. N Engl J Med

10、2006;354:131-4018是改變我們對慢性腎臟病治療策略的時候了2008年Ann Intern Med將ESBARI研究列為“近年對腎臟病臨床實踐最重要的論著”19新的問題 ESBARI研究證明RASI在1-4期CKD患者中均有明確的腎臟保護作用，同時，觀察到RASI的腎臟保護作用并不完全依賴其降壓作用，由此提出一系列新問題：腎臟保護該用多大劑量的RAS阻斷劑？增加RAS阻斷劑的劑量能否更有效地保護腎臟而不增加副作用？20ROAD研究腎臟保護最佳劑量研究（ROAD研究）：貝那普利與氯沙坦在慢性腎功能不全患者中的研究Ref4. J Am Soc Nephrol 18: 18891898,

11、 200721研究設計設計： 前瞻性、隨機、開放、終點設盲（PROEB）研究對象： 非糖尿病CKD（n=360）干預： 貝那普利：常規(guī)劑量（10mg/d） 滴定劑量（1040mg/d） 氯沙坦： 常規(guī)劑量（50mg/d） 滴定劑量（50200mg/d）隨訪： 平均隨訪時間3.7年主要終點：ESRD、Scr升高1倍、死亡Ref4. J Am Soc Nephrol 18: 18891898, 200722入組條件CKD患者，中國患者，年齡18-70歲受試者在篩選前至少6周沒有使用過ACEI/ARB治療符合以下的入選標準：血清肌酐水平為1.55.0mg/dl（133442umol/L), GFR2

12、070ml/min/ 1.73 m2 ， 且在篩選前的3個月內(nèi)變動不超過30%非糖尿病腎病（根據(jù)病史、血清生化檢查結果以及腎臟活檢確定）持續(xù)性蛋白尿（連續(xù)3個月或者3個月以上尿蛋白排泄率超過1.0g/天，且排除尿路感染或者明顯心衰紐約心臟協(xié)會分級III級或者IV級Ref4. J Am Soc Nephrol 18: 18891898, 200723ROAD簡單流程導入階段滴定階段治療階段貝那普利氯沙坦滴定劑量滴定劑量Ref4. J Am Soc Nephrol 18: 18891898, 200724干預方式在8周的導入階段： 1、2組患者前4周使用苯那普利10mg 1/日 3、4組患者前4周

13、使用氯沙坦50mg 1/日 后4周根據(jù)患者血壓情況，加用非RASI降壓藥以實現(xiàn)血壓 達標130/80mmHg 導入階段中所有患者均嚴密監(jiān)測血壓，血清肌酐和血鉀（每周1次）如果血清肌酐水平升高30%，血鉀5.6mmol/L，無不良事件發(fā)生，則進入到滴定階段Ref4. J Am Soc Nephrol 18: 18891898, 200725滴定方法每4周調(diào)整一次劑量，每周測量血壓，每2周測量24小時尿蛋白、血肌酐、血鉀24小時尿蛋白較4周前測量下降10%認為患者對治療有反應，增加劑量在滴定過程中，以下4種情況返回前一劑量:1）藥物加量4周后，24小時尿蛋白下降較4周前測量值下降10%；2）停用其

14、他降壓藥物情況下，收縮壓120mmHg；3）血鉀6mmol/L，且經(jīng)治療無效；4）血清肌酐較前一次測量值升高30%.滴定治療組達到穩(wěn)定劑量后每月1次進行隨診，直至研究結束對滴定治療無反應定義為：初始滴定治療4周后，24小時尿蛋白下降10%，可將劑量調(diào)整至最高劑量治療4周，如仍無反應，則返回初始治療劑量.Ref4. J Am Soc Nephrol 18: 18891898, 200726蛋白尿和血壓的變化Ref4. J Am Soc Nephrol 18: 18891898, 200727與常規(guī)劑量比較，滴定劑量氯沙坦組降低主要終點事件風險率為53% p=0.022第1組：貝那普利常規(guī)劑量組第

15、2組：貝那普利倍增劑量組第3組：氯沙坦常規(guī)劑量組第4組：氯沙坦倍增劑量組 風險降低53 %p=0.022與常規(guī)劑量組相比，滴定劑量組顯著降低主要終點事件月主要終點結果Ref4. J Am Soc Nephrol 18: 18891898, 200728共入組360例伴蛋白尿或慢性腎功能不全的非糖尿病患者隨機接受常規(guī)劑量貝納普利10mg/d或滴定至最適劑量（平均20mg/d，10-40mg/d），或者常規(guī)劑量氯沙坦50mg/d或滴定至最適劑量（平均100mg/d，50-200mg/d）治療，平均隨訪3.7年ROAD研究：100mg氯沙坦進一步減少主要終點事件Fan Fan Hou, et al.

16、 J Am Soc Nephrol 2007 : 18 , 18891898 主要終點：血肌酐加倍、ERSD或死亡10mg/d20mg/d50mg/d100mg/dBenazaprilLosartan- 51%P=0.028- 53%P=0.022首要終點事件發(fā)生率兩個劑量組的血壓無顯著差異29安全性：兩個劑量組的不良事件發(fā)生率無顯著差異不良事件貝那普利氯沙坦常規(guī)組（90）劑量倍增組（90）常規(guī)組（90）劑量倍增組（90）不良事件232579非致死性心血管事件4554心梗2222心衰1221卒中1111其他不良事件高血鉀3535急性腎功能下降3333干咳171500低血壓1211Ref4. J

17、 Am Soc Nephrol 18: 18891898, 200730RASI最佳劑量選擇氯沙坦滴定劑量組100mg150mg 200mg200mg平均劑量57%14%11%4%117.7mg貝那普利滴定劑量組20mg30mg40mg40mg平均劑量61%16 %4 %4 %20.8mgRef4. J Am Soc Nephrol 18: 18891898, 20073150*#*時間（周）*P0.05 vs 基礎值 P0.05 vs 前一劑量14. Laveman GD, et al. AJKD 2001;38:1381-4氯沙坦100mg 是降壓療效與腎保護的最佳使用劑量較基線改變 (%

18、)1001505000一項開放的，劑量應答研究，共納入10名曾結受RAS抑制劑腎保護治療的患者，平均尿蛋白2g/d?；颊咴?周的時間內(nèi)逐漸接受氯沙坦50mg，100mg，150mg以及50mg的治療，最后恢復無藥物治療。評估平均動脈壓和蛋白尿?qū)Σ煌瑒┝柯壬程沟膽稹?2血管緊張素II在腎臟疾病事件鏈中起到重要作用Ang II腎小球內(nèi)壓 壓力依賴性途徑細胞因子細胞外基質(zhì)直接損傷腎臟 非壓力依賴性途徑減少腎小管的鈉水重吸收降低血容量擴張腎小球出球小動脈ARB減少蛋白尿抑制細胞增殖肥大延緩腎纖維化33氯沙坦在透析患者中無需調(diào)整劑量一項在6名ESRD的血液透析患者中進行的藥代動力學試驗提示27氯沙坦的

19、藥代動力學在透析患者中不會發(fā)生顯著性改變，應用時無需調(diào)整劑量藥代動力學參數(shù)氯沙坦100mg腎功能正常者(肌酐清除率75ml/min)*輕-中度腎功能受損者(肌酐清除率30-74ml/min)*重度腎功能受損者(肌酐清除率10-29ml/min)*ESRD的透析患者(肌酐清除率10ml/min)*Cmax(g/L)85431511647488014451615417Tmax(h)0.790.370.680.230.880.410.680.32T1/2(h)2.10.72.21.03.22.22.61.0AUC24h(g/L.h)1109265121275517611389206555132. S

20、ica DA, et al. Journal of Hypertension 1995; 13(S1): S49-S52.33. Sica DA, et al. Clin Pharmacokinet 2000; 38(6): 519-526.34研究結論根據(jù)蛋白尿水平滴定RASI劑量較常規(guī)劑量可使患者獲得進一步腎臟保護；RASI具有獨立于降壓作用之外的腎臟保護作用；蛋白尿應作為非糖尿病CKD的治療靶標，RAS阻斷劑的腎保護效應可能與其減少蛋白尿的作用有關；氯沙坦100mg有效改善CKD患者預后，且安全性良好。Ref4. J Am Soc Nephrol 18: 18891898, 200735

21、RASI在CKD患者中使用的指南推薦36指南并未限制ARB/ACEI類藥物使用的CKD級別ARB/ACEI類藥物可以安全的用于絕大多數(shù)CKD患者指南強調(diào)使用ARB/ACEI類藥物需要注重監(jiān)測 eGFR 血鉀 血壓根據(jù)監(jiān)測的結果決定繼續(xù)、減量或者停藥KDOQI指南推薦意見/professionals/KDOQI/guidelines_bp/guide_11.htm#table12337監(jiān)測的主要原則1、檢測“基線”血壓、GFR、血鉀決定隨訪監(jiān)測間隔評估低血壓風險評估早期GFR下降風險評估高血鉀風險2、評估過敏反應3、評估孕期婦女胎兒風險/professionals/KDOQI/guidelines_bp/guide_11.h